一種或多種藥劑的持續釋放遞送的制作方法
一種或多種藥劑的持續釋放遞送的制作方法
【專利摘要】本文所述的淚管植入物遞送系統和方法提供了用于治療疾病的治療劑的控釋，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼劑治療青光眼、眼高血壓或升高的眼內壓。還提供了與滲透促進劑(諸如苯扎氯銨)和/或人工淚液聯合使用拉坦前列素或其它抗青光眼劑來治療疾病，包括青光眼、眼高血壓或升高的眼內壓。還提供了含有藥心的植入物，所述藥心可安置在鄰近患者眼的淚點中，用于治療青光眼的諸如拉坦前列素等治療劑的控釋，所述藥心含有聚合物(諸如交聯的有機硅)、治療劑和賦形劑，其中所述賦形劑可以增加藥劑從藥心釋放的速率，或可以在不喪失希望的藥劑在藥心中的同質性的情況下增加藥心中的藥物負載，或可以提高藥劑在眼中或在淚液中的保留，或可以增加藥劑向眼中的角膜滲透。
【專利說明】一種或多種藥劑的持續釋放遞送
[0001] 本申請是申請日為2010年1月22日、申請號為201080009993. 9、發明名稱為"一 種或多種藥劑的持續釋放遞送"的中國發明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2009年1月23日提交的美國專利申請系列號61/146, 860、2009年2 月16日提交的61/152,909、2009年7月27日提交的61/228,894和2009年9月18日提 交的61/277, 000的優先權利益，所述申請全部特別地通過引用整體并入本文。
【技術領域】
[0004] 本專利文件概括地涉及眼用裝置，具體地涉及眼植入物。更具體地，但是不作為限 制，本專利文件涉及淚管植入物（lacrimalimplant)遞送系統（例如，包含藥心的淚小管 栓（punctalplug))、制備這樣的植入物遞送系統的方法、和至少部分地使用這樣的植入物 遞送系統來治療疾病或障礙（包括眼疾病或障礙）的方法。
【背景技術】
[0005] 在藥物遞送領域（例如，眼藥遞送），患者和醫師面臨多種挑戰。具體地，治療的重 復性質（多次注射、每天滴入多次滴眼劑的方案）、有關的成本和患者順應性缺乏可能顯著 影響可利用的治療的效力，導致視力降低，且經常導致失明。
[0006] 在用藥（例如，滴入滴眼劑）時，患者順應性可能是不穩定的，且在某些情況下，患 者可能不遵循指定的治療方案。順應性缺乏可以包括：沒有滴入滴劑、無效的技術（滴入量 小于需要量）、過量使用滴劑（導致系統性副作用）和使用非處方指定的滴劑或沒有遵循需 要多類滴劑的治療方案。許多藥物可能要求患者滴入它們多達每天4次。
[0007] 例如，青光眼是特征在于視神經損傷導致的漸進性視野損失的病癥集合。在美國， 它是失明的主要原因之一，影響1-2%的60歲和以上的個體。盡管存在許多與青光眼的發 展有關的危險因素（例如，年齡、種族、近視、家族史和損傷），升高的眼內壓（也稱作眼高血 壓）是成功地管控并與青光眼性視神經病變的減輕相關聯的一個危險因素。公共衛生數字 (figure)估計，250萬美國人表現出眼高血壓。
[0008] 為了治療青光眼和眼高血壓，可以將藥物施加到眼上。傳統的藥物遞送方法是通 過將局部滴劑施加到眼的表面。局部滴眼劑雖然是有效的，但是效率較低。例如，當滴眼劑 滴入眼中時，滴眼劑經常過度填充結膜囊（即，眼球與有關的眼瞼之間的袋），導致滴眼劑 的大部分由于眼瞼緣的溢流而失去并且溢出到臉頰上。另外，保留在眼表面上的滴眼劑的 大部分可以被沖走到淚小管中并且通過淚小管，由此在滴眼劑可以治療眼之前稀釋了藥的 濃度。此外，在某些情況下，在大約兩個小時內，局部施加的藥具有最高的眼效果，此后應當 再次施加藥以維持治療益處。
[0009] 對于化合物眼治療的難度，受試者經常不根據處方使用他們的滴眼劑。以前已經 報道了 25%和更大的滴劑使用者的不順應率。所述差的順應性可以是由于例如健忘或由滴 眼劑所導致的和由受試者所經歷的最初刺痛或燒灼感。一個人將滴眼劑滴入自己的眼中是 困難的，這部分地是因為保護眼的正常反射。因此，一個或多個液滴可能錯過眼。老年受試 者會由于關節炎、不穩定性和減弱的視力而具有額外的滴入液滴的問題。對兒科人群和精 神病人群也具有困難。
[0010] 眼的藥物遞送的一個有前途的方案是放入植入物，所述植入物將藥物釋放進眼內 或眼附近的組織中。
【發明內容】
[0011] 發明人已經識別了不同的有前途的技術來向眼遞送一種或多種藥物（也稱作"治 療劑"或"藥劑")，包括，例如，一種或多種抗青光眼劑（anti-glaucomaagents)。這些技術 包括下述方法：使用淚管植入物遞送系統，在延長的時段內，從淚點持續釋放遞送藥物（包 括例如一種或多種抗青光眼劑）到眼表面上，并從而遞送到眼組織。在不同的實施方案中， 所述藥物是抗青光眼治療劑，諸如前列腺素（例如，拉坦前列素）。所述藥物（例如拉坦前 列素或其它前列腺素）可以在一個或多個治療水平釋放。所述藥物包括藥用物質、化合物 或其混合物，它們適合且在醫學上指示用于治療患者的病癥（malcondition)。用于本發明 的藥劑的類型或類別的具體實例包括：青光眼藥物、毒蕈堿劑、P阻滯劑、a激動劑、碳酸 酐酶抑制劑或前列腺素或類前列腺素似物；抗炎藥；抗感染劑；干眼藥物；或它們的任意組 合。更具體地，青光眼藥物的一個實例是前列腺素或類前列腺素似物。毒蕈堿劑的一個實例 是毛果蕓香堿。P阻滯劑的一個實例是倍他洛爾。a激動劑的一個實例是溴莫尼定。碳酸 酐酶抑制劑的實例是多佐胺或布林佐胺。抗炎藥的實例包括甾類、軟甾類（softsteroid)、 或非留類抗炎藥（NSAID)諸如布洛芬。鎮痛藥的一個實例包括水楊酸和對乙酰氨基酚。抗 生素（抗細菌劑）可以是內酰胺抗生素、大環抗生素諸如紅霉素、氟喹諾酮等。抗病毒 化合物可以是逆轉錄酶抑制劑或病毒蛋白酶抑制劑。抗真菌劑可以是三唑抗真菌化合物。 干眼藥物可以是環孢菌素、奧洛他定、緩和劑（delmulcent)或玻璃酸鈉。
[0012] 在一個方面，本發明提供了向具有有關淚液的眼遞送抗青光眼劑（諸如拉坦 前列素或其它前列腺素）的方法，該方法包括，將包含抗青光眼劑的局部制劑（topical formulation)放入眼的淚點。在一個實施方案中，所述局部制劑是藥心的形式，其任選地安 置在淚管植入物本體中，后者構造成至少部分地插入眼的淚點或淚管（canaliculus)。所述 藥心可以包含基質和在基質內的拉坦前列素或其它抗青光眼劑包含物（inclusion)。一部 分藥心暴露于淚液，以便釋放拉坦前列素或其它抗青光眼劑到淚液中。拉坦前列素或其它 抗青光眼劑可以溶解或分散在基質中，且經由暴露的藥心部分在持續的時間段內在一個或 多個治療水平釋放拉坦前列素。在另一個方面，本發明提供了向具有有關淚液的眼遞送抗 青光眼劑（例如，拉坦前列素）的方法，該方法包括，將基本上由抗青光眼劑和聚合物組成 的局部制劑放入眼的淚點中。在一個實施方案中，所述局部制劑浸滲（impregnate)在預制 成的淚管植入物內，或制成由抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）和聚合物的混合物組成的淚 管植入物的形式。
[0013] 所述拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以經由暴露的藥心部分或浸滲的本體(impregnatedbody)在一個或多個治療水平釋放約90天。拉坦前列素或其它抗青光眼劑 可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以包裹在基質中，且所述基質可以包含不可 生物吸收的聚合物。
[0014] 在不同的實施方案中，本發明提供了包含抗青光眼劑和聚合物基質（polymeric core)的藥心，該藥心用于安置進或構造成藥物插入物（druginsert)或植入物本體，所述 藥物插入物或植入物本體適合安置在受試者眼內或附近，其中所述抗青光眼劑以約42微 克、約44微克、約65微克或約81微克的量均勻地均質地分散在基質中，或所述抗青光眼劑 至少部分地以約42微克、約44微克、約65微克或約81微克的量在基質內形成固體或液 體包含物；其中在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分（volumetricportion)中的 抗青光眼劑的量類似于在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光 眼劑的量。例如，在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與 在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約 30 %。例如，在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥 物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約20%。 例如，在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入 物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約10%。例如， 在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入物或 植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約5%。例如，在藥物 插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量與在藥物插入物或植入物本體 的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相同。在不同的實施方案中，藥物插入物或 植入物本體可以適合向眼、周圍組織、系統性地（或它們的任意組合）釋放藥劑，和/或用 于提供藥劑向眼、周圍組織、系統性地（或它們的任意組合）持續釋放。
[0015] 本發明也提供了通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至少一個淚點來降低 眼內壓的方法，其中植入物本體至少部分地被抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）浸滲，或包 含至少含有抗青光眼劑的持續釋放藥心，且其中所述植入物連續釋放抗青光眼劑至少約90 天。在一個實施方案中，所述方法通過將包含抗青光眼劑的植入物本體至少部分地插入受 試者的淚點，以實現藥劑向受試者的持續釋放，導致有關的眼的眼內壓降低至少6mmHg,從 而治療升高的青光眼相關的眼內壓。
[0016] 在有些實施方案中，在植入物本體插入后至少約7天、至少約28天、至少約52天、 至少約88天或至少約90天的連續時間段期間，淚管植入物遞送系統釋放抗青光眼劑（例 如，拉坦前列素）。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統釋放約25納克（ng)/天至 約250ng/天的拉坦前列素。對于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前 列素的這些量的治療等效。同樣地，對于其它藥劑，可以采用藥物的替代性的有效治療量。 通過引用"Physician'sDeskReference",可以確定治療等效。在有些實施方案中，包含抗 青光眼劑的淚管植入物遞送系統的局部制劑在所述連續時間段內（例如，在一年時段內） 施用給受試者的一只眼或兩只眼小于10次、小于5次或小于3次。在替代實施方案中，所 述連續時間段可以超過1年或小于1年，例如，當淚管植入物遞送系統的局部制劑包含替代 藥物時。
[0017] 在某些實施方案中，本發明提供了通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至 少一個淚點中來降低眼內壓的方法，所述受試者具有約32mmHg、約31mmHg、約30mmHg、約 29mmHg、約 28mmHg、約 27mmHg、約 26mmHg、約 25mmHg、約 24mmHg、約 23mmHg、約 22mmHg、約 21mmHg、約 20mmHg、約 19mmHg、約 18mmHg、約 17mmHg、約 16mmHg、約 15mmHg、約 14mmHg、約 13mmHg、約12mmHg、約IlmmHg或約IOmmHg的眼內壓（IOP)。在一個實施方案中，本發明提 供了治療眼高血壓的方法。在一個實施方案中，本發明提供了治療原發性開角型青光眼的 方法。在其它實施方案中，本發明提供了治療閉角型青光眼的方法。在其它實施方案中，本 發明提供了治療低眼壓性青光眼的方法。在其它實施方案中，本發明提供了治療繼發性青 光眼的方法。
[0018] 在某些實施方案中，眼內壓的降低維持多達約7天、多達約14天、多達約21天、多 達約28天、多達約52天、多達約88天或多達約105天的連續時間段。在一個實施方案中， 眼內壓的降低維持至少約90天的連續時間段。另一個實施方案提供了約90天的療程。 [0019] 本文所述的本發明也提供了通過將持續釋放淚管植入物遞送系統插入受試者的 至少一個淚點中來降低眼內壓的方法，其中有關的眼的眼內壓被降低至少約25%。
[0020] 在有些實施方案中，本發明提供了通過施用由抗青光眼劑（例如，拉坦前列素） 組成的局部制劑來治療具有眼高血壓的受試者的方法，所述局部制劑從藥心或其它淚管植 入物遞送系統洗脫，所述淚管植入物遞送系統構造成至少部分地插入受試者的至少一個淚 點，其中所述制劑能降低眼內壓至少90天。在一個實施方案中，所述藥心構造成插入淚管 植入物。在其它實施方案中，所述淚管植入物是淚小管栓。
[0021] 在一個實施方案中，本發明的方法導致，在插入淚管植入物遞送系統后1天內，眼 內壓降低至少10%，或在插入淚管植入物遞送系統后7天內，眼內壓降低至少20%。在有 些實施方案中，眼內壓的降低維持至少75天。在其它實施方案中，眼內壓的降低維持至少 90天。在其它實施方案中，眼內壓的降低維持至少120天。在其它實施方案中，在插入淚管 植入物遞送系統后約90天或更短，存在眼內壓的約20%降低、約25%降低、約30%降低、約 35 %降低、約40 %降低、約45 %降低或約50 %或更大的降低。
[0022] 本文所述的本發明也提供了通過給眼施用有效量的從淚管植入物遞送系統施用 的拉坦前列素或其它抗青光眼劑而降低或治療受試者眼的眼內壓的方法。本文所述的本發 明也提供了通過給眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼劑和有效量的滲透促進劑 (也稱作吸收促進劑）而降低或治療受試者眼的眼內壓的方法，其中至少拉坦前列素或其 它抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案中，將淚管植入物遞送系統插 入受試者的至少一個淚點中。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含植入物本 體和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物。在某些實施方案中，所述抗青光眼劑從淚管植 入物遞送系統施用至少約90天。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含至少約 42微克拉坦前列素，諸如約42微克至約44微克拉坦前列素。在有些實施方案中，所述淚 管植入物遞送系統包含約44微克拉坦前列素。在其它實施方案中，所述淚管植入物遞送系 統（諸如包含2個淚管植入物的系統）包含至少約65微克拉坦前列素。在其它實施方案 中，所述淚管植入物遞送系統包含約81微克拉坦前列素。在其它實施方案中，所述淚管植 入物遞送系統（諸如包含2個淚管植入物的系統）包含至少約88微克拉坦前列素。對于 其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過引 用 "Physician，sDeskReference"，可以確定治療等效。
[0023] 在某些實施方案中，所述眼內壓與青光眼或眼高血壓有關。在一個實施方案中，所 述淚管植入物遞送系統在單個插入操作中插入受試者的至少一個淚點中。
[0024] 在有些實施方案中，滲透促進劑（例如，苯扎氯銨）作為滴眼劑輔助組合物（eye dropadjunctivecomposition)施用至少一次。在有些實施方案中，所述滲透促進劑從淚 管植入物遞送系統、諸如從插入在植入物本體內的藥心施用。在有些實施方案中，在施用之 前的眼內壓大于或等于約22mmHg。滲透促進劑可以增加抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）向 眼中的滲透，因而可以減少在給定的時間段內有效地治療受試者所需的抗青光眼劑的量。
[0025] 本文所述的本發明也提供了通過向眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼 劑和有效量的人工淚液來降低或治療受試者眼的眼內壓（包括青光眼相關的眼內壓）的方 法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案 中，所述淚管植入物遞送系統包含植入物本體和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物和人 工淚液，它們中的后者經由局部滴劑或其它遞送形式（諸如軟膏劑、懸浮液等）遞送至眼表 面。在有些實施方案中，人工淚液的應用被用作增加受試者的基礎淚液水平的方式，其可以 輔助分散從淚管植入物遞送系統分配的抗青光眼劑物，并因此用作所述藥物的媒介物。在 有些實施方案中，用于本發明的人工淚液包括滲透促進劑。在其它實施方案中，用于本發明 的人工淚液不包括滲透促進劑。用于本發明的人工淚液的實例，包括，但不限于：包括滴眼 齊II、軟膏劑、噴霧劑、凝膠等在內的制劑，包括諸如Hypotears?、Refresh?淚液、Visine?淚 液、Bion?淚液等商業制劑。
[0026] 在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含含有第一和第二部分的植入物 本體，所述植入物本體從第一部分的近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限 定縱向近端軸，且所述第二部分的遠端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚 小管中時，在近端軸和遠端軸之間存在轉變角度的交叉點（angledintersection)，用于使 至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部（canalicularcurvature)處或更遠端的 至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長度，其具有小 于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量度（magnitude)。
[0027] 在其它實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含這樣的植入物本體，其從可放 置在淚小管的垂直段（section)內的近端部分向可放置在淚小管的水平段內的遠端部分 非線性地延伸，并具有在它們之間的中間部分；所述中間部分在第一個方向部分地向近端 部分延伸，并在第二個方向部分地向遠端部分延伸，使得當植入淚小管中時，植入物本體定 向地側向偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物 本體抑制流體進出淚小管。
[0028] 本文也預見到通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至少一個淚點中來治療 受試者的升高的青光眼相關的眼內壓的方法，其中所述淚管植入物遞送系統包含植入物本 體和藥物插入物，所述藥物插入物包含抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）和滲透促進劑（例 如，苯扎氯銨）。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統會提供拉坦前列素或其它 抗青光眼劑和苯扎氯銨或其它滲透促進劑向受試者的持續釋放。在不同的實施方案中，所 述淚管植入物遞送系統連續釋放拉坦前列素或其它抗青光眼劑和苯扎氯銨或其它滲透促 進劑至少約90天，且在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統在該時間段內僅插入一 次。
[0029] 在有些實施方案中，在施用之前的眼內壓大于或等于22mmHg。在有些實施方案中， 所述淚管植入物遞送系統包含約42至約44微克拉坦前列素。在某些實施方案中，所述淚 管植入物遞送系統包含約44微克拉坦前列素。在其它實施方案中，所述淚管植入物遞送系 統包含約65微克拉坦前列素至約88微克拉坦前列素。在有些實施方案中，所述淚管植入 物遞送系統包含約65微克拉坦前列素。在某些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含 約81微克拉坦前列素。對于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素 的這些量的治療等效。通過引用"Physician'sDeskReference",可以確定治療等效。淚 管植入物遞送系統可以雙側地插入兩只眼的下淚點中、雙側地插入兩只眼的上淚點中、或 其組合。
[0030] 也預見到局部制劑，其包含抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）、苯扎氯銨或其它滲 透促進劑和藥學上可接受的媒介物，其中所述制劑能夠在單次施用中降低眼內壓至少約90 天，且其中所述局部制劑由持續釋放基質提供。在有些實施方案中，所述持續釋放基質包含 約42或約44微克拉坦前列素。在有些實施方案中，所述持續釋放基質包含約44微克拉坦 前列素。在其它實施方案中，所述持續釋放基質包含約65微克至約88微克拉坦前列素。在 某些實施方案中，所述持續釋放基質包含約81微克拉坦前列素。所述拉坦前列素可以向眼 連續釋放至少90天。在有些實施方案中，在施用之前的眼內壓大于或等于22mmHg。在有些 實施方案中，所述持續釋放基質被插入淚管植入物遞送系統中。
[0031] 本文也預見到通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至少一個淚點中來治療 升高的眼內壓的方法，其中所述淚管植入物遞送系統包含約65微克至約88微克拉坦前列 素。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統保持插入在受試者的至少一個淚點中至 少約90天。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含植入物本體和拉坦前列素插 入物。在有些實施方案中，所述升高的眼內壓與青光眼或眼高血壓有關。在有些實施方案 中，所述淚管植入物遞送系統在在單個或兩個插入操作中插入受試者的至少一個淚點中。 在有些實施方案中，在插入淚管植入物之前的眼內壓大于或等于22mmHg。
[0032] 淚管植入物遞送系統可以雙側地插入眼的下淚點中、雙側地插入眼的上淚點中、 或其組合。不含有任何抗青光眼劑的其它淚管植入物可以任選地插入其它淚點中。
[0033] 其它實施方案包括，將有效量的滲透促進劑（例如，苯扎氯銨）施用給受試者。苯 扎氯銨或其它滲透促進劑可以作為滴眼劑輔助組合物來施用。苯扎氯銨或其它滲透促進劑 也可以從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案中，所述苯扎氯銨或其它滲透促進劑 都作為滴眼劑輔助組合物并從淚管植入物遞送系統施用。
[0034] 其它實施方案包括，與包含植入物本體和抗青光眼劑物（例如，拉坦前列素）的淚 管植入物遞送系統的應用組合地，給受試者施用有效量的人工淚液。所述人工淚液可以作 為滴眼劑組合物施用。在有些實施方案中，人工淚液的應用被用作增加受試者的基礎淚液 水平的方式，其可以輔助分散從淚管植入物遞送系統分配的抗青光眼劑物。在有些實施方 案中，所述人工淚液作為一種或多種滴劑每天施用一次或多次。在其它實施方案中，可以在 受試者的一只或多只眼中每天施用一種或多種人工淚液2次或更多次、或3次或更多次、或 4次或更多次。在有些實施方案中，所述人工淚液包括滴眼劑，且通過每天在早晨和晚上將 兩滴滴入一只或多只眼中，施用滴眼劑。在其它實施方案中，如在商業人工淚液產品的各 個標記上所指示的，施用人工淚液，所述產品諸如Hypotears?、Refresh?淚液、Visine?淚 液、Bion? 淚液、AdvancedEyeRelief?、Clarymist?、Oasis? 淚液、Soothe?、Similasan?、 Genteal?凝膠、Refresh?液體凝膠、Systane?潤滑滴眼劑、Systane?游離液體凝膠、 Lacri-Lube?、RefreshPM?、TearsNaturale?、TearsAgain?、Dwelle?、Lacrisert? 等。
[0035] 本文也預見到通過將至少一個抗青光眼劑淚管植入物遞送系統插入眼的至少一 個淚點來治療受試者眼的升高的眼內壓的方法，其中例如在至少一個淚管植入物遞送系統 中含有的拉坦前列素的總量包含約65微克至約88微克拉坦前列素。在某些實施方案中， 所述淚管植入物遞送系統包含約42微克、約44微克、約65微克或約81微克拉坦前列素。 在有些實施方案中，所述拉坦前列素存在于單個拉坦前列素淚管植入物遞送系統中。在有 些實施方案中，所述單個拉坦前列素淚管植入物遞送系統被插入眼的下淚點中。在有些實 施方案中，所述方法包括，將不含有抗青光眼劑的淚管植入物插入眼的上淚點中。
[0036] 拉坦前列素可以存在于2個拉坦前列素淚管植入物遞送系統中，其中一個被插入 眼的上淚點中，且其中另一個被插入眼的下淚點中。例如，被插入眼的上淚點中的拉坦前列 素淚管植入物遞送系統包含約21微克拉坦前列素，且被插入眼的下淚點中的拉坦前列素 淚管植入物遞送系統包含約44微克拉坦前列素。對于其它抗青光眼劑，應當采用等效治療 量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過引用"Physician'sDeskReference"， 可以確定治療等效。
[0037] 在有些實施方案中，所述方法另外包括，給受試者施用有效量的滲透促進劑（例 如，苯扎氯銨）。苯扎氯銨或其它滲透促進劑可以作為滴眼劑輔助組合物來施用。苯扎氯銨 或其它滲透促進劑也可以從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案中，所述苯扎氯銨 或其它滲透促進劑都作為滴眼劑輔助組合物并從淚管植入物遞送系統施用。
[0038] 在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含含有第一和第二部分的植入物 本體，所述植入物本體從第一部分的近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限 定縱向近端軸，且所述第二部分的遠端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚 小管中時，在近端軸和遠端軸之間存在轉變角度的交叉點，用于使至少一部分植入物本體 偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的 第二部分包括這樣的縱向長度，其具有小于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量 度。
[0039] 本文所述的本發明的方法也提供了植入物，其至少部分地被抗青光眼劑浸滲，或 具有持續釋放藥心，后者包含不可生物降解的聚合物。在有些實施方案中，所述持續釋放藥 心包含有機娃（silicone)。在有些實施方案中，所述持續釋放藥心包含滲透促進劑（例如， 苯扎氯銨）。
[0040] 植入物可以插入上淚點或下淚點，或植入物可以插入上淚點和下淚點二者。植入 物可以插入一個眼的一個淚點，或植入物可以插入兩只眼的每個淚點。在有些實施方案中， 具有不同量的抗青光眼劑的植入物被插入不同的淚點中。例如，在一個實施方案中，將44 微克拉坦前列素植入物插入兩只眼的下淚點中，而將21微克拉坦前列素植入物插入兩只 眼的上淚點中。在另一個實施例中，將提供一種抗青光眼劑的植入物插入兩只眼的下淚點 中，而將提供另一種抗青光眼劑的植入物插入兩只眼的上淚點中。在其它實施方案中，將提 供抗青光眼劑的植入物在雙側插入上或下淚點，并將不含有抗青光眼劑的植入物在雙側插 入其它淚點，以塞住或封閉其它淚點。
[0041] 植入物可以含有至少0. 5微克、3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克、 至少40微克、至少50微克、至少60微克、至少70微克或至少80微克拉坦前列素。在有些 實施方案中，所述植入物含有約40微克至約50微克拉坦前列素。所述植入物可以含有約 40微克、約41微克、約42微克、約43微克、約44微克、約45微克、約46微克、約47微克、 約48微克、約49微克或約50微克拉坦前列素。在一個實施方案中，所述植入物含有約3. 5 微克、約14微克、約21微克、約42微克、約44微克、約65微克或約81微克拉坦前列素。對 于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過 引用"Physician'sDeskReference",可以確定治療等效。
[0042]在有些實施方案中，提供了基本上由抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）和藥學上可 接受的媒介物組成的局部制劑，其中所述制劑從固體藥心或其它植入物本體洗脫，所述植 入物本體構造成至少部分地插入受試者的至少一個淚點，其中所述制劑能降低眼內壓至少 90天。在有些實施方案中，所述局部制劑包含滲透促進劑（例如，苯扎氯銨）。
[0043]本發明另外提供了減小或降低由于治療眼病的抗青光眼劑的局部給藥導致的不 良作用的發生的方法，所述抗青光眼劑例如前列腺素，包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列 素和比馬前列素以及作為另一個實例的噻嗎洛爾，所述方法包括，從植入物向眼遞送所述 抗青光眼劑，所述植入物包括但不限于本文公開的植入物。在一個實施方案中，這樣的植入 物可以部分地或完全地被所述抗青光眼劑浸滲。在另一個實施方案中，這樣的植入物可以 包含持續釋放藥心，所述藥心含有所述抗青光眼劑和任選的滲透促進劑。在另一個實施方 案中，這樣的植入物可以包含持續釋放藥心，所述藥心含有所述抗青光眼劑和任選的滲透 促進劑，且所述植入物可以與一種或多種人工淚液聯合使用。在另一個實施方案中，所述不 良作用包括、但不限于，眼純度（eyepurities)、眼燒傷、眼充血和點狀角膜炎。
[0044] 本文也預見到用于治療眼病的試劑盒，其包括本文所述的淚管植入物（例如，淚 小管栓）和使用說明書。在有些實施方案中，所述淚管植入物為單次使用單個地包裝。 在有些實施方案中，所述試劑盒具有：包含所述淚管植入物遞送系統的第一容器、包含 Xalatan?的第二容器、和使用說明書。在其它實施方案中，所述試劑盒具有：包含所述淚 管植入物遞送系統的第一容器、包含人工淚液的第二容器。所述人工淚液可以含有苯扎氯 銨（AT-BAK)或其它滲透促進劑和使用說明書。在有些實施方案中，所述試劑盒具有：包含 所述淚管植入物遞送系統（其包含抗青光眼劑物和滲透促進劑）的第一容器、包含人工淚 液的第二容器和使用說明書。在有些實施方案中，所述人工淚液不含有滲透促進劑。在有些 實施方案中，使用所述試劑盒，可以治療青光眼、眼高血壓、手術前和手術后眼病癥、干眼、 眼感染、手術后炎癥或疼痛、變態反應或內耳障礙，諸如頭暈或偏頭痛。
[0045] 本文也預見到用于藥心的組合物，所述藥心適合用于安置在活體內的植入物中， 用于提供治療劑向所述植入物附近的組織的控釋。在不同的實施方案中，所述植入物是眼 植入物，其用于安置在患者的淚點內，以向眼遞送治療劑，諸如類前列腺素。所述藥心包含 一種或多種賦形劑，在有些實施方案中，所述賦形劑調節藥劑向身體組織的釋放速率，或增 加藥劑在鄰近組織中的停留時間，或提供增強的組織滲透，諸如在眼中的角膜滲透。在其它 實施方案中，所述一種或多種賦形劑也可以允許在藥心組合物中達到更高的藥物負載，同 時保持藥劑在形成藥心的聚合物基質中的包含物的基本上均質分布的理想性質。
[0046] 在不同的實施方案中，本發明提供了構造成用于安置在體腔、組織、管或流體內或 附近的植入物，所述植入物包含藥心，所述藥心包含：(a)包含聚合物的基質；(b)溶解或 分散在基質內的治療劑；和（C)溶解或分散在基質內的賦形劑，所述賦形劑構造成下述任 一個目的：（1)與在沒有賦形劑存在下的相當（comparable)釋放速率相比，調節治療劑向 體腔、組織、管或流體中的釋放速率；或（2)與在沒有賦形劑存在下基本上均勻地溶解或分 散的治療劑的相當負載相比，增加基本上均勻地溶解或分散在基質內的治療劑的負載；或 (3)與在沒有賦形劑存在下來自相當植入物的保留或滲透或二者相比，增加藥劑在活體中 的釋放部位處或附近的保留，或增加藥劑對鄰近身體組織的滲透，或二者兼有；或它們的任 意組合。在不同的實施方案中，在基質的一個體積部分中的治療劑的量類似于在基質的任 何其它相同體積部分中的治療劑的量。在其它實施方案中，所述植入物本體適合在其中接 受用于安置在體腔、組織、管或流體內的藥心。
[0047] 在不同的實施方案中，所述治療劑基本上均勻地且均質地溶解在基質中，或所述 藥劑至少部分地形成固體或液體包含物，所述包含物具有小于約50微米的平均直徑，所述 包含物在亞毫米等級基本上均勻地分散在基質中。
[0048] 在不同的實施方案中，所述賦形劑可以是磷脂、多元醇、聚乙二醇或它們的任意組 合。
[0049] 在不同的實施方案中，本發明提供了制備眼植入物的方法，其中所述基質聚合物 是交聯的有機硅，所述治療劑是拉坦前列素，且所述賦形劑包括磷脂、多元醇或聚乙二醇 或它們的任意組合，所述方法包括：在攪拌下，組合有機硅部分A、拉坦前列素和賦形劑， 然后在攪拌下，加入有機硅部分B和交聯劑，然后在壓力下（例如，在低溫（subambient temperature))，將混合物擠入管中，所述管包含不可滲透的材料，然后在所述管中固化混 合物，再將固化的、填充的管切成段，每個段是用于植入物的藥心。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0050] 本專利文獻文件含有至少一幅彩色繪制的圖。在請求并支付必要的費用后，含有 彩圖的該專利或專利申請公開文本形式的本專利文件的復制件將由美國專利和商標局提 供。在附圖中，貫穿若干附圖，相同的附圖標記可以用于說明類似的組分。附圖總體上以實 施例的方式而不是限制的方式說明本文中討論的多種實施方案。
【專利附圖】
【附圖說明】 [0051]
[0052] 圖1說明了包含44微克抗青光眼劑的淚管植入物和包含21微克抗青光眼劑的淚 管植入物在加速溶解條件下在約50小時時間段內的釋放特征（profile)曲線的一個實施 例。
[0053] 圖2A說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的等軸 視圖的一個實施例。
[0054] 圖2B說明了沿著與淚管植入物縱軸平行的線、例如沿著圖2A的線2B-2B作出的 淚管植入物的橫斷面視圖的一個實施例。
[0055] 圖2C說明了沿著與植入物縱軸平行的線作出的另一個淚管植入物的橫斷面視圖 的一個實施例。
[0056] 圖3A說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的等軸 視圖的一個實施例。
[0057] 圖3B說明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖3A的線3B-3B作出的淚管 植入物的橫斷面視圖的一個實施例，和接受植入物的解剖組織結構的膨脹。
[0058] 圖4A說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的等軸 視圖的一個實施例。
[0059] 圖4B說明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖4A的線4B-4B作出的淚管 植入物的橫斷面視圖的一個實施例。
[0060] 圖5說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的橫斷 面視圖的一個實施例。
[0061] 圖6說明了通過冷擠壓制備的藥劑填充的前體鞘（precursorsheath)的每個 0. 95mm橫斷面的抗青光眼劑含量的一個實施例圖。
[0062] 圖7說明了生產包含約44微克抗青光眼劑的藥心的一個實施例方法。
[0063] 圖8A-8C說明了包含44微克抗青光眼劑的淚管植入物在體外溶解條件下在約63 天時間段內的釋放特征曲線的實施例。
[0064] 圖9說明了摻合了賦形劑甘油、PEG400、EPG、DMPC和DMPE的本發明眼植入物的釋 放特征。
[0065] 圖10說明了與不含有賦形劑的植入物的釋放速率相比，摻合了賦形劑DMPC和EPG 的本發明眼植入物的釋放特征。
[0066] 圖11說明了摻合了賦形劑DPPE和長鏈PC(PSPC、DPPC、DSPC)(它們二者都表現出 降低的洗脫速率）的本發明眼植入物的釋放特征，和摻合了短鏈PC(DMPC)和PG(EPG、P0PG、 DMPG)(它們表現出增加的洗脫速率）的本發明眼植入物的釋放特征。
[0067] 圖12說明了摻合了賦形劑DOTAP、DODAP和C16帶正電荷的脂質的本發明眼植入 物的釋放特征。
[0068] 圖13說明了含有本發明組合物的填充的且固化的聚酰亞胺鞘的斷面，所述組合 物含有在有機硅基質中的治療劑拉坦前列素（在有賦形劑DMPC或EPG存在下）。所述基質 在目檢上（macroscopically)是同質的，不具有分離的拉坦前列素大包含物。
[0069] 圖14說明了用對照組合物填充的鞘的斷面，除了缺少賦形劑以外，所述對照組合 物與圖13的組合物相同。擠壓表現出在聚酰亞胺鞘內的聚合物基質和拉坦前列素之間的 清楚分離。也表現出可以觀察到的變化。上面的一個顯示出更小的拉坦前列素包含物。下 面一個顯示出拉坦前列素的大的清楚的斷面。
[0070] 發明詳述
[0071]定義：
[0072] 本文使用的術語"一"，如在專利文件中常見地，用于包括一個或多于一個，這與任 何其它情況或"至少一個"或"一個或多個"的用法無關。
[0073] 本文使用的術語"或"用于指非排它的，或者，使得"A或B"包括"A是、但B不是"、 "B是、但A不是"和"A和B"，除非另外指出。
[0074] 本文使用的術語"約"用于指大約、接近、幾乎是或在等于所述量附近的量。本文使 用的術語"不良事件"是指在臨床試驗或臨床實踐中接受治療性處理（包括藥物和/或醫 療裝置）的受試者經歷的任何不希望的臨床事件。不良事件包括受試者的狀況或實驗室結 果的變化，其對受試者的健康或幸福感具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括、但 不限于：在放入之前鑒別出的裝置故障、裝置錯位、在放入之后的裝置故障、持續的炎癥、目艮 內炎、角膜并發癥（角膜水腫、渾濁化或移植物代償失調）、慢性疼痛、虹膜色素變化、結膜 充血、睫毛生長（增加的長度、厚度、色素沉著和睫毛數）、眼瞼皮膚變黑、眼內炎癥（虹膜炎 /葡萄膜炎）、黃斑水腫包括囊樣黃斑水腫、視力模糊、燒傷和螫刺、異物感、瘙癢、點狀上皮 角膜病變（punctateepithelialkeratopathy)、干眼、多淚、眼痛、眼瞼結痂、眼瞼不舒適 /疼痛、目艮瞼水腫、眼瞼紅斑、畏光、VA下降、結膜炎、復視、從眼排出（dischargefromthe eye)、視網膜動脈栓塞、視網膜脫離、糖尿病視網膜病變引起的玻璃體積血、上呼吸道感染/ 感冒/流感、胸痛/心絞痛、肌肉/關節/背痛和疹/變應性皮膚反應、眼瘙癢、流淚增加、 眼充血和點狀角膜炎。
[0075]本文使用的短語"基本上由……組成"將組合物限定為所述材料或步驟和那些額 外的、未限定的組分，所述組分不會實質上影響組合物的基本的和新穎的特性。
[0076]本文使用的術語"連續的"或"連續地"是指未中斷或未間斷。例如，連續地施用 的活性劑是隨著時間不間斷地施用。
[0077]本文使用的術語"眼"是指與眼有關的任何和所有解剖組織和結構。眼是球體結 構，其包括具有3層的壁：外部的鞏膜、中間的脈絡膜層和內部的視網膜。鞏膜包括堅硬的 纖維包衣，其保護內層。除了前面的透射區以外，大部分是白色的，所述透射區是角膜，它允 許光線進入眼。脈絡膜層位于鞏膜的內側，含有許多血管，且在眼的前部被調節成色素沉著 的虹膜。雙凸透鏡位于瞳孔后面且與之緊鄰。房（chamber)在透鏡后面，充滿了玻璃狀液， 即膠狀物質。前房和后房分別位于角膜和虹膜之間，且充滿了房水。在眼的后面，是感知光 的視網膜。角膜是一種透光的組織，其將圖像傳送到眼的后面。它包括血管組織，通過浸 泡在淚液和房水中，以及從連接角膜和鞏膜之間的接頭的血管，為前述血管組織供給營養 物和氧。角膜包括一條使藥物滲透進眼的通道。與眼有關的其它解剖組織結構包括淚液排 泄系統，后者包括分泌系統、分配系統和排泄系統。分泌系統包含分泌體，其由于淚蒸發和 反射而受到眨眼和溫度變化的刺激，具有輸出副交感神經的分泌體會響應于身體或情緒刺 激而供給和分泌淚液。分配系統包括眼瞼和在睜開的眼的眼瞼邊緣周圍的淚彎月面（tear meniscus)，它們通過眨眼將淚液分布在眼表面，從而減少干燥區域的形成。
[0078]本文使用的術語"植入物"或"淚管植入物"是指可以構造成含有藥心或藥物基質 或被其浸滲的結構，例如在本專利文件中和在WO07/115, 261 (它通過引用整體并入本文） 中公開的那些。當所述結構被沿著受試者的淚液途徑植入或插入目標位置時，淚管植入物 能在持續釋放時間段內釋放一定量的治療活性劑（諸如拉坦前列素或其它抗青光眼劑）到 淚液中。術語"植入物"、"栓"和"淚管植入物"在本文中用于指類似的結構。同樣地，術語 "植入物本體"和"栓本體"在本文中用于指類似的結構。本文所述的淚管植入物可以插入 受試者的淚點并進入相關淚管。淚管植入物也可以是藥心或藥物基質本身，其構造成插入 淚點中，無需安置在載體（例如淚小管栓閉塞器）中，例如具有聚合組分和抗青光眼劑組分 (例如，拉坦前列素），沒有包裹聚合組分和藥劑組分的額外結構。在有些實施方案中，所述 淚管植入物另外包含一種或多種滲透促進劑，例如，苯扎氯銨。
[0079]本文使用的"效力消失"(LoE)定義為，在從第0天開始連續地佩帶（wear)拉坦前 列素淚點栓遞送系統（L-PH)S)的同時，任一個眼或雙眼的IOP增加至基線（清除后）I0P。 跟隨受試者至少4周，然后受試者可以由于LoE而結束研究，且在2次連續的隨訪中證實 LoE0
[0080] 本文使用的"藥學上可接受的媒介物"是本領域普通技術人員已知的可用于配制 藥物組合物的任何生理媒介物。合適的媒介物包括：聚合物基質，無菌的蒸餾水或純化水， 等滲溶液例如等滲氯化鈉或硼酸溶液、磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合適 的媒介物性組分包括硝酸苯汞、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉和磷酸一鈉。其它合適的媒介物 性成分的其它實例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性劑、脂肪酸、硅油、濕潤劑、增濕劑、 粘度改進劑、乳化劑和穩定劑。組合物也可以含有輔料，即抗微生物劑例如三氯叔丁醇，對 羥苯甲酸類或有機汞化合物；PH調節劑例如氫氧化鈉、鹽酸或硫酸；和增粘劑例如甲基纖 維素。最終的組合物應當是無菌的，基本上不含有外來物，且具有實現最佳藥物穩定性的 pH。
[0081] 本文使用的術語"淚點"是指在淚湖側端的眼瞼的邊緣上看到的淚小管末端處的 孔口。淚點（淚點的復數）的功能是吸收由淚腺產生的淚液。按照排泄流動次序，淚液排 泄系統的排泄部分包括淚點、淚小管、淚囊和淚管。從淚管，淚液和其它可流動的物質排進 鼻系統的通道。淚小管包括上（上部的）淚小管和下（下部的）淚小管，它們分別終止于 上淚點和下淚點。上淚點和下淚點在眼瞼邊緣內側末端處在結膜囊附近的睫和淚管部分的 接頭處輕微隆起。上淚點和下淚點通常是圓的或輕微卵圓形的開口，其周圍是結締組織環。 每個淚點連通（leadinto)它們各自淚小管的垂直部分，然后在淚小管彎曲處轉為更水平， 以在淚囊的入口處彼此連接。淚小管通常是管狀，且內部襯有被彈性組織包圍的復層扁平 上皮，這允許它們被擴張。
[0082] 術語"受試者"是指動物例如哺乳動物，包括，但不限于，靈長類動物（例如人）、 牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在許多實施方案中，所述受試者是人。
[0083] "抗青光眼劑"可以包括藥物，并且可以是任意下述物質或它們的等效物、衍生物 或類似物，包括：腎上腺素能激動劑、腎上腺素能拮抗劑（3 _阻滯劑）、碳酸酐酶抑制劑 (CAIs，全身及局部）、擬副交感神經藥、前列腺素和降壓脂質及它們組合。用于本發明的其 它藥劑或藥物包括抗微生物劑（例如，抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥（antiparacytic)、抗 真菌藥等）、皮質留類或其它抗炎劑（例如，NSAID)、減充血劑（例如，血管收縮劑）、預防或 減輕過敏反應的藥劑（例如，抗組胺劑、細胞因子抑制劑、白三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫 調節劑）、肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痹劑等。可以用藥劑治療的病癥的實例包括、但不限 于，青光眼、術前和術后治療、眼高血壓、干眼和變態反應。
[0084] 本文使用的"滲透促進劑"是指暫時增加受試者的眼滲透性特征（例如，眼角膜 的滲透性）的藥劑或其它物質。眼滲透促進劑的某些特征可以包括下述的一種或多種：立 即的且單向的效應；可預期的效應持續時間；去除后，眼組織恢復它們的正常屏障性質；幾 乎沒有或根本沒有系統性的或毒性的效應；幾乎沒有或根本沒有對眼膜表面的刺激或損 害；或與廣范圍的抗青光眼劑和藥物賦形劑的物理相容性。示例性的眼滲透促進劑包括、 但不限于：鈣螯合劑（例如，EDTA)、表面活性劑（例如，非離子型表面活性劑，包括聚氧乙 烯-9-月桂基醚、吐溫80或司盤60 ;或膽酸和鹽，包括脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉或牛磺脫 氧膽酸鈉）、防腐劑（例如，苯扎氯銨或西吡氯銨）、糖苷類（例如，洋地黃皂苷或皂草苷）、 脂肪酸（例如，癸酸、油酸或短脂肪酸）、氮酮、脫乙酰殼多糖、羅望子種子多糖、聚卡波非 或其衍生物（例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸綴合物）、松胞菌素或環糊精。用于 本發明的其它滲透促進劑包括、但不限于在下述參考文獻（它們的所有內容通過引用并入 本文）中描述的那些：Touitou,Elka,Barry,BrianW.EnhancementinDrugDelivery. Taylor&FrancisGroup;2007:527-548。
[0085]術語"局部的"是指身體組織或器官的任意表面。局部制劑是施用于身體表面（例 如眼）以治療該表面或器官的制劑。局部制劑包括液體滴劑（諸如滴眼劑）、乳膏劑、洗劑、 噴霧劑、乳劑和凝膠。本文使用的局部制劑也包括可以釋放藥劑（例如抗青光眼劑）到淚 液中導致向眼局部給藥的制劑。
[0086] 本文使用的術語疾病的"治療"或"處理"包括：（1)預防疾病，即，使疾病的臨床 癥狀不在可能暴露于疾病或易感該疾病但是尚未經歷或表現出該疾病的癥狀的受試者中 發展；（2)抑制疾病，S卩，阻滯或減輕疾病的發展或它的臨床癥狀；或（3)緩解疾病，S卩，使疾 病或它的臨床癥狀消退。
[0087]如本文使用的，在治療劑上下文中的"有效量"或治療劑的"治療有效量"是指這樣 的藥劑的量：其完全或部分地減輕與障礙或病癥有關的癥狀，或停止或減慢那些癥狀的進 一步進展或惡化，或阻止或提供對障礙或病癥的預防。具體地，"有效量"是指，在必要的劑 量和時間段，有效地實現希望的治療結果的量。治療有效量也是這樣的量，其中治療上有益 的作用優于本發明化合物的任意毒性或有害作用。當在功能物質的上下文中使用術語"有 效量"時（諸如分散劑的有效量），是指使用的功能物質的量可有效地實現希望的結果。 [0088] "基質"是包括在其中分散治療劑的聚合物的物質，所述物質的組合，與本發明的 賦形劑一起，構成植入物的藥心，所述藥心用作藥劑的蓄池，藥劑在一定時間段內從它釋放 進植入物周圍。
[0089]本文使用的術語"聚合物"是指含有一個或多個重復單元的大分子，正如本領域熟 知的。"共聚物"是指這樣的聚合物，其中包含至少兩類重復單元。共聚物可以是嵌段共聚 物，其中含有多個同一類重復單元的區段與含有多個第二類重復單元的區段結合。"聚合 物"或"聚合材料"可以是有機硅、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚酰亞胺等或它們的任意共 聚物。當聚合材料要接觸身體組織或體液時，所述聚合材料是生物相容的。
[0090] 在本文的含義內，在植入物基質內的治療劑的"負載"是指藥劑相對于植入物內的 基質的濃度，不包括任何鞘（如果存在的話）的重量。
[0091] 本文使用的術語"賦形劑"是指除了治療劑以外安置在基質內的物質，其本身不會 發揮治療劑的生物效應。例如，如果治療劑是對植入物周圍的身體組織具有生理效應的類 前列腺素，具有生理效應的第二類前列腺素不是在本文的含義內的賦形劑。賦形劑可以包 括調節（例如增加）從植入物向身體組織中釋放的速率的藥劑。賦形劑可以包括改變（例 如增加）治療劑在靶組織中的停留時間（timeofresidency)的物質，所述靶組織圍繞著 植入物在活體中的位置。賦形劑也可以包括這樣的物質，其可以改變治療劑向周圍組織中 攝取的性質，諸如與在沒有賦形劑（滲透促進劑）存在下的滲透相比，在有賦形劑存在下， 增加藥劑對角膜的滲透。賦形劑也可以包括這樣的物質，其可以改變植入物本身的物理性 質，例如通過改變（例如增加）在植入物中可以存在的治療劑的量，同時與沒有賦形劑存在 下以希望的基本上分散的方式在基質中可以存在的藥劑的量相比，保持在基質內的藥劑包 含物的分散的理想同質性。在本文的含義內的賦形劑的一些實例包括，但不限于脂質（諸 如磷脂）、多元醇（諸如甘油）和不同分子量的聚乙二醇和苯扎氯銨。
[0092]術語"其中在基質的一個體積部分中的治療劑的量類似于在基質的任何其它相同 體積部分中的治療劑的量"是指藥劑在基質中的分布的均勻度，無論所述藥劑均質地溶解， 還是它形成單獨的包含體，在基質聚合物中呈固體或液體，或二者兼有。在不同的實施方案 中，所述治療劑被包含在基質中，使得在藥心的一個體積部分中的治療劑的量類似于在藥 心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量。例如，在藥心的一個體積部分中的治療劑的 量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過約30%。例如，在藥 心的一個體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的 量相差不超過約20%。例如，在藥心的一個體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何 其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過約10%。例如，在藥心的一個體積部分中的 治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過約5%。另 夕卜，在藥心的一個體積部分中的治療劑的濃度可以與藥心的任何其它相同體積部分相同， 在某些實施方案中，包括這樣的實施方案，其中所述藥劑作為均勻的、均質的分散系存在， 且在實施方案中，其中所述藥劑作為固體或液體包含物存在于基質中。
[0093]在有些實施方案中，當藥劑和基質的化學本性（chemicalidentities)以及藥劑 在基質中的濃度允許實現溶解時，藥劑可以溶解在基質中。例如，如本領域已知的，某些親 脂的留類衍生物可以以高濃度溶解在有機硅中。在該情況下，稱作藥劑"溶解"在聚合物中， 或稱作均勻地、均質地分散在基質中，或"在分子水平分散"在聚合物中，正如化合物可以溶 解在溶劑中，形成藥劑在基質的聚合材料中的"固體溶液"。
[0094]在其它實施方案中，所述藥劑不完全溶解在基質中，而是作為藥劑在聚合物基質 內的域或"包含物"存在。包含物在室溫附近或在人體溫附近可以是液體或固體。基質前 體已經固化形成基質以后，包含物非均勻地分布在現在固體的或接近固體的基質中，從而 至少在某種程度上防止彼此重新結合（諸如通過液滴堆積）。該形式稱作藥劑在基質中的 "異質"分布。當存在藥劑的包含物時，據信，特定比例的藥劑也可以溶解在基質中。但是， 溶解不是本發明的實施和功能所必需的。此外，可以在肉眼可見的水平控制藥劑與基質的 異質分布，如結合下面給出的術語"濃度"和"類似的"的定義所討論的。
[0095]作為本文使用的術語，治療劑的"濃度"是指藥劑在基質-藥劑核心的肉眼可見的 體積內的濃度，其受到控制，以在所述核心的不同樣品之間具有一定程度的再現性。與在核 心的任何其它相同肉眼可見的體積中的濃度相比，藥劑在核心的肉眼可見的體積中的濃度 可以變化，但是僅在限度內。該術語不涉及在分子水平（這時可能存在濃縮形式的藥劑的 不連續的和/或不規則的域或包含物）的濃度，而是指藥劑在大于至少約〇.Irnm3的核心體 積（例如，一邊為約100微米（Um)的核心立方體樣品，或具有約Imm2的橫斷面積的0.Imm 厚的核心片層）中的體內濃度（bulkconcentration)。
[0096] 如在治療劑的"類似的"濃度內，術語"類似的"是指，在確定的邊界內，量（例如 藥劑的濃度，例如以微克g)/mm3為單位）在不同測量之間僅在特定程度內變化。變化的 程度受到控制或調節，以提供核心材料的均勻度，使得大多數核心或插入物在醫學上是合 適的，因為它們可以提供給組織的藥劑的劑量在不同樣品之間是在特定限度內。例如，在2 個相同體積的核心材料之間或在2個由填充的前體鞘制成的插入物之間的"類似的"濃度 可以相差不超過約30 %，或可以相差不超過約20 %，或可以相差不超過約10 %，或可以相 差不超過約5%。術語"類似的"也包括本文定義的固體溶液和均勻的均質的分散。
[0097] 在不同的實施方案中，所述核心含有分散在基質中的治療劑，后者是固體或液體 包含體的形式，在本文中稱作"包含物"。包含物可以具有不同的尺寸，且多種包含物的不同 尺寸分布是可能的，如在本文中所定義的。當敘稱包含物的直徑不超過約IOOum時，是指 在本發明的藥物插入物內觀察到的最大包含物具有不超過約IOOum的最大尺度。當列舉 包含物的特定尺寸分布時，是指所有包含物中的大部分具有所述的尺度。當敘稱在包含物 群體內的包含物的平均尺寸或"平均直徑"時，諸如"約50ym的平均直徑"，是指所有包含 物的最大尺度的數字平均值。"小于約50ym的平均直徑"是指，該平均值近似小于所述值。 當敘稱在包含物群體內的包含物直徑的分布"標準差"時，是指包含物直徑的分布是正態的 或接近正態的，且所述標準差是值的排列的量度，正如本領域眾所周知的。相對于平均直徑 的小標準差表示包含物直徑的緊密分布，這是本發明的不同實施方案的一個特征。包含物 尺寸分布的相對均勻性和在插入物內的每單位體積的核心中分散的藥劑的量的相對均勻 性，是根據本發明的不同實施方案的特征。
[0098] 包含物直徑的尺寸分布可以是單分散的，且可以是緊密地單分散的。"單分散的" 在本文中是指，多個包含物的直徑的尺寸分布相對緊密地聚集在包含物平均直徑附近，即 使分布不是正態分布。例如，分布可以具有相當尖銳的大于平均直徑的包含物尺寸上限，但 是可以在小于平均直徑的包含物分布中減弱（trailoff)。盡管如此，尺寸分布可以是緊密 聚集的，或單分散的。
[0099] "有機硅"是指包含元素硅、氧、碳和氫的聚合物，如本領域眾所周知的。碳和氫一 起形成有機基團，其可以取代聚合物的硅-氧主鏈，且其可以散布在硅_氧主鏈的域中，或 二者兼有。所述有機基團可以是烷基（諸如甲基）、芳基（諸如苯基）或它們的任意組合。
[0100] "交聯劑"是這樣的試劑，其在構成基質的聚合物的形成中，增加單個聚合物鏈之 間的交聯程度。例如，有機硅聚合物的交聯劑可以是原硅酸四烷基酯，諸如原硅酸四乙酯 (tetraethylorthosilicate) 〇
[0101] "聚氨酯"是指含有通過氨基甲酸酯（即，氨基甲酸酯鍵-N-C(O)-O-,其中N和0 原子連接到有機原子團（organicradical)上）共價結合的重復單元的多種聚合物或共聚 物。有機原子團可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能團。除了在分子鏈的末端的 原子團以外，每個原子團（radical)通過2個（或多個）氨基甲酸酯基團連接到其它原子 團上。聚氨酯聚合物僅含有氨基甲酸酯-型連接重復單元的基團。聚氨酯共聚物，例如聚 氨酯-有機硅共聚物或聚氨酯-碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它類型的連接重復單 元的基團，即，分別是有機硅和碳酸酯型基團。
[0102] "釋放特征"或"釋放速率特征"是指釋放速率，即隨著時間而變化的從本發明的植 入物移動進身體組織或體液（例如眼或淚液）中的藥劑的量。釋放特征反過來可以決定在 栓釋放藥劑的時間段內藥劑在眼和周圍組織中的濃度。本發明的賦形劑可以改變該釋放特 征，諸如與在沒有賦形劑存在下觀察到的來自相當植入物的釋放速率相比，在有賦形劑存 在下可以增加藥劑的釋放速率，或在其它情況下，降低該釋放速率。
[0103] 升高的眼內壓：
[0104] 眼高血壓（OH)和原發性開角型青光眼（POAG)是由房水在前房中的積累所造成， 所述積累主要是由于眼不能適當地排泄房水或房水過量產生。位于虹膜根部的睫狀體連續 地產生房水。房水流入前房，然后經由角膜和虹膜之間的角排出，穿過小梁網并進入鞏膜中 的通道。在正常的眼中，產生的房水的量等于排出的量。但是，在該機能受損的眼中，眼內 壓（IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性視野損失的重要危險因素。幾項研究的結果表明， 旨在降低眼內壓的早期干預會減慢導致視力下降和失明的視神經損傷和視野損失的發展。
[0105] 拉坦前列素：
[0106] 用于本文所述方法中的一種抗青光眼劑是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素 F2a類似物。它的化學名稱是異丙基_(Z)_7[(1R，2R，3R，5S)3, 5-二羥基-2-[(3R)-3-羥 基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H4tlO5，它的化學結構是：
[0107]
【權利要求】
1. 藥物插入物，所述藥物插入物包含： 藥心，所述藥心包含均勻地且均質地遍及不可生物吸收的聚合物有機硅基質分散的拉 坦前列素和在基質中分散的磷脂賦形劑；和 不可滲透的鞘體，所述鞘體部分地覆蓋藥心， 其中與在沒有磷脂賦形劑存在下相比，在有磷脂賦形劑存在下拉坦前列素以更高濃度 在基質中存在。
2. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述藥心含有約95 ii g拉坦前列素。
3. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述磷脂賦形劑是二肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿或 卵磷脂酰甘油。
4. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述藥心包含約7wt%磷脂賦形劑。
5. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述藥心包含約40wt%磷脂賦形劑。
6. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述鞘體包含含有聚酰亞胺、PMMA或PET中至 少一種的聚合物。
7. 淚小管栓，所述淚小管栓構造成插入患者的淚小管，所述淚小管栓包含： 有機硅栓本體，所述栓本體包含藥物插入物； 所述藥物插入物包含： 藥心，所述藥心包含均勻地且均質地遍及不可生物吸收的聚合物有機硅基質分散的拉 坦前列素和在基質中分散的磷脂賦形劑； 不可滲透的鞘體，所述鞘體部分地覆蓋藥心， 其中與在沒有磷脂賦形劑存在下相比，在有磷脂賦形劑存在下拉坦前列素以更高濃度 在基質中存在。
8. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述栓本體包括第一和第二部分，并從第一部分 的近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限定縱向近端軸，且所述第二部分的 遠端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚小管中時，在近端軸和遠端軸之間 存在轉變角度的交叉點，用于使至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠 端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長度，其具 有小于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量度。
9. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述藥心含有約95 y g拉坦前列素。
10. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述磷脂賦形劑是二肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿或 卵磷脂酰甘油.
11. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述藥心包含約7wt%磷脂賦形劑。
12. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述藥心包含約40wt%磷脂賦形劑。
13. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述鞘體包含含有聚酰亞胺、PMMA或PET中至少 一種的聚合物。
14. 淚小管栓在制備用于在眼中治療青光眼的試劑盒中的用途，其中所述淚小管栓包 含： 有機硅栓本體，所述栓本體包含藥物插入物； 所述藥物插入物包含： 藥心，所述藥心包含均勻地且均質地遍及不可生物吸收的聚合物有機硅基質分散的拉 坦前列素和在基質中分散的磷脂賦形劑；和 不可滲透的鞘體，所述鞘體部分地覆蓋藥心， 其中與在沒有磷脂賦形劑存在下相比，在有磷脂賦形劑存在下拉坦前列素以更高濃度 在基質中存在， 其中所述用途包括從淚小管栓向患者的眼中遞送至少IOOOng/天的拉坦前列素達至 少20天。
15. 根據權利要求14的用途，其中所述栓本體包括第一和第二部分，并從第一部分的 近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限定縱向近端軸，且所述第二部分的遠 端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚小管中時，在近端軸和遠端軸之間存 在轉變角度的交叉點，用于使至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠端 的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長度，其具有 小于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量度。
16. 根據權利要求14的用途，其中所述藥心含有約95 y g拉坦前列素。
17. 根據權利要求14的用途，其中所述磷脂賦形劑是二肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿或卵磷 脂酰甘油。
18. 根據權利要求14的用途，其中所述藥心包含約7wt%磷脂賦形劑。
19. 根據權利要求14的用途，其中所述藥心包含約40wt%磷脂賦形劑。
20. 根據權利要求14的用途，其中所述鞘體包含含有聚酰亞胺、PMMA或PET中至少一 種的聚合物。
【文檔編號】A61M31/00GK104306103SQ201410551110
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2010年1月22日 優先權日:2009年1月23日
【發明者】Z·巴特納, D·尤塔克赫德, S·薩姆, D·J·衛斯曼 申請人:Qlt股份有限公司
【專利摘要】本文所述的淚管植入物遞送系統和方法提供了用于治療疾病的治療劑的控釋，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼劑治療青光眼、眼高血壓或升高的眼內壓。還提供了與滲透促進劑(諸如苯扎氯銨)和/或人工淚液聯合使用拉坦前列素或其它抗青光眼劑來治療疾病，包括青光眼、眼高血壓或升高的眼內壓。還提供了含有藥心的植入物，所述藥心可安置在鄰近患者眼的淚點中，用于治療青光眼的諸如拉坦前列素等治療劑的控釋，所述藥心含有聚合物(諸如交聯的有機硅)、治療劑和賦形劑，其中所述賦形劑可以增加藥劑從藥心釋放的速率，或可以在不喪失希望的藥劑在藥心中的同質性的情況下增加藥心中的藥物負載，或可以提高藥劑在眼中或在淚液中的保留，或可以增加藥劑向眼中的角膜滲透。
【專利說明】一種或多種藥劑的持續釋放遞送
[0001] 本申請是申請日為2010年1月22日、申請號為201080009993. 9、發明名稱為"一 種或多種藥劑的持續釋放遞送"的中國發明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2009年1月23日提交的美國專利申請系列號61/146, 860、2009年2 月16日提交的61/152,909、2009年7月27日提交的61/228,894和2009年9月18日提 交的61/277, 000的優先權利益，所述申請全部特別地通過引用整體并入本文。
【技術領域】
[0004] 本專利文件概括地涉及眼用裝置，具體地涉及眼植入物。更具體地，但是不作為限 制，本專利文件涉及淚管植入物（lacrimalimplant)遞送系統（例如，包含藥心的淚小管 栓（punctalplug))、制備這樣的植入物遞送系統的方法、和至少部分地使用這樣的植入物 遞送系統來治療疾病或障礙（包括眼疾病或障礙）的方法。
【背景技術】
[0005] 在藥物遞送領域（例如，眼藥遞送），患者和醫師面臨多種挑戰。具體地，治療的重 復性質（多次注射、每天滴入多次滴眼劑的方案）、有關的成本和患者順應性缺乏可能顯著 影響可利用的治療的效力，導致視力降低，且經常導致失明。
[0006] 在用藥（例如，滴入滴眼劑）時，患者順應性可能是不穩定的，且在某些情況下，患 者可能不遵循指定的治療方案。順應性缺乏可以包括：沒有滴入滴劑、無效的技術（滴入量 小于需要量）、過量使用滴劑（導致系統性副作用）和使用非處方指定的滴劑或沒有遵循需 要多類滴劑的治療方案。許多藥物可能要求患者滴入它們多達每天4次。
[0007] 例如，青光眼是特征在于視神經損傷導致的漸進性視野損失的病癥集合。在美國， 它是失明的主要原因之一，影響1-2%的60歲和以上的個體。盡管存在許多與青光眼的發 展有關的危險因素（例如，年齡、種族、近視、家族史和損傷），升高的眼內壓（也稱作眼高血 壓）是成功地管控并與青光眼性視神經病變的減輕相關聯的一個危險因素。公共衛生數字 (figure)估計，250萬美國人表現出眼高血壓。
[0008] 為了治療青光眼和眼高血壓，可以將藥物施加到眼上。傳統的藥物遞送方法是通 過將局部滴劑施加到眼的表面。局部滴眼劑雖然是有效的，但是效率較低。例如，當滴眼劑 滴入眼中時，滴眼劑經常過度填充結膜囊（即，眼球與有關的眼瞼之間的袋），導致滴眼劑 的大部分由于眼瞼緣的溢流而失去并且溢出到臉頰上。另外，保留在眼表面上的滴眼劑的 大部分可以被沖走到淚小管中并且通過淚小管，由此在滴眼劑可以治療眼之前稀釋了藥的 濃度。此外，在某些情況下，在大約兩個小時內，局部施加的藥具有最高的眼效果，此后應當 再次施加藥以維持治療益處。
[0009] 對于化合物眼治療的難度，受試者經常不根據處方使用他們的滴眼劑。以前已經 報道了 25%和更大的滴劑使用者的不順應率。所述差的順應性可以是由于例如健忘或由滴 眼劑所導致的和由受試者所經歷的最初刺痛或燒灼感。一個人將滴眼劑滴入自己的眼中是 困難的，這部分地是因為保護眼的正常反射。因此，一個或多個液滴可能錯過眼。老年受試 者會由于關節炎、不穩定性和減弱的視力而具有額外的滴入液滴的問題。對兒科人群和精 神病人群也具有困難。
[0010] 眼的藥物遞送的一個有前途的方案是放入植入物，所述植入物將藥物釋放進眼內 或眼附近的組織中。
【發明內容】
[0011] 發明人已經識別了不同的有前途的技術來向眼遞送一種或多種藥物（也稱作"治 療劑"或"藥劑")，包括，例如，一種或多種抗青光眼劑（anti-glaucomaagents)。這些技術 包括下述方法：使用淚管植入物遞送系統，在延長的時段內，從淚點持續釋放遞送藥物（包 括例如一種或多種抗青光眼劑）到眼表面上，并從而遞送到眼組織。在不同的實施方案中， 所述藥物是抗青光眼治療劑，諸如前列腺素（例如，拉坦前列素）。所述藥物（例如拉坦前 列素或其它前列腺素）可以在一個或多個治療水平釋放。所述藥物包括藥用物質、化合物 或其混合物，它們適合且在醫學上指示用于治療患者的病癥（malcondition)。用于本發明 的藥劑的類型或類別的具體實例包括：青光眼藥物、毒蕈堿劑、P阻滯劑、a激動劑、碳酸 酐酶抑制劑或前列腺素或類前列腺素似物；抗炎藥；抗感染劑；干眼藥物；或它們的任意組 合。更具體地，青光眼藥物的一個實例是前列腺素或類前列腺素似物。毒蕈堿劑的一個實例 是毛果蕓香堿。P阻滯劑的一個實例是倍他洛爾。a激動劑的一個實例是溴莫尼定。碳酸 酐酶抑制劑的實例是多佐胺或布林佐胺。抗炎藥的實例包括甾類、軟甾類（softsteroid)、 或非留類抗炎藥（NSAID)諸如布洛芬。鎮痛藥的一個實例包括水楊酸和對乙酰氨基酚。抗 生素（抗細菌劑）可以是內酰胺抗生素、大環抗生素諸如紅霉素、氟喹諾酮等。抗病毒 化合物可以是逆轉錄酶抑制劑或病毒蛋白酶抑制劑。抗真菌劑可以是三唑抗真菌化合物。 干眼藥物可以是環孢菌素、奧洛他定、緩和劑（delmulcent)或玻璃酸鈉。
[0012] 在一個方面，本發明提供了向具有有關淚液的眼遞送抗青光眼劑（諸如拉坦 前列素或其它前列腺素）的方法，該方法包括，將包含抗青光眼劑的局部制劑（topical formulation)放入眼的淚點。在一個實施方案中，所述局部制劑是藥心的形式，其任選地安 置在淚管植入物本體中，后者構造成至少部分地插入眼的淚點或淚管（canaliculus)。所述 藥心可以包含基質和在基質內的拉坦前列素或其它抗青光眼劑包含物（inclusion)。一部 分藥心暴露于淚液，以便釋放拉坦前列素或其它抗青光眼劑到淚液中。拉坦前列素或其它 抗青光眼劑可以溶解或分散在基質中，且經由暴露的藥心部分在持續的時間段內在一個或 多個治療水平釋放拉坦前列素。在另一個方面，本發明提供了向具有有關淚液的眼遞送抗 青光眼劑（例如，拉坦前列素）的方法，該方法包括，將基本上由抗青光眼劑和聚合物組成 的局部制劑放入眼的淚點中。在一個實施方案中，所述局部制劑浸滲（impregnate)在預制 成的淚管植入物內，或制成由抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）和聚合物的混合物組成的淚 管植入物的形式。
[0013] 所述拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以經由暴露的藥心部分或浸滲的本體(impregnatedbody)在一個或多個治療水平釋放約90天。拉坦前列素或其它抗青光眼劑 可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼劑可以包裹在基質中，且所述基質可以包含不可 生物吸收的聚合物。
[0014] 在不同的實施方案中，本發明提供了包含抗青光眼劑和聚合物基質（polymeric core)的藥心，該藥心用于安置進或構造成藥物插入物（druginsert)或植入物本體，所述 藥物插入物或植入物本體適合安置在受試者眼內或附近，其中所述抗青光眼劑以約42微 克、約44微克、約65微克或約81微克的量均勻地均質地分散在基質中，或所述抗青光眼劑 至少部分地以約42微克、約44微克、約65微克或約81微克的量在基質內形成固體或液 體包含物；其中在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分（volumetricportion)中的 抗青光眼劑的量類似于在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光 眼劑的量。例如，在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與 在藥物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約 30 %。例如，在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥 物插入物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約20%。 例如，在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入 物或植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約10%。例如， 在藥物插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量可以與在藥物插入物或 植入物本體的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相差不超過約5%。例如，在藥物 插入物或植入物本體的一個體積部分中的抗青光眼劑的量與在藥物插入物或植入物本體 的任何其它相同體積部分中的抗青光眼劑的量相同。在不同的實施方案中，藥物插入物或 植入物本體可以適合向眼、周圍組織、系統性地（或它們的任意組合）釋放藥劑，和/或用 于提供藥劑向眼、周圍組織、系統性地（或它們的任意組合）持續釋放。
[0015] 本發明也提供了通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至少一個淚點來降低 眼內壓的方法，其中植入物本體至少部分地被抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）浸滲，或包 含至少含有抗青光眼劑的持續釋放藥心，且其中所述植入物連續釋放抗青光眼劑至少約90 天。在一個實施方案中，所述方法通過將包含抗青光眼劑的植入物本體至少部分地插入受 試者的淚點，以實現藥劑向受試者的持續釋放，導致有關的眼的眼內壓降低至少6mmHg,從 而治療升高的青光眼相關的眼內壓。
[0016] 在有些實施方案中，在植入物本體插入后至少約7天、至少約28天、至少約52天、 至少約88天或至少約90天的連續時間段期間，淚管植入物遞送系統釋放抗青光眼劑（例 如，拉坦前列素）。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統釋放約25納克（ng)/天至 約250ng/天的拉坦前列素。對于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前 列素的這些量的治療等效。同樣地，對于其它藥劑，可以采用藥物的替代性的有效治療量。 通過引用"Physician'sDeskReference",可以確定治療等效。在有些實施方案中，包含抗 青光眼劑的淚管植入物遞送系統的局部制劑在所述連續時間段內（例如，在一年時段內） 施用給受試者的一只眼或兩只眼小于10次、小于5次或小于3次。在替代實施方案中，所 述連續時間段可以超過1年或小于1年，例如，當淚管植入物遞送系統的局部制劑包含替代 藥物時。
[0017] 在某些實施方案中，本發明提供了通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至 少一個淚點中來降低眼內壓的方法，所述受試者具有約32mmHg、約31mmHg、約30mmHg、約 29mmHg、約 28mmHg、約 27mmHg、約 26mmHg、約 25mmHg、約 24mmHg、約 23mmHg、約 22mmHg、約 21mmHg、約 20mmHg、約 19mmHg、約 18mmHg、約 17mmHg、約 16mmHg、約 15mmHg、約 14mmHg、約 13mmHg、約12mmHg、約IlmmHg或約IOmmHg的眼內壓（IOP)。在一個實施方案中，本發明提 供了治療眼高血壓的方法。在一個實施方案中，本發明提供了治療原發性開角型青光眼的 方法。在其它實施方案中，本發明提供了治療閉角型青光眼的方法。在其它實施方案中，本 發明提供了治療低眼壓性青光眼的方法。在其它實施方案中，本發明提供了治療繼發性青 光眼的方法。
[0018] 在某些實施方案中，眼內壓的降低維持多達約7天、多達約14天、多達約21天、多 達約28天、多達約52天、多達約88天或多達約105天的連續時間段。在一個實施方案中， 眼內壓的降低維持至少約90天的連續時間段。另一個實施方案提供了約90天的療程。 [0019] 本文所述的本發明也提供了通過將持續釋放淚管植入物遞送系統插入受試者的 至少一個淚點中來降低眼內壓的方法，其中有關的眼的眼內壓被降低至少約25%。
[0020] 在有些實施方案中，本發明提供了通過施用由抗青光眼劑（例如，拉坦前列素） 組成的局部制劑來治療具有眼高血壓的受試者的方法，所述局部制劑從藥心或其它淚管植 入物遞送系統洗脫，所述淚管植入物遞送系統構造成至少部分地插入受試者的至少一個淚 點，其中所述制劑能降低眼內壓至少90天。在一個實施方案中，所述藥心構造成插入淚管 植入物。在其它實施方案中，所述淚管植入物是淚小管栓。
[0021] 在一個實施方案中，本發明的方法導致，在插入淚管植入物遞送系統后1天內，眼 內壓降低至少10%，或在插入淚管植入物遞送系統后7天內，眼內壓降低至少20%。在有 些實施方案中，眼內壓的降低維持至少75天。在其它實施方案中，眼內壓的降低維持至少 90天。在其它實施方案中，眼內壓的降低維持至少120天。在其它實施方案中，在插入淚管 植入物遞送系統后約90天或更短，存在眼內壓的約20%降低、約25%降低、約30%降低、約 35 %降低、約40 %降低、約45 %降低或約50 %或更大的降低。
[0022] 本文所述的本發明也提供了通過給眼施用有效量的從淚管植入物遞送系統施用 的拉坦前列素或其它抗青光眼劑而降低或治療受試者眼的眼內壓的方法。本文所述的本發 明也提供了通過給眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼劑和有效量的滲透促進劑 (也稱作吸收促進劑）而降低或治療受試者眼的眼內壓的方法，其中至少拉坦前列素或其 它抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案中，將淚管植入物遞送系統插 入受試者的至少一個淚點中。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含植入物本 體和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物。在某些實施方案中，所述抗青光眼劑從淚管植 入物遞送系統施用至少約90天。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含至少約 42微克拉坦前列素，諸如約42微克至約44微克拉坦前列素。在有些實施方案中，所述淚 管植入物遞送系統包含約44微克拉坦前列素。在其它實施方案中，所述淚管植入物遞送系 統（諸如包含2個淚管植入物的系統）包含至少約65微克拉坦前列素。在其它實施方案 中，所述淚管植入物遞送系統包含約81微克拉坦前列素。在其它實施方案中，所述淚管植 入物遞送系統（諸如包含2個淚管植入物的系統）包含至少約88微克拉坦前列素。對于 其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過引 用 "Physician，sDeskReference"，可以確定治療等效。
[0023] 在某些實施方案中，所述眼內壓與青光眼或眼高血壓有關。在一個實施方案中，所 述淚管植入物遞送系統在單個插入操作中插入受試者的至少一個淚點中。
[0024] 在有些實施方案中，滲透促進劑（例如，苯扎氯銨）作為滴眼劑輔助組合物（eye dropadjunctivecomposition)施用至少一次。在有些實施方案中，所述滲透促進劑從淚 管植入物遞送系統、諸如從插入在植入物本體內的藥心施用。在有些實施方案中，在施用之 前的眼內壓大于或等于約22mmHg。滲透促進劑可以增加抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）向 眼中的滲透，因而可以減少在給定的時間段內有效地治療受試者所需的抗青光眼劑的量。
[0025] 本文所述的本發明也提供了通過向眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼 劑和有效量的人工淚液來降低或治療受試者眼的眼內壓（包括青光眼相關的眼內壓）的方 法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼劑從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案 中，所述淚管植入物遞送系統包含植入物本體和抗青光眼（例如，拉坦前列素）插入物和人 工淚液，它們中的后者經由局部滴劑或其它遞送形式（諸如軟膏劑、懸浮液等）遞送至眼表 面。在有些實施方案中，人工淚液的應用被用作增加受試者的基礎淚液水平的方式，其可以 輔助分散從淚管植入物遞送系統分配的抗青光眼劑物，并因此用作所述藥物的媒介物。在 有些實施方案中，用于本發明的人工淚液包括滲透促進劑。在其它實施方案中，用于本發明 的人工淚液不包括滲透促進劑。用于本發明的人工淚液的實例，包括，但不限于：包括滴眼 齊II、軟膏劑、噴霧劑、凝膠等在內的制劑，包括諸如Hypotears?、Refresh?淚液、Visine?淚 液、Bion?淚液等商業制劑。
[0026] 在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含含有第一和第二部分的植入物 本體，所述植入物本體從第一部分的近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限 定縱向近端軸，且所述第二部分的遠端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚 小管中時，在近端軸和遠端軸之間存在轉變角度的交叉點（angledintersection)，用于使 至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部（canalicularcurvature)處或更遠端的 至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長度，其具有小 于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量度（magnitude)。
[0027] 在其它實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含這樣的植入物本體，其從可放 置在淚小管的垂直段（section)內的近端部分向可放置在淚小管的水平段內的遠端部分 非線性地延伸，并具有在它們之間的中間部分；所述中間部分在第一個方向部分地向近端 部分延伸，并在第二個方向部分地向遠端部分延伸，使得當植入淚小管中時，植入物本體定 向地側向偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物 本體抑制流體進出淚小管。
[0028] 本文也預見到通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至少一個淚點中來治療 受試者的升高的青光眼相關的眼內壓的方法，其中所述淚管植入物遞送系統包含植入物本 體和藥物插入物，所述藥物插入物包含抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）和滲透促進劑（例 如，苯扎氯銨）。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統會提供拉坦前列素或其它 抗青光眼劑和苯扎氯銨或其它滲透促進劑向受試者的持續釋放。在不同的實施方案中，所 述淚管植入物遞送系統連續釋放拉坦前列素或其它抗青光眼劑和苯扎氯銨或其它滲透促 進劑至少約90天，且在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統在該時間段內僅插入一 次。
[0029] 在有些實施方案中，在施用之前的眼內壓大于或等于22mmHg。在有些實施方案中， 所述淚管植入物遞送系統包含約42至約44微克拉坦前列素。在某些實施方案中，所述淚 管植入物遞送系統包含約44微克拉坦前列素。在其它實施方案中，所述淚管植入物遞送系 統包含約65微克拉坦前列素至約88微克拉坦前列素。在有些實施方案中，所述淚管植入 物遞送系統包含約65微克拉坦前列素。在某些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含 約81微克拉坦前列素。對于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素 的這些量的治療等效。通過引用"Physician'sDeskReference",可以確定治療等效。淚 管植入物遞送系統可以雙側地插入兩只眼的下淚點中、雙側地插入兩只眼的上淚點中、或 其組合。
[0030] 也預見到局部制劑，其包含抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）、苯扎氯銨或其它滲 透促進劑和藥學上可接受的媒介物，其中所述制劑能夠在單次施用中降低眼內壓至少約90 天，且其中所述局部制劑由持續釋放基質提供。在有些實施方案中，所述持續釋放基質包含 約42或約44微克拉坦前列素。在有些實施方案中，所述持續釋放基質包含約44微克拉坦 前列素。在其它實施方案中，所述持續釋放基質包含約65微克至約88微克拉坦前列素。在 某些實施方案中，所述持續釋放基質包含約81微克拉坦前列素。所述拉坦前列素可以向眼 連續釋放至少90天。在有些實施方案中，在施用之前的眼內壓大于或等于22mmHg。在有些 實施方案中，所述持續釋放基質被插入淚管植入物遞送系統中。
[0031] 本文也預見到通過將淚管植入物遞送系統插入受試者的至少一個淚點中來治療 升高的眼內壓的方法，其中所述淚管植入物遞送系統包含約65微克至約88微克拉坦前列 素。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統保持插入在受試者的至少一個淚點中至 少約90天。在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含植入物本體和拉坦前列素插 入物。在有些實施方案中，所述升高的眼內壓與青光眼或眼高血壓有關。在有些實施方案 中，所述淚管植入物遞送系統在在單個或兩個插入操作中插入受試者的至少一個淚點中。 在有些實施方案中，在插入淚管植入物之前的眼內壓大于或等于22mmHg。
[0032] 淚管植入物遞送系統可以雙側地插入眼的下淚點中、雙側地插入眼的上淚點中、 或其組合。不含有任何抗青光眼劑的其它淚管植入物可以任選地插入其它淚點中。
[0033] 其它實施方案包括，將有效量的滲透促進劑（例如，苯扎氯銨）施用給受試者。苯 扎氯銨或其它滲透促進劑可以作為滴眼劑輔助組合物來施用。苯扎氯銨或其它滲透促進劑 也可以從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案中，所述苯扎氯銨或其它滲透促進劑 都作為滴眼劑輔助組合物并從淚管植入物遞送系統施用。
[0034] 其它實施方案包括，與包含植入物本體和抗青光眼劑物（例如，拉坦前列素）的淚 管植入物遞送系統的應用組合地，給受試者施用有效量的人工淚液。所述人工淚液可以作 為滴眼劑組合物施用。在有些實施方案中，人工淚液的應用被用作增加受試者的基礎淚液 水平的方式，其可以輔助分散從淚管植入物遞送系統分配的抗青光眼劑物。在有些實施方 案中，所述人工淚液作為一種或多種滴劑每天施用一次或多次。在其它實施方案中，可以在 受試者的一只或多只眼中每天施用一種或多種人工淚液2次或更多次、或3次或更多次、或 4次或更多次。在有些實施方案中，所述人工淚液包括滴眼劑，且通過每天在早晨和晚上將 兩滴滴入一只或多只眼中，施用滴眼劑。在其它實施方案中，如在商業人工淚液產品的各 個標記上所指示的，施用人工淚液，所述產品諸如Hypotears?、Refresh?淚液、Visine?淚 液、Bion? 淚液、AdvancedEyeRelief?、Clarymist?、Oasis? 淚液、Soothe?、Similasan?、 Genteal?凝膠、Refresh?液體凝膠、Systane?潤滑滴眼劑、Systane?游離液體凝膠、 Lacri-Lube?、RefreshPM?、TearsNaturale?、TearsAgain?、Dwelle?、Lacrisert? 等。
[0035] 本文也預見到通過將至少一個抗青光眼劑淚管植入物遞送系統插入眼的至少一 個淚點來治療受試者眼的升高的眼內壓的方法，其中例如在至少一個淚管植入物遞送系統 中含有的拉坦前列素的總量包含約65微克至約88微克拉坦前列素。在某些實施方案中， 所述淚管植入物遞送系統包含約42微克、約44微克、約65微克或約81微克拉坦前列素。 在有些實施方案中，所述拉坦前列素存在于單個拉坦前列素淚管植入物遞送系統中。在有 些實施方案中，所述單個拉坦前列素淚管植入物遞送系統被插入眼的下淚點中。在有些實 施方案中，所述方法包括，將不含有抗青光眼劑的淚管植入物插入眼的上淚點中。
[0036] 拉坦前列素可以存在于2個拉坦前列素淚管植入物遞送系統中，其中一個被插入 眼的上淚點中，且其中另一個被插入眼的下淚點中。例如，被插入眼的上淚點中的拉坦前列 素淚管植入物遞送系統包含約21微克拉坦前列素，且被插入眼的下淚點中的拉坦前列素 淚管植入物遞送系統包含約44微克拉坦前列素。對于其它抗青光眼劑，應當采用等效治療 量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過引用"Physician'sDeskReference"， 可以確定治療等效。
[0037] 在有些實施方案中，所述方法另外包括，給受試者施用有效量的滲透促進劑（例 如，苯扎氯銨）。苯扎氯銨或其它滲透促進劑可以作為滴眼劑輔助組合物來施用。苯扎氯銨 或其它滲透促進劑也可以從淚管植入物遞送系統施用。在有些實施方案中，所述苯扎氯銨 或其它滲透促進劑都作為滴眼劑輔助組合物并從淚管植入物遞送系統施用。
[0038] 在有些實施方案中，所述淚管植入物遞送系統包含含有第一和第二部分的植入物 本體，所述植入物本體從第一部分的近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限 定縱向近端軸，且所述第二部分的遠端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚 小管中時，在近端軸和遠端軸之間存在轉變角度的交叉點，用于使至少一部分植入物本體 偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的 第二部分包括這樣的縱向長度，其具有小于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量 度。
[0039] 本文所述的本發明的方法也提供了植入物，其至少部分地被抗青光眼劑浸滲，或 具有持續釋放藥心，后者包含不可生物降解的聚合物。在有些實施方案中，所述持續釋放藥 心包含有機娃（silicone)。在有些實施方案中，所述持續釋放藥心包含滲透促進劑（例如， 苯扎氯銨）。
[0040] 植入物可以插入上淚點或下淚點，或植入物可以插入上淚點和下淚點二者。植入 物可以插入一個眼的一個淚點，或植入物可以插入兩只眼的每個淚點。在有些實施方案中， 具有不同量的抗青光眼劑的植入物被插入不同的淚點中。例如，在一個實施方案中，將44 微克拉坦前列素植入物插入兩只眼的下淚點中，而將21微克拉坦前列素植入物插入兩只 眼的上淚點中。在另一個實施例中，將提供一種抗青光眼劑的植入物插入兩只眼的下淚點 中，而將提供另一種抗青光眼劑的植入物插入兩只眼的上淚點中。在其它實施方案中，將提 供抗青光眼劑的植入物在雙側插入上或下淚點，并將不含有抗青光眼劑的植入物在雙側插 入其它淚點，以塞住或封閉其它淚點。
[0041] 植入物可以含有至少0. 5微克、3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克、 至少40微克、至少50微克、至少60微克、至少70微克或至少80微克拉坦前列素。在有些 實施方案中，所述植入物含有約40微克至約50微克拉坦前列素。所述植入物可以含有約 40微克、約41微克、約42微克、約43微克、約44微克、約45微克、約46微克、約47微克、 約48微克、約49微克或約50微克拉坦前列素。在一個實施方案中，所述植入物含有約3. 5 微克、約14微克、約21微克、約42微克、約44微克、約65微克或約81微克拉坦前列素。對 于其它抗青光眼劑，可以采用等效治療量，這基于與拉坦前列素的這些量的治療等效。通過 引用"Physician'sDeskReference",可以確定治療等效。
[0042]在有些實施方案中，提供了基本上由抗青光眼劑（例如，拉坦前列素）和藥學上可 接受的媒介物組成的局部制劑，其中所述制劑從固體藥心或其它植入物本體洗脫，所述植 入物本體構造成至少部分地插入受試者的至少一個淚點，其中所述制劑能降低眼內壓至少 90天。在有些實施方案中，所述局部制劑包含滲透促進劑（例如，苯扎氯銨）。
[0043]本發明另外提供了減小或降低由于治療眼病的抗青光眼劑的局部給藥導致的不 良作用的發生的方法，所述抗青光眼劑例如前列腺素，包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列 素和比馬前列素以及作為另一個實例的噻嗎洛爾，所述方法包括，從植入物向眼遞送所述 抗青光眼劑，所述植入物包括但不限于本文公開的植入物。在一個實施方案中，這樣的植入 物可以部分地或完全地被所述抗青光眼劑浸滲。在另一個實施方案中，這樣的植入物可以 包含持續釋放藥心，所述藥心含有所述抗青光眼劑和任選的滲透促進劑。在另一個實施方 案中，這樣的植入物可以包含持續釋放藥心，所述藥心含有所述抗青光眼劑和任選的滲透 促進劑，且所述植入物可以與一種或多種人工淚液聯合使用。在另一個實施方案中，所述不 良作用包括、但不限于，眼純度（eyepurities)、眼燒傷、眼充血和點狀角膜炎。
[0044] 本文也預見到用于治療眼病的試劑盒，其包括本文所述的淚管植入物（例如，淚 小管栓）和使用說明書。在有些實施方案中，所述淚管植入物為單次使用單個地包裝。 在有些實施方案中，所述試劑盒具有：包含所述淚管植入物遞送系統的第一容器、包含 Xalatan?的第二容器、和使用說明書。在其它實施方案中，所述試劑盒具有：包含所述淚 管植入物遞送系統的第一容器、包含人工淚液的第二容器。所述人工淚液可以含有苯扎氯 銨（AT-BAK)或其它滲透促進劑和使用說明書。在有些實施方案中，所述試劑盒具有：包含 所述淚管植入物遞送系統（其包含抗青光眼劑物和滲透促進劑）的第一容器、包含人工淚 液的第二容器和使用說明書。在有些實施方案中，所述人工淚液不含有滲透促進劑。在有些 實施方案中，使用所述試劑盒，可以治療青光眼、眼高血壓、手術前和手術后眼病癥、干眼、 眼感染、手術后炎癥或疼痛、變態反應或內耳障礙，諸如頭暈或偏頭痛。
[0045] 本文也預見到用于藥心的組合物，所述藥心適合用于安置在活體內的植入物中， 用于提供治療劑向所述植入物附近的組織的控釋。在不同的實施方案中，所述植入物是眼 植入物，其用于安置在患者的淚點內，以向眼遞送治療劑，諸如類前列腺素。所述藥心包含 一種或多種賦形劑，在有些實施方案中，所述賦形劑調節藥劑向身體組織的釋放速率，或增 加藥劑在鄰近組織中的停留時間，或提供增強的組織滲透，諸如在眼中的角膜滲透。在其它 實施方案中，所述一種或多種賦形劑也可以允許在藥心組合物中達到更高的藥物負載，同 時保持藥劑在形成藥心的聚合物基質中的包含物的基本上均質分布的理想性質。
[0046] 在不同的實施方案中，本發明提供了構造成用于安置在體腔、組織、管或流體內或 附近的植入物，所述植入物包含藥心，所述藥心包含：(a)包含聚合物的基質；(b)溶解或 分散在基質內的治療劑；和（C)溶解或分散在基質內的賦形劑，所述賦形劑構造成下述任 一個目的：（1)與在沒有賦形劑存在下的相當（comparable)釋放速率相比，調節治療劑向 體腔、組織、管或流體中的釋放速率；或（2)與在沒有賦形劑存在下基本上均勻地溶解或分 散的治療劑的相當負載相比，增加基本上均勻地溶解或分散在基質內的治療劑的負載；或 (3)與在沒有賦形劑存在下來自相當植入物的保留或滲透或二者相比，增加藥劑在活體中 的釋放部位處或附近的保留，或增加藥劑對鄰近身體組織的滲透，或二者兼有；或它們的任 意組合。在不同的實施方案中，在基質的一個體積部分中的治療劑的量類似于在基質的任 何其它相同體積部分中的治療劑的量。在其它實施方案中，所述植入物本體適合在其中接 受用于安置在體腔、組織、管或流體內的藥心。
[0047] 在不同的實施方案中，所述治療劑基本上均勻地且均質地溶解在基質中，或所述 藥劑至少部分地形成固體或液體包含物，所述包含物具有小于約50微米的平均直徑，所述 包含物在亞毫米等級基本上均勻地分散在基質中。
[0048] 在不同的實施方案中，所述賦形劑可以是磷脂、多元醇、聚乙二醇或它們的任意組 合。
[0049] 在不同的實施方案中，本發明提供了制備眼植入物的方法，其中所述基質聚合物 是交聯的有機硅，所述治療劑是拉坦前列素，且所述賦形劑包括磷脂、多元醇或聚乙二醇 或它們的任意組合，所述方法包括：在攪拌下，組合有機硅部分A、拉坦前列素和賦形劑， 然后在攪拌下，加入有機硅部分B和交聯劑，然后在壓力下（例如，在低溫（subambient temperature))，將混合物擠入管中，所述管包含不可滲透的材料，然后在所述管中固化混 合物，再將固化的、填充的管切成段，每個段是用于植入物的藥心。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0050] 本專利文獻文件含有至少一幅彩色繪制的圖。在請求并支付必要的費用后，含有 彩圖的該專利或專利申請公開文本形式的本專利文件的復制件將由美國專利和商標局提 供。在附圖中，貫穿若干附圖，相同的附圖標記可以用于說明類似的組分。附圖總體上以實 施例的方式而不是限制的方式說明本文中討論的多種實施方案。
【專利附圖】
【附圖說明】 [0051]
[0052] 圖1說明了包含44微克抗青光眼劑的淚管植入物和包含21微克抗青光眼劑的淚 管植入物在加速溶解條件下在約50小時時間段內的釋放特征（profile)曲線的一個實施 例。
[0053] 圖2A說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的等軸 視圖的一個實施例。
[0054] 圖2B說明了沿著與淚管植入物縱軸平行的線、例如沿著圖2A的線2B-2B作出的 淚管植入物的橫斷面視圖的一個實施例。
[0055] 圖2C說明了沿著與植入物縱軸平行的線作出的另一個淚管植入物的橫斷面視圖 的一個實施例。
[0056] 圖3A說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的等軸 視圖的一個實施例。
[0057] 圖3B說明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖3A的線3B-3B作出的淚管 植入物的橫斷面視圖的一個實施例，和接受植入物的解剖組織結構的膨脹。
[0058] 圖4A說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的等軸 視圖的一個實施例。
[0059] 圖4B說明了沿著與植入物縱軸平行的線、例如沿著圖4A的線4B-4B作出的淚管 植入物的橫斷面視圖的一個實施例。
[0060] 圖5說明了構造成至少部分地保留在淚點和淚管解剖學內的淚管植入物的橫斷 面視圖的一個實施例。
[0061] 圖6說明了通過冷擠壓制備的藥劑填充的前體鞘（precursorsheath)的每個 0. 95mm橫斷面的抗青光眼劑含量的一個實施例圖。
[0062] 圖7說明了生產包含約44微克抗青光眼劑的藥心的一個實施例方法。
[0063] 圖8A-8C說明了包含44微克抗青光眼劑的淚管植入物在體外溶解條件下在約63 天時間段內的釋放特征曲線的實施例。
[0064] 圖9說明了摻合了賦形劑甘油、PEG400、EPG、DMPC和DMPE的本發明眼植入物的釋 放特征。
[0065] 圖10說明了與不含有賦形劑的植入物的釋放速率相比，摻合了賦形劑DMPC和EPG 的本發明眼植入物的釋放特征。
[0066] 圖11說明了摻合了賦形劑DPPE和長鏈PC(PSPC、DPPC、DSPC)(它們二者都表現出 降低的洗脫速率）的本發明眼植入物的釋放特征，和摻合了短鏈PC(DMPC)和PG(EPG、P0PG、 DMPG)(它們表現出增加的洗脫速率）的本發明眼植入物的釋放特征。
[0067] 圖12說明了摻合了賦形劑DOTAP、DODAP和C16帶正電荷的脂質的本發明眼植入 物的釋放特征。
[0068] 圖13說明了含有本發明組合物的填充的且固化的聚酰亞胺鞘的斷面，所述組合 物含有在有機硅基質中的治療劑拉坦前列素（在有賦形劑DMPC或EPG存在下）。所述基質 在目檢上（macroscopically)是同質的，不具有分離的拉坦前列素大包含物。
[0069] 圖14說明了用對照組合物填充的鞘的斷面，除了缺少賦形劑以外，所述對照組合 物與圖13的組合物相同。擠壓表現出在聚酰亞胺鞘內的聚合物基質和拉坦前列素之間的 清楚分離。也表現出可以觀察到的變化。上面的一個顯示出更小的拉坦前列素包含物。下 面一個顯示出拉坦前列素的大的清楚的斷面。
[0070] 發明詳述
[0071]定義：
[0072] 本文使用的術語"一"，如在專利文件中常見地，用于包括一個或多于一個，這與任 何其它情況或"至少一個"或"一個或多個"的用法無關。
[0073] 本文使用的術語"或"用于指非排它的，或者，使得"A或B"包括"A是、但B不是"、 "B是、但A不是"和"A和B"，除非另外指出。
[0074] 本文使用的術語"約"用于指大約、接近、幾乎是或在等于所述量附近的量。本文使 用的術語"不良事件"是指在臨床試驗或臨床實踐中接受治療性處理（包括藥物和/或醫 療裝置）的受試者經歷的任何不希望的臨床事件。不良事件包括受試者的狀況或實驗室結 果的變化，其對受試者的健康或幸福感具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括、但 不限于：在放入之前鑒別出的裝置故障、裝置錯位、在放入之后的裝置故障、持續的炎癥、目艮 內炎、角膜并發癥（角膜水腫、渾濁化或移植物代償失調）、慢性疼痛、虹膜色素變化、結膜 充血、睫毛生長（增加的長度、厚度、色素沉著和睫毛數）、眼瞼皮膚變黑、眼內炎癥（虹膜炎 /葡萄膜炎）、黃斑水腫包括囊樣黃斑水腫、視力模糊、燒傷和螫刺、異物感、瘙癢、點狀上皮 角膜病變（punctateepithelialkeratopathy)、干眼、多淚、眼痛、眼瞼結痂、眼瞼不舒適 /疼痛、目艮瞼水腫、眼瞼紅斑、畏光、VA下降、結膜炎、復視、從眼排出（dischargefromthe eye)、視網膜動脈栓塞、視網膜脫離、糖尿病視網膜病變引起的玻璃體積血、上呼吸道感染/ 感冒/流感、胸痛/心絞痛、肌肉/關節/背痛和疹/變應性皮膚反應、眼瘙癢、流淚增加、 眼充血和點狀角膜炎。
[0075]本文使用的短語"基本上由……組成"將組合物限定為所述材料或步驟和那些額 外的、未限定的組分，所述組分不會實質上影響組合物的基本的和新穎的特性。
[0076]本文使用的術語"連續的"或"連續地"是指未中斷或未間斷。例如，連續地施用 的活性劑是隨著時間不間斷地施用。
[0077]本文使用的術語"眼"是指與眼有關的任何和所有解剖組織和結構。眼是球體結 構，其包括具有3層的壁：外部的鞏膜、中間的脈絡膜層和內部的視網膜。鞏膜包括堅硬的 纖維包衣，其保護內層。除了前面的透射區以外，大部分是白色的，所述透射區是角膜，它允 許光線進入眼。脈絡膜層位于鞏膜的內側，含有許多血管，且在眼的前部被調節成色素沉著 的虹膜。雙凸透鏡位于瞳孔后面且與之緊鄰。房（chamber)在透鏡后面，充滿了玻璃狀液， 即膠狀物質。前房和后房分別位于角膜和虹膜之間，且充滿了房水。在眼的后面，是感知光 的視網膜。角膜是一種透光的組織，其將圖像傳送到眼的后面。它包括血管組織，通過浸 泡在淚液和房水中，以及從連接角膜和鞏膜之間的接頭的血管，為前述血管組織供給營養 物和氧。角膜包括一條使藥物滲透進眼的通道。與眼有關的其它解剖組織結構包括淚液排 泄系統，后者包括分泌系統、分配系統和排泄系統。分泌系統包含分泌體，其由于淚蒸發和 反射而受到眨眼和溫度變化的刺激，具有輸出副交感神經的分泌體會響應于身體或情緒刺 激而供給和分泌淚液。分配系統包括眼瞼和在睜開的眼的眼瞼邊緣周圍的淚彎月面（tear meniscus)，它們通過眨眼將淚液分布在眼表面，從而減少干燥區域的形成。
[0078]本文使用的術語"植入物"或"淚管植入物"是指可以構造成含有藥心或藥物基質 或被其浸滲的結構，例如在本專利文件中和在WO07/115, 261 (它通過引用整體并入本文） 中公開的那些。當所述結構被沿著受試者的淚液途徑植入或插入目標位置時，淚管植入物 能在持續釋放時間段內釋放一定量的治療活性劑（諸如拉坦前列素或其它抗青光眼劑）到 淚液中。術語"植入物"、"栓"和"淚管植入物"在本文中用于指類似的結構。同樣地，術語 "植入物本體"和"栓本體"在本文中用于指類似的結構。本文所述的淚管植入物可以插入 受試者的淚點并進入相關淚管。淚管植入物也可以是藥心或藥物基質本身，其構造成插入 淚點中，無需安置在載體（例如淚小管栓閉塞器）中，例如具有聚合組分和抗青光眼劑組分 (例如，拉坦前列素），沒有包裹聚合組分和藥劑組分的額外結構。在有些實施方案中，所述 淚管植入物另外包含一種或多種滲透促進劑，例如，苯扎氯銨。
[0079]本文使用的"效力消失"(LoE)定義為，在從第0天開始連續地佩帶（wear)拉坦前 列素淚點栓遞送系統（L-PH)S)的同時，任一個眼或雙眼的IOP增加至基線（清除后）I0P。 跟隨受試者至少4周，然后受試者可以由于LoE而結束研究，且在2次連續的隨訪中證實 LoE0
[0080] 本文使用的"藥學上可接受的媒介物"是本領域普通技術人員已知的可用于配制 藥物組合物的任何生理媒介物。合適的媒介物包括：聚合物基質，無菌的蒸餾水或純化水， 等滲溶液例如等滲氯化鈉或硼酸溶液、磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合適 的媒介物性組分包括硝酸苯汞、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉和磷酸一鈉。其它合適的媒介物 性成分的其它實例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性劑、脂肪酸、硅油、濕潤劑、增濕劑、 粘度改進劑、乳化劑和穩定劑。組合物也可以含有輔料，即抗微生物劑例如三氯叔丁醇，對 羥苯甲酸類或有機汞化合物；PH調節劑例如氫氧化鈉、鹽酸或硫酸；和增粘劑例如甲基纖 維素。最終的組合物應當是無菌的，基本上不含有外來物，且具有實現最佳藥物穩定性的 pH。
[0081] 本文使用的術語"淚點"是指在淚湖側端的眼瞼的邊緣上看到的淚小管末端處的 孔口。淚點（淚點的復數）的功能是吸收由淚腺產生的淚液。按照排泄流動次序，淚液排 泄系統的排泄部分包括淚點、淚小管、淚囊和淚管。從淚管，淚液和其它可流動的物質排進 鼻系統的通道。淚小管包括上（上部的）淚小管和下（下部的）淚小管，它們分別終止于 上淚點和下淚點。上淚點和下淚點在眼瞼邊緣內側末端處在結膜囊附近的睫和淚管部分的 接頭處輕微隆起。上淚點和下淚點通常是圓的或輕微卵圓形的開口，其周圍是結締組織環。 每個淚點連通（leadinto)它們各自淚小管的垂直部分，然后在淚小管彎曲處轉為更水平， 以在淚囊的入口處彼此連接。淚小管通常是管狀，且內部襯有被彈性組織包圍的復層扁平 上皮，這允許它們被擴張。
[0082] 術語"受試者"是指動物例如哺乳動物，包括，但不限于，靈長類動物（例如人）、 牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在許多實施方案中，所述受試者是人。
[0083] "抗青光眼劑"可以包括藥物，并且可以是任意下述物質或它們的等效物、衍生物 或類似物，包括：腎上腺素能激動劑、腎上腺素能拮抗劑（3 _阻滯劑）、碳酸酐酶抑制劑 (CAIs，全身及局部）、擬副交感神經藥、前列腺素和降壓脂質及它們組合。用于本發明的其 它藥劑或藥物包括抗微生物劑（例如，抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥（antiparacytic)、抗 真菌藥等）、皮質留類或其它抗炎劑（例如，NSAID)、減充血劑（例如，血管收縮劑）、預防或 減輕過敏反應的藥劑（例如，抗組胺劑、細胞因子抑制劑、白三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫 調節劑）、肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痹劑等。可以用藥劑治療的病癥的實例包括、但不限 于，青光眼、術前和術后治療、眼高血壓、干眼和變態反應。
[0084] 本文使用的"滲透促進劑"是指暫時增加受試者的眼滲透性特征（例如，眼角膜 的滲透性）的藥劑或其它物質。眼滲透促進劑的某些特征可以包括下述的一種或多種：立 即的且單向的效應；可預期的效應持續時間；去除后，眼組織恢復它們的正常屏障性質；幾 乎沒有或根本沒有系統性的或毒性的效應；幾乎沒有或根本沒有對眼膜表面的刺激或損 害；或與廣范圍的抗青光眼劑和藥物賦形劑的物理相容性。示例性的眼滲透促進劑包括、 但不限于：鈣螯合劑（例如，EDTA)、表面活性劑（例如，非離子型表面活性劑，包括聚氧乙 烯-9-月桂基醚、吐溫80或司盤60 ;或膽酸和鹽，包括脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉或牛磺脫 氧膽酸鈉）、防腐劑（例如，苯扎氯銨或西吡氯銨）、糖苷類（例如，洋地黃皂苷或皂草苷）、 脂肪酸（例如，癸酸、油酸或短脂肪酸）、氮酮、脫乙酰殼多糖、羅望子種子多糖、聚卡波非 或其衍生物（例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸綴合物）、松胞菌素或環糊精。用于 本發明的其它滲透促進劑包括、但不限于在下述參考文獻（它們的所有內容通過引用并入 本文）中描述的那些：Touitou,Elka,Barry,BrianW.EnhancementinDrugDelivery. Taylor&FrancisGroup;2007:527-548。
[0085]術語"局部的"是指身體組織或器官的任意表面。局部制劑是施用于身體表面（例 如眼）以治療該表面或器官的制劑。局部制劑包括液體滴劑（諸如滴眼劑）、乳膏劑、洗劑、 噴霧劑、乳劑和凝膠。本文使用的局部制劑也包括可以釋放藥劑（例如抗青光眼劑）到淚 液中導致向眼局部給藥的制劑。
[0086] 本文使用的術語疾病的"治療"或"處理"包括：（1)預防疾病，即，使疾病的臨床 癥狀不在可能暴露于疾病或易感該疾病但是尚未經歷或表現出該疾病的癥狀的受試者中 發展；（2)抑制疾病，S卩，阻滯或減輕疾病的發展或它的臨床癥狀；或（3)緩解疾病，S卩，使疾 病或它的臨床癥狀消退。
[0087]如本文使用的，在治療劑上下文中的"有效量"或治療劑的"治療有效量"是指這樣 的藥劑的量：其完全或部分地減輕與障礙或病癥有關的癥狀，或停止或減慢那些癥狀的進 一步進展或惡化，或阻止或提供對障礙或病癥的預防。具體地，"有效量"是指，在必要的劑 量和時間段，有效地實現希望的治療結果的量。治療有效量也是這樣的量，其中治療上有益 的作用優于本發明化合物的任意毒性或有害作用。當在功能物質的上下文中使用術語"有 效量"時（諸如分散劑的有效量），是指使用的功能物質的量可有效地實現希望的結果。 [0088] "基質"是包括在其中分散治療劑的聚合物的物質，所述物質的組合，與本發明的 賦形劑一起，構成植入物的藥心，所述藥心用作藥劑的蓄池，藥劑在一定時間段內從它釋放 進植入物周圍。
[0089]本文使用的術語"聚合物"是指含有一個或多個重復單元的大分子，正如本領域熟 知的。"共聚物"是指這樣的聚合物，其中包含至少兩類重復單元。共聚物可以是嵌段共聚 物，其中含有多個同一類重復單元的區段與含有多個第二類重復單元的區段結合。"聚合 物"或"聚合材料"可以是有機硅、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚酰亞胺等或它們的任意共 聚物。當聚合材料要接觸身體組織或體液時，所述聚合材料是生物相容的。
[0090] 在本文的含義內，在植入物基質內的治療劑的"負載"是指藥劑相對于植入物內的 基質的濃度，不包括任何鞘（如果存在的話）的重量。
[0091] 本文使用的術語"賦形劑"是指除了治療劑以外安置在基質內的物質，其本身不會 發揮治療劑的生物效應。例如，如果治療劑是對植入物周圍的身體組織具有生理效應的類 前列腺素，具有生理效應的第二類前列腺素不是在本文的含義內的賦形劑。賦形劑可以包 括調節（例如增加）從植入物向身體組織中釋放的速率的藥劑。賦形劑可以包括改變（例 如增加）治療劑在靶組織中的停留時間（timeofresidency)的物質，所述靶組織圍繞著 植入物在活體中的位置。賦形劑也可以包括這樣的物質，其可以改變治療劑向周圍組織中 攝取的性質，諸如與在沒有賦形劑（滲透促進劑）存在下的滲透相比，在有賦形劑存在下， 增加藥劑對角膜的滲透。賦形劑也可以包括這樣的物質，其可以改變植入物本身的物理性 質，例如通過改變（例如增加）在植入物中可以存在的治療劑的量，同時與沒有賦形劑存在 下以希望的基本上分散的方式在基質中可以存在的藥劑的量相比，保持在基質內的藥劑包 含物的分散的理想同質性。在本文的含義內的賦形劑的一些實例包括，但不限于脂質（諸 如磷脂）、多元醇（諸如甘油）和不同分子量的聚乙二醇和苯扎氯銨。
[0092]術語"其中在基質的一個體積部分中的治療劑的量類似于在基質的任何其它相同 體積部分中的治療劑的量"是指藥劑在基質中的分布的均勻度，無論所述藥劑均質地溶解， 還是它形成單獨的包含體，在基質聚合物中呈固體或液體，或二者兼有。在不同的實施方案 中，所述治療劑被包含在基質中，使得在藥心的一個體積部分中的治療劑的量類似于在藥 心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量。例如，在藥心的一個體積部分中的治療劑的 量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過約30%。例如，在藥 心的一個體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的 量相差不超過約20%。例如，在藥心的一個體積部分中的治療劑的量可以與在藥心的任何 其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過約10%。例如，在藥心的一個體積部分中的 治療劑的量可以與在藥心的任何其它相同體積部分中的治療劑的量相差不超過約5%。另 夕卜，在藥心的一個體積部分中的治療劑的濃度可以與藥心的任何其它相同體積部分相同， 在某些實施方案中，包括這樣的實施方案，其中所述藥劑作為均勻的、均質的分散系存在， 且在實施方案中，其中所述藥劑作為固體或液體包含物存在于基質中。
[0093]在有些實施方案中，當藥劑和基質的化學本性（chemicalidentities)以及藥劑 在基質中的濃度允許實現溶解時，藥劑可以溶解在基質中。例如，如本領域已知的，某些親 脂的留類衍生物可以以高濃度溶解在有機硅中。在該情況下，稱作藥劑"溶解"在聚合物中， 或稱作均勻地、均質地分散在基質中，或"在分子水平分散"在聚合物中，正如化合物可以溶 解在溶劑中，形成藥劑在基質的聚合材料中的"固體溶液"。
[0094]在其它實施方案中，所述藥劑不完全溶解在基質中，而是作為藥劑在聚合物基質 內的域或"包含物"存在。包含物在室溫附近或在人體溫附近可以是液體或固體。基質前 體已經固化形成基質以后，包含物非均勻地分布在現在固體的或接近固體的基質中，從而 至少在某種程度上防止彼此重新結合（諸如通過液滴堆積）。該形式稱作藥劑在基質中的 "異質"分布。當存在藥劑的包含物時，據信，特定比例的藥劑也可以溶解在基質中。但是， 溶解不是本發明的實施和功能所必需的。此外，可以在肉眼可見的水平控制藥劑與基質的 異質分布，如結合下面給出的術語"濃度"和"類似的"的定義所討論的。
[0095]作為本文使用的術語，治療劑的"濃度"是指藥劑在基質-藥劑核心的肉眼可見的 體積內的濃度，其受到控制，以在所述核心的不同樣品之間具有一定程度的再現性。與在核 心的任何其它相同肉眼可見的體積中的濃度相比，藥劑在核心的肉眼可見的體積中的濃度 可以變化，但是僅在限度內。該術語不涉及在分子水平（這時可能存在濃縮形式的藥劑的 不連續的和/或不規則的域或包含物）的濃度，而是指藥劑在大于至少約〇.Irnm3的核心體 積（例如，一邊為約100微米（Um)的核心立方體樣品，或具有約Imm2的橫斷面積的0.Imm 厚的核心片層）中的體內濃度（bulkconcentration)。
[0096] 如在治療劑的"類似的"濃度內，術語"類似的"是指，在確定的邊界內，量（例如 藥劑的濃度，例如以微克g)/mm3為單位）在不同測量之間僅在特定程度內變化。變化的 程度受到控制或調節，以提供核心材料的均勻度，使得大多數核心或插入物在醫學上是合 適的，因為它們可以提供給組織的藥劑的劑量在不同樣品之間是在特定限度內。例如，在2 個相同體積的核心材料之間或在2個由填充的前體鞘制成的插入物之間的"類似的"濃度 可以相差不超過約30 %，或可以相差不超過約20 %，或可以相差不超過約10 %，或可以相 差不超過約5%。術語"類似的"也包括本文定義的固體溶液和均勻的均質的分散。
[0097] 在不同的實施方案中，所述核心含有分散在基質中的治療劑，后者是固體或液體 包含體的形式，在本文中稱作"包含物"。包含物可以具有不同的尺寸，且多種包含物的不同 尺寸分布是可能的，如在本文中所定義的。當敘稱包含物的直徑不超過約IOOum時，是指 在本發明的藥物插入物內觀察到的最大包含物具有不超過約IOOum的最大尺度。當列舉 包含物的特定尺寸分布時，是指所有包含物中的大部分具有所述的尺度。當敘稱在包含物 群體內的包含物的平均尺寸或"平均直徑"時，諸如"約50ym的平均直徑"，是指所有包含 物的最大尺度的數字平均值。"小于約50ym的平均直徑"是指，該平均值近似小于所述值。 當敘稱在包含物群體內的包含物直徑的分布"標準差"時，是指包含物直徑的分布是正態的 或接近正態的，且所述標準差是值的排列的量度，正如本領域眾所周知的。相對于平均直徑 的小標準差表示包含物直徑的緊密分布，這是本發明的不同實施方案的一個特征。包含物 尺寸分布的相對均勻性和在插入物內的每單位體積的核心中分散的藥劑的量的相對均勻 性，是根據本發明的不同實施方案的特征。
[0098] 包含物直徑的尺寸分布可以是單分散的，且可以是緊密地單分散的。"單分散的" 在本文中是指，多個包含物的直徑的尺寸分布相對緊密地聚集在包含物平均直徑附近，即 使分布不是正態分布。例如，分布可以具有相當尖銳的大于平均直徑的包含物尺寸上限，但 是可以在小于平均直徑的包含物分布中減弱（trailoff)。盡管如此，尺寸分布可以是緊密 聚集的，或單分散的。
[0099] "有機硅"是指包含元素硅、氧、碳和氫的聚合物，如本領域眾所周知的。碳和氫一 起形成有機基團，其可以取代聚合物的硅-氧主鏈，且其可以散布在硅_氧主鏈的域中，或 二者兼有。所述有機基團可以是烷基（諸如甲基）、芳基（諸如苯基）或它們的任意組合。
[0100] "交聯劑"是這樣的試劑，其在構成基質的聚合物的形成中，增加單個聚合物鏈之 間的交聯程度。例如，有機硅聚合物的交聯劑可以是原硅酸四烷基酯，諸如原硅酸四乙酯 (tetraethylorthosilicate) 〇
[0101] "聚氨酯"是指含有通過氨基甲酸酯（即，氨基甲酸酯鍵-N-C(O)-O-,其中N和0 原子連接到有機原子團（organicradical)上）共價結合的重復單元的多種聚合物或共聚 物。有機原子團可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能團。除了在分子鏈的末端的 原子團以外，每個原子團（radical)通過2個（或多個）氨基甲酸酯基團連接到其它原子 團上。聚氨酯聚合物僅含有氨基甲酸酯-型連接重復單元的基團。聚氨酯共聚物，例如聚 氨酯-有機硅共聚物或聚氨酯-碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它類型的連接重復單 元的基團，即，分別是有機硅和碳酸酯型基團。
[0102] "釋放特征"或"釋放速率特征"是指釋放速率，即隨著時間而變化的從本發明的植 入物移動進身體組織或體液（例如眼或淚液）中的藥劑的量。釋放特征反過來可以決定在 栓釋放藥劑的時間段內藥劑在眼和周圍組織中的濃度。本發明的賦形劑可以改變該釋放特 征，諸如與在沒有賦形劑存在下觀察到的來自相當植入物的釋放速率相比，在有賦形劑存 在下可以增加藥劑的釋放速率，或在其它情況下，降低該釋放速率。
[0103] 升高的眼內壓：
[0104] 眼高血壓（OH)和原發性開角型青光眼（POAG)是由房水在前房中的積累所造成， 所述積累主要是由于眼不能適當地排泄房水或房水過量產生。位于虹膜根部的睫狀體連續 地產生房水。房水流入前房，然后經由角膜和虹膜之間的角排出，穿過小梁網并進入鞏膜中 的通道。在正常的眼中，產生的房水的量等于排出的量。但是，在該機能受損的眼中，眼內 壓（IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性視野損失的重要危險因素。幾項研究的結果表明， 旨在降低眼內壓的早期干預會減慢導致視力下降和失明的視神經損傷和視野損失的發展。
[0105] 拉坦前列素：
[0106] 用于本文所述方法中的一種抗青光眼劑是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素 F2a類似物。它的化學名稱是異丙基_(Z)_7[(1R，2R，3R，5S)3, 5-二羥基-2-[(3R)-3-羥 基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H4tlO5，它的化學結構是：
[0107]
【權利要求】
1. 藥物插入物，所述藥物插入物包含： 藥心，所述藥心包含均勻地且均質地遍及不可生物吸收的聚合物有機硅基質分散的拉 坦前列素和在基質中分散的磷脂賦形劑；和 不可滲透的鞘體，所述鞘體部分地覆蓋藥心， 其中與在沒有磷脂賦形劑存在下相比，在有磷脂賦形劑存在下拉坦前列素以更高濃度 在基質中存在。
2. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述藥心含有約95 ii g拉坦前列素。
3. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述磷脂賦形劑是二肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿或 卵磷脂酰甘油。
4. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述藥心包含約7wt%磷脂賦形劑。
5. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述藥心包含約40wt%磷脂賦形劑。
6. 根據權利要求1的藥物插入物，其中所述鞘體包含含有聚酰亞胺、PMMA或PET中至 少一種的聚合物。
7. 淚小管栓，所述淚小管栓構造成插入患者的淚小管，所述淚小管栓包含： 有機硅栓本體，所述栓本體包含藥物插入物； 所述藥物插入物包含： 藥心，所述藥心包含均勻地且均質地遍及不可生物吸收的聚合物有機硅基質分散的拉 坦前列素和在基質中分散的磷脂賦形劑； 不可滲透的鞘體，所述鞘體部分地覆蓋藥心， 其中與在沒有磷脂賦形劑存在下相比，在有磷脂賦形劑存在下拉坦前列素以更高濃度 在基質中存在。
8. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述栓本體包括第一和第二部分，并從第一部分 的近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限定縱向近端軸，且所述第二部分的 遠端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚小管中時，在近端軸和遠端軸之間 存在轉變角度的交叉點，用于使至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠 端的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長度，其具 有小于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量度。
9. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述藥心含有約95 y g拉坦前列素。
10. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述磷脂賦形劑是二肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿或 卵磷脂酰甘油.
11. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述藥心包含約7wt%磷脂賦形劑。
12. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述藥心包含約40wt%磷脂賦形劑。
13. 根據權利要求7的淚小管栓，其中所述鞘體包含含有聚酰亞胺、PMMA或PET中至少 一種的聚合物。
14. 淚小管栓在制備用于在眼中治療青光眼的試劑盒中的用途，其中所述淚小管栓包 含： 有機硅栓本體，所述栓本體包含藥物插入物； 所述藥物插入物包含： 藥心，所述藥心包含均勻地且均質地遍及不可生物吸收的聚合物有機硅基質分散的拉 坦前列素和在基質中分散的磷脂賦形劑；和 不可滲透的鞘體，所述鞘體部分地覆蓋藥心， 其中與在沒有磷脂賦形劑存在下相比，在有磷脂賦形劑存在下拉坦前列素以更高濃度 在基質中存在， 其中所述用途包括從淚小管栓向患者的眼中遞送至少IOOOng/天的拉坦前列素達至 少20天。
15. 根據權利要求14的用途，其中所述栓本體包括第一和第二部分，并從第一部分的 近端向第二部分的遠端延伸；所述第一部分的近端限定縱向近端軸，且所述第二部分的遠 端限定縱向遠端軸；所述植入物本體構造成，當植入淚小管中時，在近端軸和遠端軸之間存 在轉變角度的交叉點，用于使至少一部分植入物本體偏壓在位于淚小管彎曲部處或更遠端 的至少一部分淚小管上；且其中所述植入物本體的第二部分包括這樣的縱向長度，其具有 小于植入物本體的第一部分的縱向長度的4倍的量度。
16. 根據權利要求14的用途，其中所述藥心含有約95 y g拉坦前列素。
17. 根據權利要求14的用途，其中所述磷脂賦形劑是二肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿或卵磷 脂酰甘油。
18. 根據權利要求14的用途，其中所述藥心包含約7wt%磷脂賦形劑。
19. 根據權利要求14的用途，其中所述藥心包含約40wt%磷脂賦形劑。
20. 根據權利要求14的用途，其中所述鞘體包含含有聚酰亞胺、PMMA或PET中至少一 種的聚合物。
【文檔編號】A61M31/00GK104306103SQ201410551110
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2010年1月22日 優先權日:2009年1月23日
【發明者】Z·巴特納, D·尤塔克赫德, S·薩姆, D·J·衛斯曼 申請人:Qlt股份有限公司
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