專利名稱：：防腐的藥物制劑的制作方法I.發明描述本發明涉及防腐劑在多劑量藥物制劑中的用途。更具體地講，本發明涉及氯化芐乙氧銨單獨或與苯氧基乙醇或苯乙醇聯合在含有各種藥物活性成分的多劑量藥物制劑中的用途。II.發明背景無菌是藥物組合物的最重要的特點之一。藥物組合物的無菌狀態的保持取決于滅菌方法以及包裝或施用系統的完整性。對用于多次給藥的產品，必需向產品的配方中加入抗微生物劑以防止產品在其存放和/或使用的過程中受到微生物的污染。無論組合物的劑型如何均是如此。含有各種活性成分的穩定的多劑量藥物制劑被制藥工業看作是特別有利的并且是具有商業吸引力的。這些制劑通常(盡管并不總是)以允許在不同的時間取出部分量的制劑的方式包裝。該類型系統的可取之處在于，可以從單個容器中獲得多個劑量，并且可以更好地控制藥物組合物的給藥，因為可以在較長的時間內以任意的部分量取出并使用、涂抹或施用該制劑。多劑量制劑的使用性質對制劑提出了特殊的要求。例如，由于組合物的無菌狀態很難保持，因此就有很多機會向制劑中引入微生物和其它污染物。在配制后向多劑量容器中反復引入外來物質例如針頭或藥簽也可能向容器中引入微生物。此外，微生物也可能在填充容器的過程中或在冷凍干燥后在臨使用、涂抹或施用前重建制劑的過程中被引入。延長容器的存放期-特別是在多次引入外來物質的過程中和/或污染物已經被引入之后，需要制劑中含有特殊的添加劑以確保其內含物的無菌狀態。為了確保這些制劑保持最佳的無菌特性，美國食品和藥品管理局(USFDA)以及其它管轄區域、包括歐洲和日本的管理部門要求所有的多劑量組合物必需含有防腐劑以預防可能引入到其中的微生物的生長或殺死這些微生物。但是，開發含有防腐劑的多劑量制劑是挑戰性的，因為藥物組合物中的各種活性成分有可能會與防腐化合物產生不利的相互作用。防腐劑和藥物活性成分之間的可能的不利相互作用包括活性成分、特別是長期存放的活性成分的降解；活性成分的失活、失效或改變；形成含有活性成分和制劑中的其它添加劑或組分的聚集體；以及可以滅活、降解或引起向人給藥該制劑(包括任何給藥途徑)時困難、疼痛或其它不適的其它相互作用。此外，防腐劑本身在給藥時也會引起人急性的副反應，例如過敏反應甚至癲癇發作。理想的情況是，多劑量藥物制劑中所含的防腐劑應在低濃度下對各種微生物有效；在制劑中可溶；無毒；與活性成分以及其它添加劑相容并且不會與其發生反應；有活性且穩定期長；并且不會與容器或密封系統的成分發生反應。SandeepNema等公布了在美國市售的可注射產品的配方中可以包含的各種賦形劑的目錄。在該綜述性文章中所列的抗微生物防腐劑包含在表1中表1抗微生物防腐劑雖然可以獲得防腐劑的用量范圍，但找到一種可用于藥物組合物的可靠的、廣泛無反應性的防腐劑或防腐劑的組合仍然是很困難的。因此，仍需要這樣的防腐劑或防腐劑的組合其與藥物制劑中活性成分的反應性最低；與多劑量藥物制劑中常用的其它添加劑的反應性最低；在產品的長的保存期內可以保持活性成分和組合物的穩定性；符合美國、歐洲和日本的關于防腐測試的藥典標準；在所用的濃度下是安全的；并且可以通過胃腸外、局部、眼、吸入或口服的途徑以有效的方式給藥，并且使疼痛和不利反應例如患者的過敏反應的機會最少。III.發明概述本發明提供了新的和特別有利的多劑量藥物制劑，其含有各種活性藥物成分和防腐劑氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合。本發明還提供了含有各種活性成分以及氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的多劑量藥物制劑。事實上，各種藥物活性成分均可以采用。在本發明的所有實施方案中，這些可用于本發明的成分包括用于治療心血管和胃腸系統以及肝臟的藥物。其它包括在本發明范圍內的藥物包括局部用藥物、血液學藥物、抗組胺藥、抗微生物藥、抗癲癇藥和抗癲癇發作的藥物以及鎮靜劑、安眠藥、利尿劑、精神藥理劑、抗偏頭痛藥、激素、蛋白或肽或任何其它活性成分。這些活性成分可以單獨或聯合使用，這也包括在本發明的范圍內。在特別優選的實施方案中，在含有氯化芐乙氧銨以及苯氧基乙醇的藥物組合物中含有一種或多種活性成分，因為這兩種防腐劑可以顯示協同的抗微生物作用。除了含有以上所列活性成分的實施方案外，本發明的另一個實施方案提供了一種藥物載體組合物，該組合物含有以上所列的任意藥物活性成分以及一定量的氯化芐乙氧銨，或任意活性成分以及氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇或苯乙醇的組合。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了用于包含用有效量的氯化芐乙氧銨或有效量的氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇或苯乙醇的組合防腐的藥物活性成分的藥瓶或藥品包裝。本發明的另一個優選的實施方案是抑制含有一種或多種藥物活性物質的組合物中的微生物生長的方法。該方法包括，向活性成分或活性成分的組合中加入防腐劑氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合。IV.發明詳述本發明提供了對現有技術的顯著改善。本發明提供了含有各種活性成分以及防腐劑氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的多劑量藥物制劑。所公開的組合物是穩定的、無菌的，并且易于給藥。此外，最出人意料的是，本發明公開了當將苯氧基乙醇和氯化芐乙氧銨聯合用于多劑量藥物組合物時，具有正的協同作用，會形成特別有利的組合物。具體地講，該防腐劑的組合顯示出如下特點(1)協同的抗微生物作用，從而可以使用較低的防腐劑濃度；(2)在各種存放條件下、在長期存放和寬范圍的pH值下，與各種藥物制劑中的活性成分具有極佳的相容性；和(3)苯氧基乙醇有可能產生局部麻醉作用，因此該組合物特別優選用于皮下給藥。本發明所公開的防腐的藥物組合物可以是任何給藥形式，并且可以通過任何給藥途徑給藥。可采用的劑型的例子包括但不僅限于液體、混懸液、乳液、溶液、混合物、霜劑、軟膏、油、栓劑、半固體、氣霧劑、散劑、片劑或膠囊。本文所公開的防腐的藥物組合物的給藥途徑的例子包括胃腸外、經粘膜、眼、耳、口服、局部、通過栓劑和通過吸入給藥。本文所用的下列術語具有如下含義可藥用-是指當將分子或組合物向動物或人給藥時，不會產生不利的反應、過敏或其它不希望的反應。可藥用載體-包括可以用作可藥用物質的介質的各種溶劑、分散介質、包衣劑、抗菌劑、等滲劑和吸收延遲劑、緩沖劑、賦形劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、凝膠、表面活性劑等。單位-通過exhypoxicpolyeythemic小鼠生物測定法測定并且與世界衛生組織的標準對照的生物學活性的單位。本文中描述的任何數值均包括從下限值到上限值之間的以一個單位為增量的所有數值，條件是在下限值和上限值之間有至少兩個單位的間隔。例如，如果提到一種成分的濃度或者方法變量例如克分子滲透壓濃度、穩定、壓力、時間等的值是從例如1至90，優選20至80，更優選30至70，就相當于在該說明書中具體列舉了例如15至85、22至68、43至51、30至32等數值。對于小于1的數值，如果適當的話，一個單位可以是0.0001、0.001、0.01或0.1。這僅僅是具體指出的例子，所列舉的最小值和最大值之間的數值的所有可能組合在該申請中均應看作是以相同的方式明確表達的。A.防腐劑苯氧基乙醇和氯化芐乙氧銨可用于本發明的防腐劑是氯化芐乙氧銨、苯氧基乙醇和苯乙醇、這些防腐劑的任何變化形式及其結構類似物。這些防腐劑均可以作為單獨的防腐劑用于本發明所公開的制劑，或者優選將它們相互組合使用。如文中所述，已證實使用苯氧基乙醇和氯化芐乙氧銨的組合的本發明的制劑具有協同作用，因此是特別優選的。氯化芐乙氧銨、苯氧基乙醇和苯乙醇可以以任何有效量用于本發明所公開的制劑。總的防腐劑濃度優選為總制劑的約0.001％至約4.0％。特別有利的總的防腐劑濃度為可以達到所需的抗微生物作用并同時使不利反應的可能性降至最低的盡可能低的濃度。在本發明的優選實施方案中，氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇同時使用。令人驚奇的是，當一起使用時，這些防腐劑彼此具有協同作用。當單獨使用時，為了達到相同的抗微生物作用，氯化芐乙氧銨或苯氧基乙醇的濃度必需大于它們在聯合使用時的總的防腐劑濃度，通常，如果單獨使用的話，必需使用至少兩倍的防腐劑。因此，例如，如果單獨使用氯化芐乙氧銨或苯氧基乙醇，則需要大約至少兩倍量的氯化芐乙氧銨或苯氧基乙醇來達到與氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇聯合使用時同樣的效果。此外，即使在這些高的氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇濃度下，個別制劑仍可能不滿足美國、歐洲或日本的抗微生物管理標準。優選的聯合制劑包括濃度為約0.001至約0.1％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.01至約1.0％的苯氧基乙醇。更優選的聯合制劑含有濃度為約0.01％至約0.02％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.25％至約0.5％的苯氧基乙醇。在另一個實施方案中，本發明包括氯化芐乙氧銨和苯乙醇的組合。優選的制劑包括濃度為約0.001至約0.1％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.01至約1.0％的苯乙醇。更優選的制劑含有濃度為約0.15至約0.25％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.2至約0.5％的苯乙醇。首選其中將氯化芐乙氧銨和苯乙醇同時使用的制劑，其含有濃度為約.02％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.25％的苯乙醇。B.活性成分本文所公開的含有防腐劑的藥物制劑可以用任何活性成分來配制。具體地講，氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇具有協同作用，可用于含有如下類型活性成分的多劑量藥物制劑心血管藥物；化療劑、胃腸道和肝臟用藥物；局部用藥物；血液學藥物；抗組胺藥；抗微生物劑；抗癲癇劑或抗癲癇發作的藥物；鎮靜劑和催眠藥；利尿劑；精神藥理學藥物；抗偏頭痛藥；眼科用藥物；激素；蛋白或肽以及其它所需的藥物。技術人員可以識別哪些藥物可用于多劑量制劑并按照各配方設計師的要求或制劑本身的需要將這些藥物與適宜量的氯化芐乙氧銨、苯氧基乙醇和/或苯乙醇聯用。很容易理解，在某一組或一類中所列的藥物也可用于其它應用，這些交替使用也包括在本發明的范圍內。換句話說，本說明書中關于藥物的分類并不是限定性的。同樣，按照本發明所公開的組合物和方法將任何活性成分與任何其它活性成分聯合使用也包括在本發明的范圍內。1.心血管藥物任何可以直接或間接影響心臟和血管的藥物均可用作心血管藥物并在本文所公開的使用氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的組合物和方法中用作活性成分。可用于本發明的心血管藥物的具體種類包括擬交感神經藥；α-腎上腺素能阻滯劑；β-腎上腺素能阻滯劑；抗毒蕈鹼藥；神經節阻滯劑或可以在突觸后煙鹼受體與乙酰膽堿競爭的其它藥物；洋地黃及其相關藥物例如冠脈和外周血管舒張藥以及抗節律障礙藥；ACE抑制劑。可以影響胃腸外液體的藥物和利尿劑也可用作心血管藥物，這些藥物將在本文另外的部分討論。可用于本發明的用于心血管應用的其它藥物包括抗高血壓和低血壓的藥物。抗腎上腺素能藥物、促尿鹽排泄藥和抗低血壓的直接血管舒張藥均可以作為抗高血壓或抗低血壓的藥物。外周血管舒張藥是可以擴張小動脈并增加多數全身的血管床、特別是肢體的血流的藥物。因此，可以降低對外周的交感緊張的作用于中樞、通過反射起作用藥物或神經節阻滯劑均是可用于本文所公開制劑的外周血管舒張藥。此外，具有顯著的β2受體興奮劑作用的擬交感神經藥由于它們的外周血管舒張作用也可以使用；腎上腺素能阻滯劑也可以用作外周血管舒張藥來改善通過特定血管床的血流。這些藥物可用于治療血管痙攣性疾病例如雷諾病、灼痛和反射性營養不良，與動脈栓塞和血栓靜脈炎有關的血管痙攣、浸泡足、戰壕足、帶狀皰疹、褥瘡潰瘍和變性性小動脈疾病例如血栓脈管炎、閉塞性疾病、閉塞性動脈硬化、手足發紺和糖尿病性壞疽。具體地講，所有可用作外周血管舒張藥的藥物均可用于本文所公開的組合物和方法。可用于本發明的其它心血管藥物包括抗心絞痛藥例如有機硝酸酯和鈣入口阻滯劑；抗血小板的藥物，例如阿司匹林和磺吡酮；血管加壓藥例如具有血管收縮或心臟激發活性從而可用于在適宜的條件下升高血壓的藥物，例如多巴胺；強心甙或其它可直接在心肌上起到強心劑作用以增加收縮力的物質，包括洋地黃、去乙酰毛花苷、洋地黃毒苷、地高辛和地高辛免疫抗原結合片段；磷酸二酯酶抑制劑，也稱為inodilators，包括氨力農、氟司喹南和米力農乳酸鹽；以及抗節律障礙藥例如β-腎上腺素能阻滯劑、膽鹼能藥物、抗膽堿酯酶和β-激動劑，包括腺苷、胺碘酮鹽酸鹽、溴芐銨托西酸鹽、丙吡胺磷酸鹽、醋酸氟卡尼、鹽酸美西律、鹽酸乙嗎噻嗪、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普羅帕酮、葡萄糖酸奎尼丁、奎尼丁聚半乳糖醛酸鹽、硫酸奎尼丁和妥卡尼鹽酸鹽。可用于本文所公開的組合物和方法的其它心血管藥物包括鈣通道阻滯劑(CCBs)和其它稱為鈣入口阻滯劑、鈣拮抗劑和慢通道阻滯劑的藥物，例如維拉帕米、地爾硫卓、氨氯地平、鹽酸芐普地爾、非洛地平、依拉地平、鹽酸尼卡地平、硝苯地平和尼莫地平(這些藥物也可以有效地治療中樞神經系統疾病例如中風和偏頭痛)；可以影響血脂的藥物(因為血脂與動脈粥樣硬化有關，因此該藥物也屬于心血管藥物)，包括氨基水楊酸、消膽胺、氯貝特、考來替泊鹽酸鹽、吉非貝齊、洛伐他丁、普伐他汀鈉、丙丁酚、斯伐他汀、右旋甲狀腺素鈉、魚油和ω3脂肪酸；以及特殊用途的心血管藥物例如前列地爾。以上所列的任何藥物或其等同物或類似物，均可用于本文所公開的組合物和方法，即可以單獨使用，也可以與相互聯用或與其它活性物質聯用，這取決于配方設計師或具體應用的需要。2.胃腸和肝臟藥物用于治療胃腸或肝臟疾病的藥物也可摻入到本文所公開的含有氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的藥物制劑中。用于胃腸或肝臟應用的藥物的主要種類是抗酸藥；H2-受體拮抗劑；H+/K+ATP酶抑制劑；可以增強粘膜抵抗力的藥物；助消化藥，包括胰腺的酶；瀉藥；止瀉藥；催吐藥；止吐藥；前動力藥(prokineticagents)；和吸附劑。用于治療胃腸或肝臟疾病的其它藥物包括免疫抑制藥、抗炎藥、免疫刺激劑和抗生素。所有這些種類的藥物均可用于本文所公開的組合物和方法。可以使用的具體抗酸藥包括碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁、氫氧化鎂；氧化鎂、氫氧化鎂鋁、三硅酸鎂和鋁化合物，例如碳酸鋁凝膠或氫氧化鋁凝膠。抗酸藥通常聯合使用，抗酸藥的任何組合或任何其它的胃腸或肝臟藥物均可用于本文所公開的藥物組合物和方法。如上所述，其它用于治療胃腸或肝臟病癥的藥物包括H2受體拮抗劑，該藥物通常是組胺類似物，例如布立馬胺、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；H+/K+ATP酶抑制劑，例如取代的苯并咪唑化合物和奧美拉唑；可以增強粘膜保護作用的藥物，包括米索前列醇、硫糖鋁；以及助消化藥例如利膽藥(膽汁、膽汁酸和膽汁鹽)、鹽酸、胰腺的酶例如脂酶、淀粉酶和蛋白酶的混合物以及ursodiol。用于治療胃腸病癥的其它胃腸和肝臟藥物包括瀉藥，例如可形成大塊(bulkforming)的瀉藥，例如由不能消化的多糖和纖維素衍生物組成的藥物；軟化性瀉藥，例如ducosate鈉或其它可以促進水和脂溶性物質的混合物軟化糞便的表面活性劑，或者可以刺激胃腸道內水的分泌的物質；潤滑性瀉藥，例如礦物油(其由于油的涂覆使得糞便更容易通過)或可以抑制結腸對水的重吸收的物質；鹽類瀉藥，例如檸檬酸鎂和磷酸鈉，它們具有滲透作用，從而增加糞便中的水分含量；刺激性瀉藥，例如比沙可啶、酚酞和cinna，它們通過各種機制起作用，包括抑制吸收、增強分泌和影響動力；和高滲性瀉藥，例如乳果糖，其具有滲透作用并且對腸動力有一些影響。可用于本發明其它瀉藥的例子包括蘆薈葉汁、蓖麻油、硫酸鎂和磷酸鈉。可用于本發明的其它胃腸或肝臟藥物的例子包括催吐藥例如阿樸嗎啡、嗎啡、氫化麥角堿、洋地黃糖甙、硫酸銅、芥末、氯化鈉、硫酸鋅和藜蘆；以及選自下列6組的止吐藥抗精神病藥，例如吩噻嗪、丁酰苯或其它可以作用于化學感受器觸發區以阻斷由阿樸嗎啡刺激的多巴胺能催吐受體的藥物；抗組胺藥，其可以緩解運動性惡心；抗膽堿能藥，通常與D-苯丙胺和東莨菪堿聯用，可有效地對抗運動性惡心；大麻素類，特別是可用于癌癥化療引起的嘔吐；5-HT3-受體拮抗劑，例如奧丹西隆，可以阻斷外周和中樞5-HT3-受體，可以有效地對抗化療引起的嘔吐；以及其它藥物，例如曲美芐胺、emetoclopramide，可阻斷化學感受器觸發區內的多巴胺受體；地芬尼多和東莨菪堿。吸附劑是可以吸附氣體、毒素和細菌的化學惰性的粉末。可在本文公開的藥物制劑和方法中用作活性成分的吸附劑的例子包括活性碳、高嶺土、果膠、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍、三硅酸鎂。肝臟的免疫刺激劑也經常用于治療慢性肝臟疾病，例如乙肝和丙肝。這些藥物包括干擾素-α-2B，其通常是重組的藥物。同樣，所有這些藥物均可用于本發明的組合物和方法。對胃腸道具有各種作用但不完全適于上述分類的許多其它藥物也可用于治療胃腸疾病，并且可用于本文所公開的藥物制劑。這些藥物包括茴香油、甲溴辛托品、堿式碳酸鉍、樟腦、樟腦精、藏茴香、藏茴香油、豆蔻油、豆蔻種子、豆蔻酊劑或化合物、quinodiol、氯丁醇、氯仿、乳糖酶、乳果糖和二甲基硅油。3.局部用藥物化學物質可以涂抹于皮膚和粘膜以在皮膚或粘膜產生局部作用或產生全身作用。這些藥物也稱為局部活性物質，可用于含有防腐劑氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的方法的藥物制劑。局部用藥物可以是保護劑、吸附劑、緩和劑、軟化劑或清潔劑。它們可以相對惰性，并且可以具有特定的載體和賦形劑的值。其它可以使用的局部用藥物包括收斂劑、刺激劑、發紅劑、發皰劑、硬化劑、腐蝕劑、苛性劑、多種角質層分離劑(脫皮劑)和各種其它的皮膚病學藥物，包括去色素沉著劑和止癢劑。保護劑是可以將暴露的皮膚或其它粘膜表面與有害或令人不適的刺激隔離的任何物質。相關的物質，吸附劑和緩和劑，主要具有皮膚病學作用。可用于本發明的保護劑和吸附劑的例子包括撲粉例如淀粉或其它碳水化合物粉末，包括含有防腐劑的粉末；可吸收的撲粉，例如biosorb和ezon；含有可以促進傷口清創的物質、例如含有聚糖酐小球的粉末；膨潤土；鉍；硼酸；碳酸鈣；纖維素；玉米淀粉；硬脂酸鎂；滑石；二氧化鈦；氧化鋅；硬脂酸鋅；氫氧化鋁；二甲聚硅氧烷；凡士林紗布；明膠；羊毛脂和相關化合物例如高嶺土、礦物油、橄欖油或花生油；凡士林；硅酮和碳酸鋅。緩和劑是主要用于緩解刺激、特別是對粘膜或擦傷組織的刺激的保護劑。可用于本文所公開的藥物制劑的緩和劑的例子包括阿拉伯膠、瓊脂、石油精、卡波姆、明膠、甘油、甘油栓劑、甘草、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。其它緩和劑的例子包括各種眼科溶液，例如含有羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、丙二醇、藻酸鈉或西黃蓍膠的溶液。軟化劑是混合的脂肪或油脂性物質，該物質可局部涂抹于皮膚以及其它粘膜。可用于本文所公開的組合物和方法的軟化劑的例子包括羊毛脂，包括羥基化和乙酰化的形式；肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯；油醇；十二烷基硫酸鈉；各種動物脂肪和油，例如鯨蠟、礦物油、石蠟和凡士林；紅礦脂；植物油，包括蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉花子油、橄欖油、花生油、杏仁油和芝麻油；蠟，例如鯨蠟基酯蠟、冷膏、親水軟膏、有玫瑰香水味的軟膏、鯨蠟和白蠟或黃蠟；以及各種其它的軟化劑，包括甘油、凡士林、肉豆蔻酸異丙酯和肉豆蔻醇。從鯊魚的肝臟提取的油(即鯊魚肝油)也可用作軟化劑。收斂劑包括局部應用的蛋白質沉淀劑，其細胞滲透性很低，因其作用基本上僅限于細胞表面和間質間隙。收斂劑在治療上用于通過使血液凝固來阻止出血，以及抑制腹瀉、減輕粘膜的炎癥、促進愈合、使皮膚變堅韌和減少出汗。收斂劑可用于配制本文所公開的組合物和用于應用于所公開的方法。主要的收斂劑包括鋁、鋅、鎂和鉍陽離子的鹽；某些含有這些金屬的其它鹽(例如promanganates)；以及鞣酸或相關的聚苯酚化合物。可以沉淀蛋白質的酸、醇和苯酚類物質在適宜的量或濃度下均可以是收斂劑。止汗劑和除臭劑可以以氣霧劑、噴霧墊、棒劑和走珠液體、霜劑和半固體的形式施用來控制過多的出汗和身體氣味。止汗劑可以減少皮膚分泌物的的流動和/或抑制細菌對皮膚分泌物的降解。常用作止汗劑的物質包括水合氯化鋁、氯化鋁、緩沖的硫酸鋁和水合氯化鋯。止汗劑的例子包括無水形式的水合氯化鋁或氯和鋁的比例不同的鹽制劑，以及與聚乙二醇或聚丙二醇的配合物。也可以使用緩沖的硫酸鋁(用8％乳酸鋁鈉緩沖的8％的硫酸鈉)。其它的止汗劑包括戊二醛、甲醛、六亞甲基四胺和東莨菪堿氫溴酸鹽。可用于本文所公開的組合物的其它局部用藥物包括刺激劑；發紅劑(僅僅可以引起充血的藥物)；發皰劑；腐蝕劑和苛性劑；角質層分離劑(脫皮劑)；和清潔制劑，例如肥皂、香波或洗滌劑。4.血液學藥物血液學藥物是可以影響血液、體液和電解質平衡的物質。它們也可以在含有氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇的組合的藥物制劑中用作活性成分。血液學藥物包括血漿增充劑，例如葡聚糖40、葡聚糖70和葡聚糖75；抗體和同種凝集素，包括鑒定血型的血清例如抗-A、抗-B和抗-Rh血型的血清、免疫球蛋白和免疫血清；凝血蛋白例如抗血友病因子、冷沉淀的抗血友病因子、抗凝血酶III、抗抑制劑抗凝血酶復合物和因子IX復合物。其它血液學藥物的例子包括抗凝劑或其它可以延遲血液凝集的物質，包括落在如下三大類抗凝劑范圍內的物質鈣螯合劑、肝素和肝素代替物以及和前凝血酶原抗凝劑(口服抗凝劑)。抗凝劑的例子包括ditumarol、茴茚二酮、華法令鈉、各種檸檬酸鹽葡萄糖溶液或檸檬酸鈉溶液、肝素鈣、低分子量肝素、肝素鈉、雙氫麥角胺甲磺酸鹽、草酸鉀、檸檬酸鈉和β-苔黑酚酸甲酯鈉(sodiumoxylate)。血栓溶解劑的例子包括鏈激酶、尿激酶、甲氧苯酰化的纖溶酶原-鏈激酶激活物復合物(APSAC)、前尿激酶(Pro-UK)、組織纖維蛋白溶酶原激活質(TPA)、它們的重組形式、阿尼普酶和阿太普酶(重組的)。抗血小板藥物的例子包括阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、雙嘧達莫、鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素能藥物和阿那格雷。所有這些藥物均可以用于本文所公開的制劑和方法。抗凝劑拮抗劑也可以在所公開的組合物和方法中用作血液學藥物。抗凝劑拮抗劑的例子包括維生素K或其合成的代替物、甲萘氫醌二磷酸鈉、甲萘醌、甲萘醌亞硫酸氫鈉、植物甲萘醌、魚精蛋白。纖溶酶抑制劑例如氨基已酸、氨甲環酸；止血劑例如明礬、纖維素、膠原、可吸收的明膠粉或明膠海綿以及凝血酶；電解質和系統緩沖劑例如氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、乙酰丙酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鎂注射液、乙酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸鉀、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀、磷酸鉀和鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸溶液、乳酸鈉注射液、磷酸二氫鈉和氨丁三醇；以及陽離子配合劑例如纖維素磷酸鈉、去鐵胺甲磺酸鹽、二巰基丙醇、乙二胺四乙酸鈣二鈉、青霉胺、聚苯乙烯硫酸鈉、二巰琥珀酸、鹽酸曲恩汀也可以使用。最后，其它的血液學藥物例如生血劑和其它可以影響血液生成的物質也可以用于本發明。生血劑是有助于血紅細胞和白細胞生成的抗貧血藥。補血藥是可以通過增加紅細胞的血紅蛋白含量來增加血液的血紅蛋白含量的抗貧血藥。可以采用的生血劑包括鐵和鐵的化合物，例如抗壞血酸、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、右旋糖酐鐵注射液和和多糖鐵；造血生長因子例如重組人腎紅細胞生成素-α、非格司亭、沙莫司亭和其它可以調節骨髓中的原代干細胞增殖和分化的物質；抗生血劑，例如氯高鐵血紅素、亞甲基藍、己酮可可堿、硝酸鈉和其它有助于對循環紅細胞的數量增加進行控制的物質。5.抗組胺藥各種類型的抗組胺藥均可在含有氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的藥物制劑中用作活性成分。可用于所公開的組合物和方法的具體抗組胺藥類型的例子包括乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、吩噻嗪類和tiperidines。抗組胺藥通常具有鎮靜作用并且顯示抗膽鹼能活性。特別適用于本發明的抗組胺藥包括H1-受體拮抗劑，其通過競爭性地拮抗組胺在其受體位點上的作用來起作用。它們通常不阻斷組胺的釋放，因此，僅僅是治標的減輕過敏癥狀。可用于本發明的抗組胺藥的例子包括阿司咪唑、溴苯吡丙胺馬來酸鹽、咪唑羧酰胺馬來酸鹽、氯苯吡胺馬來酸鹽、氯馬斯汀富馬酸鹽、賽庚啶鹽酸鹽、賽克利嗪、右溴苯那敏馬來酸鹽、右氯苯那敏馬來酸鹽、苯海拉明鹽酸鹽、茶苯海明、二苯拉林鹽酸鹽、多西拉敏琥珀酸鹽、羥嗪鹽酸鹽、美克洛嗪、甲地嗪、甲地嗪鹽酸鹽鹽酸鹽、苯茚胺酒石酸鹽、異丙嗪鹽酸鹽、美吡拉敏馬來酸鹽、特非那定、fexofenadine、茶鹼、阿利馬嗪酒石酸鹽、曲吡那敏檸檬酸鹽、trefalinamine鹽酸鹽，和曲普利啶鹽酸鹽。還可以使用組胺釋放抑制劑，例如chromalyn鈉；血清素拮抗劑例如阿扎他定馬來酸鹽和賽庚啶鹽酸鹽。所有以上類型的化合物，以及單獨列出化合物，均可單獨或聯合用于含有一種或多種防腐劑氯化芐乙氧銨、苯氧基乙醇或苯乙醇的藥物制劑。6.抗生素有多種抗生素可以在本文所公開的藥物制劑和方法中用作活性成分。可用于本發明所公開的用氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合防腐的藥物制劑的全身性抗菌劑包括磺胺藥物，例如磺胺苯酰、磺胺嘧啶和磺胺二甲嘧啶；抗生素例如青霉素或其它β-內酰胺抗生素例如阿莫西林、氨芐西林、羧芐青霉素二鈉；頭孢菌素，例如頭孢羥氨芐、頭孢克洛和頭孢克肟；碳青霉烯和單環菌素，例如氨曲南和亞胺培南；β-內酰胺酶抑制劑，例如舒巴坦鈉；氨基糖甙，例如硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸新霉素和妥布霉素；大環內酯內，例如阿齊紅霉素、紅霉素和螺旋霉素；多肽，例如桿菌肽、硫酸卷曲霉素和萬古霉素；四環素類，例如多西環素和四環素鹽酸鹽；和氟喹諾酮類，例如諾氟沙星和環丙沙星鹽酸鹽。此外，各種其它的抗生素也可用于本發明。可以使用的其它抗生素的例子包括兩性霉素-B、環絲氨酸和萬古霉素鹽酸鹽。此外，各種其它的抗瘧藥、抗原生動物藥和抗真菌藥，以及抗病毒劑例如干擾素、美替沙腙和其它抗病毒物質也可用于本發明所公開的組合物和方法。7.抗癲癇藥和抗癲癇發作的藥物用于治療癲癇發作的藥物也可在含有氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的藥物制劑中用作活性成分。可以該方式使用的抗癲癇發作的藥物例子包括苯妥英、卡馬西平、乙酰唑胺、氯丙嗪鹽酸鹽、氯硝西泮、地西泮、苯妥英鈉、茶苯海明、苯海拉明鹽酸鹽、硫酸麻黃素、雙丙戊酸鈉、乙琥胺、乙苯妥英BP、苯丙氨酯、硫酸鎂、美芬妥因、甲苯比妥、甲乙雙酮、苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、撲米酮、溴化鈉、三甲雙酮、取代的苯并二氮雜類藥物和丙戊酸鈉。除了這些具體列出的抗癲癇發作的藥物的例子外，任何其它可用作抗癲癇發作、抗癲癇或抗驚厥劑的藥物均可用于本文所公開的藥物制劑。8.鎮靜劑和催眠藥具有鎮靜作用或者可以引起放松和睡眠(但并不必需睡著)的物質，以及可以誘導睡眠的催眠藥，均可在本發明所公開的制劑和方法中用作活性成分。通常，該類型的物質可以引起非選擇性的、可逆的對中樞神經系統的抑制。鎮靜劑和催眠藥可以分為3組苯并二氮雜類、巴比妥類以及其它鎮靜劑和催眠藥。這3組藥物均可用于本發明所公開的制劑。這些類型的藥物的具體例子包括安其敏、苯海拉明、苯并二氮雜、左美丙嗪、東莨菪堿、地西泮、氟西泮、勞拉西泮、戊巴比妥、甲丙氨酯、苯巴比妥、水合氯醛(chlorohydrate)、氯美扎酮和甲乙哌酮。其它鎮靜劑和催眠藥的例子包括無機鹽如溴化物；氯的衍生物例如水合氯醛；炔醇例如乙氯維諾；環醚例如副醛；醇的氨基甲酸酯；甘醇的氨基甲酸酯；二酰脲例如巴比妥類藥物；哌啶二酮衍生物例如格魯米特；二取代的喹唑酮例如甲喹酮；以及各種芳香族烷基叔胺例如抗組胺藥和副交感神經阻滯藥。9.利尿劑利尿劑是可以減少細胞外液容量、增加氯化鈉的尿排泄并且增加由腎排泄的尿量的物質。實際上，任何具有該作用的物質均可歸類為利尿劑并可以在本文所公開的藥物制劑和方法中用作活性成分。大部分利尿劑均可以阻斷鈉和/或氯在腎小管的重吸收。大體上可以將利尿劑分為如下幾組滲透性利尿劑、碳酸酐酶抑制劑、噻嗪類、保鉀利尿劑例如螺內酯、氨苯蝶啶和阿米洛利、袢利尿劑或高界利尿劑。滲透性利尿劑的例子包括甘油、甘露醇、異山梨醇和尿素。腎小管抑制型利尿劑的例子包括碳酐酶抑制劑例如乙酰唑胺、steroacetazolamide鈉、雙氯非那胺、醋甲唑胺、汞撒利和茶堿。其它可以使用的腎小管抑制型利尿劑的例子包括苯并噻二嗪和相關的利尿劑，例如芐氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、環噻嗪、氟甲噻嗪、氫氯噻嗪、吲達帕胺、美扎拉宗、泊利噻嗪和喹乙宗、氨茶堿、咖啡因、可可堿和丙磺舒。保鉀利尿劑的例子包括螺內酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、阿米洛利鹽酸鹽。袢利尿劑的例子包括依他尼酸、呋塞米和布美他尼。此外，和以上的各組物質一樣，以上所列的任何利尿劑的任意組合也可以在本發明所公開的藥物制劑中用作活性成分，這也包括在本發明的范圍內。10.精神藥理劑精神藥理劑，也稱為對精神起作用的物質或影響精神的藥物，其廣泛用于治療行為障礙和精神障礙，例如焦慮、妄想、幻覺、偏執狀態、緊張癥、回避社交和自主神經系統功能障礙。精神藥理劑可以分為如下幾組抗精神病藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神性藥物。所以這些組的藥物均可用于本發明所公開的藥物制劑和方法。可以使用的抗精神病藥的例子包括以下6組的任意一組中的抗精神病藥吩噻嗪類，例如氯丙嗪；噻噸類，例如氯普噻噸和替沃噻噸；丁酰苯類，例如氟哌啶醇；二氫吲哚酮衍生物例如嗎茚酮；二苯并氧氮雜例如洛沙平；以及二苯并二氮雜，例如氯氮平。抗焦慮劑或其它具有鎮靜和抗焦慮作用的物質的例子包括各種抗組胺劑例如苯海拉明；炔甲醇類例如乙氯維諾；一酰脲類例如卡溴脲；巴比妥類例如苯巴比妥；哌啶二酮類例如甲乙哌酮；丙醇衍生物例如眠爾通；以及苯并二氮類例如甲氨二氮。可用于本發明所公開的組合物和方法的抗抑郁藥的例子包括任何可以緩解大抑郁障礙的癥狀并且可以引起行為的量增加的物質。具體的抗抑郁藥的例子包括，三環抗抑郁藥例如丙咪嗪鹽酸鹽、丙咪嗪雙羥萘酸鹽、阿米替林鹽酸鹽、阿莫沙平、地昔帕明鹽酸鹽、多塞平、普羅替林鹽酸鹽和曲米帕明。其它抗抑郁藥的例子可以分為單胺氧化酶抑制劑，例如異卡波肼、苯乙肼硫酸鹽和反苯環丙胺硫酸鹽。其它的抗抑郁藥還包括第二代的抗抑郁藥例如阿莫沙平、馬普替林、曲唑酮、氟西汀和丁氨苯丙酮。精神性藥物是其它可以引起人類的精神狀態或動物的行為暫時性異常的藥物。該藥物也可用于本發明所公開的藥物制劑，并且包括，例如，大麻、麥角酰二乙胺和墨斯卡林。11.抗偏頭痛藥可以阻礙與偏頭痛有關的腦血管舒張的各種藥物均可用于治療偏頭痛，并可在本文中所公開的藥物制劑中用作活性成分。抗偏頭痛藥物的例子包括麥角生物堿、各種麥角胺和舒馬普坦琥珀酸鹽。與用來治療偏頭痛的藥物有關的物質是用來刺激子宮平滑肌的稱為催產劑的物質。這些物質也可用于本發明所公開的藥物制劑。可以使用的催產劑的例子包括甲基前列腺素F2α緩血酸胺、賽庚啶、地諾前列酮、甲麥角新堿馬來酸鹽、美西麥角馬來酸鹽、縮宮素和氯化鈉。12.激素激素，或由內分泌腺或無管腺以及非腺性組織分泌的、可以調節代謝過程的任何其它物質均可在本發明所公開的藥物制劑和方法中用作活性成分。激素可以是氨基酸衍生物、甾族化合物或各種其它不同的物質。可用于本發明所公開的方法和組合物的激素的例子包括生長激素，包括生長激素；促性腺激素，例如促卵泡激素或黃體化激素；催乳素；促甲狀腺激素；腎上腺促皮質素；或其它垂體激素。可用于本發明所公開的制劑和方法的其它激素的例子包括人絨毛膜促性腺激素；促腎上腺皮質素和溴隱亭。其它可以使用的激素包括來自中間葉的激素，例如垂體中葉素或促黑素細胞激素；垂體后葉激素包括縮宮素和后葉加壓素。腎上腺激素也可用于本發明所公開的制劑和方法。腎上腺激素的例子包括腎上腺皮質類固醇，例如可的松和醋酸可的松、地塞米松、氫化可的松、潑尼松和各種氫化潑尼松。還可以使用格列本脲；甲狀旁腺激素例如骨化三醇和二氫速甾醇；以及胰腺的激素例如各種形式的胰島素和胰高血糖素。甲狀腺激素包括可以調節能量代謝和身體的某些非產能功能的物質。可以使用的甲狀腺激素包括降鈣素、甲狀腺球蛋白和甲狀腺制劑。可以使用的其它激素包括性激素，性激素可分為雌激素、孕激素和雄性激素。雌激素和孕激素統稱為卵巢激素。它們可以以合成的以及天然的形式使用。卵巢激素的例子包括雌二醇以及雌二醇的各種形式、雌酮和炔雌醚。合成雌激素的例子包括雙烯雌酚、美雌醇和炔諾酮。第二種類型的卵巢激素是孕酮。孕酮的例子包括雙醋炔諾醇和炔諾酮。與這些藥物有關的是可以通過各種機制抑制雌激素的作用的物質。這些物質也可以在本發明所公開的制劑中用作活性成分，并且包括，例如，枸櫞酸氯米芬和枸櫞酸他莫昔芬。雄性激素是通常在睪丸中產生的激素。可以使用的雄性激素的例子包括睪酮、環丙孕酮醋酸酯、達那唑、非那司提、羥甲烯龍、睪內酯和各種睪酮類似物和衍生物，例如testosteronecypionate、庚酸睪酮和丙酸睪酮。13.蛋白或肽有多種蛋白或肽可以在本發明所公開的藥物制劑中用作活性成分。使用防腐劑氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇或苯乙醇的組合的一個優點是，它們在含有重組和基因活化形式的蛋白質的溶液中，與肽和蛋白特別相容。可以使用的蛋白的例子包括以上所提到的許多蛋白，例如紅細胞生成素、胰島素、粒細胞集落刺激因子(GCSF)、激素、酶、疫苗和甾族化合物。14.抗腫瘤劑抗腫瘤劑或抗腫瘤劑的組合均可以用氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇配制成多劑量組合物。可以單獨或以組合的形式用于該制劑的抗腫瘤劑包括但不僅限于，他莫昔芬、泰索帝、阿霉素、順鉑、環磷酰胺、干擾素、腫瘤壞死因子、甲氨蝶呤或各種這樣的物質。C.其它組合物成分最佳的組合物和方法會根據多種因素而變化，例如活性成分、制劑需要存放的時間、制劑的存放和使用條件，包括組合物的劑型以及施用組合物的具體患者群。可能需要根據配方設計師、給藥者或患者的需要，通過調節制劑的組分及其相對濃度、包括氯化芐乙氧銨、苯氧基乙醇和苯乙醇的量來對制劑進行調節。本發明的多劑量制劑的其它組分可以包括水、緩沖劑、pH調節劑、表面活性劑或抗吸附劑、濕潤劑、膠凝劑、干燥劑、滲透壓調節劑或各種其它的添加劑或載體，這取決于所需的劑型。可以改變的制劑特性包括，例如pH和滲透壓。例如，需要制備pH和滲透壓與人血液或組織的pH和滲透壓相似的制劑，以便在通過胃腸外給藥時促進制劑的效力。或者，為了促進所公開的組合物在通過其它給藥途徑給藥時的效力，也可以改變其它特性。緩沖劑可用于在本發明中控制藥物制劑的總pH值(對于胃腸外給藥是特別需要的)。本領域已知的多種緩沖劑均可用于本發明的制劑，例如有機或無機酸、堿或氨基酸的各種鹽，包括各種形式的檸檬酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽。特別優選的用于胃腸外給藥形式的本發明所公開的組合物的緩沖劑包括鈉或鉀緩沖劑，特別是磷酸鈉。在優選的胃腸外給藥的實施方案中，使用濃度約為20mM的磷酸鈉以達到約7.0的pH值。特別有效的磷酸鈉緩沖系統含有一水合磷酸二氫鈉和七水合磷酸氫二鈉。當使用該磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的組合時，各物質的適宜濃度為約0.5至約1.5mg/ml磷酸二氫鈉和約2.0至約4.0mg/ml磷酸氫二鈉，優選的濃度為約0.9mg/ml磷酸二氫鈉和約3.4mg/ml磷酸氫二鈉。制劑的pH值會隨著緩沖劑的用量而改變。根據劑型和準備采用的給藥途徑，可能需要使用不同濃度的緩沖劑或使用其它添加劑將組合物的pH調至其它范圍內。可以采用的本發明組合物的pH范圍包括約pH2.0至約pH12.0。在本發明所公開的藥物制劑中還可以使用表面活性劑。證實有用的表面活性劑或抗吸附劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇、聚氧乙烯脫水山梨醇一月桂酸酯、聚山梨酯-20，例如Tween-20TM、聚山梨酯-80、羥基纖維素和genapol。例如，當本發明使用表面活性劑來生產可以進行胃腸外給藥的組合物時，適宜的表面活性劑的濃度為約0.01至約0.5mg/ml。本領域技術人員根據組合物和配方設計師的具體需要或用途很容易確定出其它可以使用的添加劑。其中一種特別優選的添加物質是氯化鈉，該物質可用于調節制劑的滲透壓以達到理想的滲透壓。用于胃腸外給藥的本發明組合物的特別優選的滲透壓是約270至約330mOsm/kg。用于胃腸外給藥的組合物、特別是可注射的組合物的最佳滲透壓是約300Osm/kg，這可以通過使用濃度約為6.5至約7.5mg/ml的氯化鈉來達到，特別有效的氯化鈉濃度為約7.0mg/ml。D.組合物的制備本文中所描述的制劑可以在適當地混有表面活性劑例如羥丙基纖維素或聚氧乙烯脫水山梨醇的水中制備。在許多情況下，優選含有等滲劑，例如以上描述的糖或氯化鈉。可以通過在組合物中使用延遲吸收的物質例如一硬脂酸鋁或明膠來延長可注射組合物的吸收。所公開的制劑不需要高含量的其它醇來達到或保持其抗微生物作用。例如，醇含量大于55％或大于75％甚至大于90％的組合物不是必需的。其它可以使用的物質包括但不僅限于卵磷脂、尿素、環氧乙烷、環氧丙烷、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙二醇。本文中所描述的含水組合物(接種物)可以含有溶解或分散于可藥用含水介質中的有效量的所需藥理學活性物質。該組合物也稱為接種物。用于藥理學活性物質的可藥用載體介質和物質是本領域公知的。除了與活性成分不相容的常規介質或物質外，均可用于治療用的組合物。補充的活性成分也可以摻入到以上描述的組合物中。蛋白多糖例如紅細胞生成素可以以中性或鹽的形式配制到組合物中。可藥用鹽包括酸加成鹽(與蛋白的游離氨基形成)和與無機酸例如鹽酸或磷酸或有機酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的鹽。還可以從無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵以及有機堿例如異丙基胺、三甲基胺、組氨酸、普魯卡因等衍生得到與游離羧基形成的鹽。本發明的治療用組合物優選以液體溶液或混懸液形式的可注射組合物給藥；也可以制備適于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式。或者，可將本發明的組合物以氣霧劑的形式作為吸入劑給藥。根據配方設計師、給藥者或治療對象的需要，本發明所公開的組合物可以是任何形式，包括液體、混懸液、乳液、溶液、油、混合物、霜劑、軟膏、凝膠、栓劑、半固體、氣霧劑、散劑、片劑或膠囊。典型的組合物含有可藥用載體。例如，該組合物可以在每毫升磷酸鹽緩沖的鹽水中含有10mg、25mg、50mg或最多約100mg人血清白蛋白。本文所描述的制劑可以包含在小瓶、瓶子、軟管、注射器、吸入器或其它用于單次或多次給藥的容器中。這些容器可以由玻璃或聚合物材料例如聚丙烯、聚乙烯或聚氯乙烯制成。優選的容器可以包括封蠟或其它封閉系統，例如可以被針頭穿透以抽出單次劑量然后在拔出針頭后又重新密封的橡膠塞。所有這些用于可注射液體、凍干制劑、重建的凍干制劑或用于本領域已知的注射液或用于施用給藥的組合物的可重建粉末的容器均可用于本發明所公開的組合物和方法。實施例本領域技術人員可以理解，可以制備多種含有防腐劑氯化芐乙氧銨或氯化芐乙氧銨與苯氧基乙醇的協同組合或氯化芐乙氧銨與苯乙醇的組合的制劑或組合物。以下僅僅是所述制劑或組合物的一個例子。該實施例僅僅是說明性的，并非想要限定本發明的范圍。參考文獻Kawagachi等的美國專利4,806,524Woog等的美國專利5,503,827Stricklan等的美國專利5,661,125HandbookofPharmaceuticalExcipients，第2版，1994。L.A.Trissel，“HandbookonInjectibleDrugs.”第8版，AmericanSocietyofHospitalPharmacists，Inc.1994。Physicians’DeskReference，第48版，1994。Physicians’DeskReference，第50版，1996。SandeepNema，R.J.Washkuhn，和R.J.Brendel，“ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts”，PDAJournalofPharmaceuticalSciences&Technology，Vol.51(4)，7月-8月1997。權利要求1.藥物組合物，該組合物含有藥理學活性成分和一定量的氯化芐乙氧銨以及一定量的苯氧基乙醇，其中氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制微生物生長。2.權利要求1的組合物，其中含有濃度為約0.001至約1.0％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.01至約2.0％的苯氧基乙醇。3.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是心血管藥物。4.權利要求3的組合物，其中所述的心血管藥物是地爾硫卓、地高辛、多巴胺、洋地黃、鹽酸普魯卡因酰胺、利多卡因、維拉帕米或洛伐他丁。5.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是用于治療胃腸系統或肝臟的藥物。6.權利要求5的組合物，其中所述用于治療胃腸系統或肝臟的藥物是抗酸藥、助消化藥或催吐藥。7.權利要求5的組合物，其中所述用于治療胃腸系統或肝臟的藥物是脂酶、呋塞米、嗎啡、東茛菪堿、雷尼替丁。8.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是局部活性物質。9.權利要求8的組合物，其中所述的局部活性物質是膨潤土、氧化鋅、二甲聚硅氧烷或甘油。10.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是血液學藥物。11.權利要求10的組合物，其中所述的血液學藥物是肝素、鏈激酶、尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑或阿斯匹林。12.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是抗組胺藥。13.權利要求12的組合物，其中所述的抗組胺藥是茶堿、苯海拉明、羥嗪或非索那定。14.權利要求12的組合物，其中所述的抗組胺藥是非索那定。15.權利要求14的組合物，含有約0.005％氯化芐乙氧銨和約0.25％苯氧基乙醇。16.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是抗微生物劑。17.權利要求16的組合物，其中所述的抗微生物劑是青霉素、阿莫西林、卡那霉素、新霉素、紅霉素、四環素、多西環素、諾氟沙星或環孢菌素。18.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是抗癲癇藥或抗癲癇發作的藥物。19.權利要求18的組合物，其中所述的抗癲癇藥或抗癲癇發作的藥物是苯妥英、苯妥英鈉或苯巴比妥。20.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是鎮靜劑或催眠藥。21.權利要求20的組合物，其中所述的鎮靜劑或催眠藥是東莨菪堿、非索那定或甲喹酮。22.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是利尿劑。23.權利要求22的組合物，其中所述的利尿劑是呋塞米、阿米洛利、氨茶堿或可可堿。24.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是精神藥理學藥物。25.權利要求24的組合物，其中所述的精神藥理學藥物是抗精神病藥物或抗抑郁藥。26.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是抗偏頭痛藥。27.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是激素。28.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥理學活性成分是蛋白或肽。29.權利要求1或2的組合物，還含有第二種活性物質。30.權利要求29的組合物，其中所述的第二種活性物質是心血管藥物、用于治療胃腸疾病的藥物、局部活性物質、血液學藥物、抗組胺藥、抗微生物劑、抗癲癇藥、抗癲癇發作的藥物、鎮靜劑、催眠藥、利尿劑、精神藥理學藥物、抗偏頭痛藥、激素、蛋白或肽。31.權利要求1或2的組合物，其中所述的組合物是液體、混懸液、乳液、溶液、混合物、霜劑、吸入劑、氣霧劑、凝膠、軟膏、栓劑、散劑、片劑。32.權利要求1或2的組合物，其中所述的組合物通過胃腸外、粘膜、局部、通過栓劑、吸入、口服、通過耳或眼給藥。33.用作藥物活性成分的載體的藥物載體組合物，其中所述的載體含有一定量的氯化芐乙氧銨以及一定量的苯氧基乙醇，其中氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制所述組合物中微生物的生長。34.權利要求33的藥物載體組合物，其中含有濃度為約0.001至約1.0％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.01至約2.0％的苯氧基乙醇。35.權利要求33或34的藥物載體組合物，其中所述的藥理學活性成分是心血管藥物、用于治療胃腸疾病的藥物、局部活性物質、血液學藥物、抗組胺藥、抗微生物劑、抗癲癇藥、抗癲癇發作的藥物、鎮靜劑、催眠藥、利尿劑、精神藥理學藥物、抗偏頭痛藥、激素、蛋白或肽。36.用于盛裝多劑量藥理學活性成分的小瓶，其中所述的小瓶中含有包含所述活性成分和一定量的氯化芐乙氧銨以及一定量的苯氧基乙醇的溶液，其中氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制所述組合物中微生物的生長。37.權利要求36的小瓶，其中含有濃度為約0.001至約1.0％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.01至約2.0％的苯氧基乙醇。38.權利要求36或37的小瓶，其中所述的藥理學活性成分是心血管藥物、用于治療胃腸疾病的藥物、局部活性物質、血液學藥物、抗組胺藥、抗微生物劑、抗癲癇藥、抗癲癇發作的藥物、鎮靜劑、催眠藥、利尿劑、精神藥理學藥物、抗偏頭痛藥、激素、蛋白或肽。39.用于盛裝多劑量藥理學活性成分的藥品包裝，其中所述的小瓶中含有包含所述活性成分和一定量的氯化芐乙氧銨以及一定量的苯氧基乙醇的溶液，其中氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制所述組合物中微生物的生長。40.權利要求39的藥品包裝，其中含有濃度為約0.001至約1.0％的氯化芐乙氧銨和濃度為約0.01至約2.0％的苯氧基乙醇。41.權利要求39或40的藥品包裝，其中所述的藥理學活性成分是心血管藥物、用于治療胃腸疾病的藥物、局部活性物質、血液學藥物、抗組胺藥、抗微生物劑、抗癲癇藥、抗癲癇發作的藥物、鎮靜劑、催眠藥、利尿劑、精神藥理學藥物、抗偏頭痛藥、激素、蛋白或肽。42.抑制含有藥理學活性成分的溶液中的微生物生長的方法，所述方法包括，向所述溶液中加入氯化芐乙氧銨和苯氧基乙醇。43.權利要求42的方法，其中氯化芐乙氧銨以約0.001至約1.0％的濃度加入，苯氧基乙醇以約0.01至約2.0％的濃度加入。44.權利要求42或43的方法，其中所述的藥理學活性成分是心血管藥物、用于治療胃腸疾病的藥物、局部活性物質、血液學藥物、抗組胺藥、抗微生物劑、抗癲癇藥、抗癲癇發作的藥物、鎮靜劑、催眠藥、利尿劑、精神藥理學藥物、抗偏頭痛藥、激素、蛋白或肽。全文摘要本發明涉及氯化芐乙氧銨單獨或與苯氧基乙醇或苯乙醇聯合用于在藥物組合物中提供抗微生物活性的用途。本發明還提供了將氯化芐乙氧銨單獨或與苯氧基乙醇或苯乙醇聯合使用來抑制藥物組合物中的微生物生長的方法。文檔編號A61K9/14GK1371287SQ00812154公開日2002年9月25日申請日期2000年7月21日優先權日1999年7月22日發明者A·加耶德申請人:阿溫蒂斯藥物公司