他達拉非的口服藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及他達拉非的口服藥物制劑，及其在治療男性勃起功能障礙方面的應用。其特征在于主藥是他達拉非或其鹽，具體劑型為口崩片、咀嚼片或口腔膜劑等在口腔中速釋的制劑。他達拉非為難溶性藥物，生物利用度比較低，因此服用的無效劑量比較大，會產生多種不良放應，不合理用藥可造成視力損傷或喪失。針對他達拉非的藥物制劑在提高藥物的生物利用度，降低不良反應的發生的研究，對于他達拉非在臨床上廣泛應用于治療男性性功能障礙尤為重要。其次，針對他達拉非的藥物制劑在患者服用時的順應性的提高，尤其是在無水的環境下以非吞咽的方式的服用，對廣大ED患者來說是很大的福音。本發明正是以患者為本，經過大量研究產生的。
【專利說明】他達拉非的口服藥物制劑
【技術領域】
[0001] 本發明涉及他達拉非的口服藥物制劑，及其在治療男性勃起功能障礙方面的應 用。
【背景技術】
[0002] 他達拉非（Tadalafil)，商品名犀力士（Cialis)，為可逆的、選擇性磷酸二酯酶-5 抑制劑（PDE5)，由禮來公司開發治療男性勃起功能障礙（ED)，2003年11月23日經FDA批 準上市，也是FDA批準的第三個用于ED的新藥。他達拉非具體的作用機制為：一氧化氮 (NO)是引起海綿體平滑肌松弛和勃起的主要介質。他達拉非為磷酸二酯酶（PDE)V選擇性 抑制劑，能增強在性刺激下NO釋放引起的陰莖勃起生理反應。NO從神經末梢和內皮細胞釋 放出來與海綿體平滑肌上的受體結合，激活細胞內可溶性鳥苷酸環化酶，后者在Mn2+參與 下，促使三磷酸鳥苷（GTP)變為環單磷酸鳥苷（cGMP)，cGMP激活蛋白激酶G(PKG)和小部分 蛋白激酶A (PKA)，激活的PKG和PKA通過活化Ca2+泵使細胞內游離Ca2+水平降低，從而導 致海綿體平滑肌松弛，動脈血流入，陰莖充血、堅硬、勃起。在人海綿體組織和血管平滑肌中 存在I 3DE V，能使cGMP水解為GMP，阻斷使陰莖勃起的NO-cGMP途徑。他達拉非為TOE V選 擇性抑制劑，能防止cGMP的降解，從而能加強性興奮的陰莖勃起反應。
[0003] 他達拉非，已被用來治療勃起功能障礙，上市制劑為片劑，為一種普通薄膜包衣 片，該產品含有他達拉非和以下非活性成分：交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、氧化鐵、一水乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、月桂基硫酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和 三乙酸甘油酯。參見FDA官網公布信息。
[0004] 他達拉非為難溶性藥物，生物利用度比較低，因此服用的無效劑量比較大，會產生 多種不良放應，不合理用藥可造成視力損傷或喪失。針對他達拉非的藥物制劑在提高藥物 的生物利用度，降低不良反應的發生的研究，對于他達拉非在臨床上廣泛應用于治療男性 性功能障礙尤為重要。其次，針對他達拉非的藥物制劑在患者服用時的順應性的提高，尤其 是在無水的環境下以非吞咽的方式的服用，對廣大ED患者來說是很大的福音。
[0005] 本發明正是以患者為本，經過大量研究產生的。
【發明內容】
[0006] 我們在針對他達拉非的研究中意外發現，他達拉非可以經口腔黏膜吸收至血液， 經檢索未見相應報道，目前現有技術制備的他達拉非的制劑主要是薄膜包衣片，在口腔中 隨水被直接吞咽入胃，不會有活性物質的釋放，已經報道的含他達拉非的其他胃腸道給藥 制劑均沒有針對他達拉非的口腔部位的吸收研究數據。
[0007] 本發明包括的他達拉非經口腔吸收的藥代動力學試驗： 取大鼠10只，隨機分成2組，一組5只雌鼠，一組5只雄鼠。采用乙醚吸入法將大鼠麻 醉，用75%乙醇消毒頸下皮膚后切開Icm長開口，用鑷子剝離開皮下脂肪和肌肉等組織，確 認食管并用縫合線結扎，隨即縫合皮膚。于結扎手術后30min給予他達拉非。先將粉狀他達 拉非按0. 2%量加入不含他達拉非牙膏中混勻后，按lmg/g (BW)[相當于他達拉非2mg/kg (BW)]給予經食管結扎的大鼠口腔內，IOmin后，用水沖洗口腔中的牙膏殘留物。于給藥后 半小時分別取血樣(摘除眼球取血lml)，離心3000rpm，5min，-20°C保存，采取液質聯用法 (在后文中有詳細描述）測定他達拉非的血藥濃度，結果令人意外，平均值竟然達到了 IOng/ ml 〇
[0008] 進一步地，為了證實本方案的意外發現，我們選取健康成人男性10名，口腔中含 服約2g上述含0. 2%他達拉非的牙膏，1分鐘之內不吞咽，之后將含有他達拉非的牙膏全部 吐出，并用水漱口，收集于統一的容器中，并測定該容器中的他達拉奉的含量，結果發現，只 能回收到的他達拉奉的含量只有給藥前的70?80%左右，驚奇地發現1分鐘時間口腔黏膜 吸收了 20%左右的他達拉非。具體數據如下表所示：
【權利要求】
1. 口服藥物制劑，其特征在于主藥是他達拉非或其鹽，具體劑型為口腔膜劑。
2. 根據權利要求1，其所述他達拉非或其鹽的主藥，其特征在于，在口腔部位通過口腔 黏膜被快速吸收。
3. 根據權利要求1，其所述口腔膜劑，其特征在于，各組分以重量百分比計為： 他達拉非或其鹽（以他達拉非計） 2(Γ40% 水溶性高聚物 45?65% 增塑劑 （Γ20% 矯味劑 （Γ5% 表面活性劑 1飛％ 色素 （Γ〇· 02% 乙醇水溶液 0. 2?5%。
4. 根據權利要求3,其所述各組分的特征在于，水溶性高聚物高聚物選自聚乙烯醇 (PVA)、羥丙甲基纖維素 （HPMC)、羥丙纖維素 （HPC)、羧甲基纖維素鈉 （CMC-Na)、乙基纖維素 (EC)海藻酸鈉、果膠及直鏈淀粉中的一種或幾種，優選聚乙烯醇；增塑劑選自甘油、丙二醇、 聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、枸櫞酸酯、三乙酸甘油酯及蓖麻油中的一種或幾種，優選聚乙二 醇；矯味劑選自蔗糖、甘露醇、阿司帕坦、薄荷香精、櫻桃香精、甜菊素中的一種或幾種，優選 薄荷香精；表面活性劑選自陰離子表面活性劑，優選十二烷基硫酸鈉；色素選自常見食用 色素，優選日落黃。
5. 根據權利要求3、4的口腔膜劑，優選的處方組成是： 他達拉非或其鹽（以他達拉非計） 2(Γ40% 聚乙烯醇 50?60% 聚乙二醇 5?15% 薄荷香精 1~4% 十-燒基硫酸納 2 4% 日落黃 （Γ0.02% 乙醇水溶液 21%。
6. 根據權利要求3、4和5,其所述口腔膜劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 漿液配制：將藥物與高分子高聚物等輔料溶解或分散于乙醇和水的混合溶液中， 制得均勻的漿液后在60°C下保溫并連續攪拌，溶解，得到均勻、無氣泡的漿液； (2) 涂膜干燥：將藥漿流延于涂塑包裝紙的塑料面上，藥漿連同包裝紙一起進入干燥 箱干燥； (3) 切膜包裝：由滾切刀具裁剪成20mm*30mm的小片，再經熱壓機熱合包裝得到成品。
7. 根據權利要求1-6所述口服藥物制劑在治療男性勃起功能障礙方面的應用，其特征 在于口服生物利用度更高。
【文檔編號】A61K9/20GK104274417SQ201410563973
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年4月28日 優先權日:2013年4月28日
【發明者】晁陽, 包玉勝, 葉海 申請人:南京海融醫藥科技有限公司