一種用于預防和治療急性腎損傷的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用于預防和治療急性腎損傷的藥物組合物，由以下重量配比的原料組成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、維生素C600份。發明人研究發現本發明組合物對急性腎損傷具有明顯預防和治療作用。
【專利說明】一種用于預防和治療急性腎損傷的藥物組合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于預防和治療急性腎損傷的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 急性腎損傷竭（ARF)是指腎小球濾過率突然或持續下降，引起氮質廢物體內儲留， 水、電解質和酸堿平衡紊亂，所導致各系統并發癥的臨床綜合征。是一種臨床常見的危重 癥疾病，其起病急，病程進展快，死亡率及病死率高，且發病率呈逐年上升的趨勢【Waikar SS, Curhan GC, Wald R, et al. Declining mortality in patients with acute renal failure [J]. J Am Soe N印hrol，2006，17 :1143 - 1150.】。急性腎損傷可由感染染、燒傷、 創傷、腎動脈狹窄及休克等各種原因引起，其中膿毒血癥是臨床發生急性腎損傷的最重要 原因之一。一般來說，急性腎損傷的病死率為45 %，而合并膿毒癥后病死率可驟升至70 %， 成為危重癥急救醫學中的重大難題之一【Angus DC, Linde-Zwirble WT，Lidicker J，et al, Epidemiology of severe sepsis in the United States ：analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med,2001,29 (7) ：1303-1310. ]〇
[0003] 革蘭陰性（G_)菌感染是引起膿毒癥的重要原因之一，G_菌外膜的活性成分一內 毒素（endotoxin)即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS)與巨噬細胞、內皮細胞等多種細胞 膜上相應受體作用后，啟動胞內信號傳導系統，最終激活核轉錄因子-kB(nuclearfactor kB，NF-kB)，引起多種細胞因子和炎癥介質（TNF、IL-1P、IL-6等）的表達和釋放，導 致血管通透性增加、體液滲出和淋巴細胞移行到炎癥部位引發"炎癥級聯反應"或伴有免 疫功能的嚴重抑制，即表現為膿毒癥，危重者可發展為多器官功能障礙綜合征，甚至出現多 器官功能衰竭。其中腎臟是最容易受累的器官之一。北京中醫醫院通過采用腎衰灌腸液 加連續性血液凈化治療膿毒血癥致早期急性腎損傷，并對32例膿毒血癥急性腎損傷患者 進行觀察，發現嚴重感染患者早期血漿中炎癥介質急劇升高，通過治療可顯著降低患者血 漿IL-6、IL-8、TNF_a水平，促進臟器功能恢復，提高存活率【劉寶利，劉清泉，郭玉紅.腎 衰灌腸液加連續性血液凈化對膿毒血癥致早期急性腎損傷微炎癥指標的影響.世界中醫 藥，2014，9 (3) :285-287】。抑制炎性細胞因子的釋放為研究治療膿毒血癥急性腎損傷 藥物提供了新靶點，研究表明，在LPS誘導的急性腎損傷大鼠中，使用可溶性TNF受體中和 炎癥因子可抑制腎功能不全【KnotekM,RogachevB,WangW,etal，Endotoxemicrenal failureinmice:roleoftumornecrosisfactorindependentofinduciblenitric oxidesynthase.KidneyInt2001,59: 2243-2249.】。Cunnigham等通過TNF基因缺陷 型小鼠證實了TNF在腎損傷中的作用【CunnighamPN,DyanovHM,ParkP,etal，Acute renalfailureinendotoxemiaiscausedbyTNFactingdirectlyonTNFreceptor-1 inkidney.JImmunol2002,168: 5817-5823. ]〇
[0004] 本病的臨床常規治療：1.積極控制原發病因、去除加重急性腎損傷的可逆因素； 2.維持機體的水、電解質和酸堿平衡；3.控制感染，使用有效的抗生素治療；4.血液凈化治 療。
[0005]目前臨床上對膿毒血癥急性腎損傷尚較為缺乏特異性的治療藥物。
[0006] 本發明所涉及原料藥現狀如下： 甘草甜素，甘草甜素又叫甘草酸、甘草阜苷、強力寧，分子式：c42h62o16。藥理研究表明 該品可促進膽色素代謝，降低轉氨酶，同時具有抗炎、抗過敏及保護膜結構等作用。臨床多 用于急、慢性肝炎、肝中毒及早期肝硬化。口服：每次150mg，每日2次。靜脈滴注：每次 40-80ml,每日 1 次。
[0007] 丹皮酚（Paeonol,Pae)又稱牡丹酚，是毛莫科植物牡丹PaeoniaSuffruticosa Andr?根皮和蘿蘑科植物徐長卿PycnostelmaPaniculatum(Bunge)K.Schum干燥根或全 草的主要有效成分。丹皮酚是一種小分子的酚類化合物，為白色或者微黃色有光澤的針狀 結晶，其分子量為166. 18,分子式為C9H1003,化學名稱為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮。丹 皮酚具有廣泛的生物活性，如抗菌消炎、鎮痛、解熱、鎮靜、催眠、抗腫瘤、抗過敏和預防心血 管系統疾病等。臨床上主要劑型為丹皮酚注射劑，在治療痛癥和皮膚科臨床方面應用廣泛。 目前對丹皮酚的藥理研究主要集中在對心腦血管的保護、抗腫瘤活性及機制以及提高免疫 功能等方面。對于丹皮酚治療急性腎損傷的作用至今未見任何報道。
[0008] 維生素C，又稱L-抗壞血酸，在生物體內，維生素C是一種抗氧化劑，保護身體免于 自由基的威脅。藥理研究表明，其具有解毒功效，體內補充大量的維生素C后，可以緩解鉛、 汞、鎘、砷等重金屬對機體的毒害作用。另外維生素C可通過逐級供給電子而轉變為半脫氧 抗壞血酸和脫氫抗壞血酸的過程清除體內超負氧離子（02 ?)、羥自由基（0H?)、有機自 由基（R?)和有機過氧基（R00 ?)等自由基；使生育酚自由基重新還原成生育酚，反應 生成的抗壞血酸自由基在一定條件下又可被NADH2的體系酶作用下還原為抗壞血酸。但是 過量服用可引起不良反應：每日用量lg以上可引起腹瀉、皮膚紅而亮、頭痛、尿頻、惡心嘔 吐、胃痙攣。長期服用每日2?3g可引起停藥后壞血病。
【發明內容】
[0009] 本發明旨在提供一種用于預防和治療急性腎損傷的藥物組合物，通過篩選合適的 原料藥及其配比，達到安全有效預防和治療急性腎損傷的目的。
[0010] 為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案： 一種用于預防和治療急性腎損傷的藥物組合物，其特征在于，由以下重量配比的原料 組成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、維生素C600份。
[0011] 發明人通過藥理學研究發現本發明組合物可改善膿毒性急性腎損傷動物疾病 狀況，減輕腎組織病理損傷，降低組織病理損傷評分，下調血清中BUN和SCr及炎癥介質 TNF-a，IL-1P和IL-6含量，抑制組織中NF-kBp65，IkBa和IKKP的表達水平，對 膿毒素血癥急性腎損傷具有明顯保護作用。
[0012] 下面結合藥理實驗數據說明本發明的有益效果： 1、建立模型及給藥 BALB/c小鼠，雄性，體重18-22g，按體重隨機分為：正常對照組、模型對照組、低劑量組 (12. 5mg/kg)、中劑量組（25mg/kg)、高劑量組（50mg/kg)，每組10只。實驗組灌胃給藥相應 劑量的藥物，正常對照組、模型對照組均分別灌胃給予相應體積的生理鹽水。每天一次，時 間固定，連續給藥7天。末次給藥后，除正常對照組外，其余各組按50mg/kg腹腔注射內毒 素建立內毒素急性腎損傷模型，正常對照組按相同劑量注射生理鹽水。
[0013] 2、觀察項目及方法 1) 一般狀況 模型組小鼠自腹腔注射內毒素LPS(E.coil055:B5 )后分觀察小鼠飲食、飲水、活 動、大便等一般狀況并做記錄，隨后摘眼球取血，脫頸椎處死小鼠解剖收集雙側腎臟標本。
[0014] 2)形態學觀察 大體觀察：肉眼觀察腎臟形態、色澤、包膜等的改變。取右腎經10%甲醛中固定，石蠟包 埋，切片5ym厚，HE染色后觀察，按表1進行組織病理學損傷評分。
[0015] 表1Paller氏評分標準
【權利要求】
1. 一種用于預防和治療急性腎損傷的藥物組合物，其特征在于，由以下重量配比的原 料組成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、維生素 C 600份。
【文檔編號】A61K31/12GK104257674SQ201410473939
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月17日 優先權日:2014年9月17日
【發明者】齊棟, 范華英, 于晨, 趙烽, 陳大全 申請人:齊棟