一種含醋酸卡泊芬凈的藥物組合物緩釋植入劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種含醋酸卡泊芬凈的藥物組合物緩釋植入劑及其制備方法，其特征在于所述藥物活性成分為棘白菌素類抗真菌藥物醋酸卡泊芬凈，另外還包含有與卡泊芬凈具有協同作用的多烯類、三唑類抗真菌藥物，將此藥物活性成分包裹在由一定比例組成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料載體中，制備成緩釋微球，然后直接壓制成具有一定形狀的藥片，供植入使用，從而起到長效緩釋作用。該緩釋植入劑緩釋期長達數天或數月，明顯減少用藥次數，提高生物利用度，降低毒副作用，利于臨床治療。
【專利說明】一種含醋酸卡泊芬凈的藥物組合物緩釋植入劑及其制備
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種抗真菌的緩釋植入劑，具體涉及一種含醋酸卡泊芬凈的藥物組合 物藥物緩釋植入劑及制備方法。
【背景技術】：
[0002] 隨著大量抗菌藥物、抗腫瘤藥物、皮質激素和免疫抑制劑的使用增多以及器官移 植、介入技術手術和獲得性免疫缺陷綜合征發病率的逐年上升，深部真菌感染的發病率也 逐年增加。因此，研發新型抗真菌藥物及其制劑在抵抗真菌感染過程中尤為重要。迄今為 止，主要有3類藥物可用于系統的抗真菌治療：多烯類，如兩性霉素B;三唑類，如伏立康唑、 氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑；棘白菌素類：這類藥品在治療真菌感染中占有非常重要的地 位。
[0003] 卡泊芬凈是一種棘白菌素類的新型多肽抗真菌藥物，該藥物能抑制1，3-0 -D-葡 聚糖合成酶的活性，阻止1，3-P-D-葡聚糖的合成，從而破壞真菌細胞壁的完整結構，使細 胞滲透壓失衡，最終導致真菌細胞溶解死亡。而哺乳動物細胞無細胞壁，缺乏1，3-3 -D-葡 聚糖的合成酶，因而可以降低藥物對人類機體的不良反應。該藥物對真菌細胞具有較高的 特異性，與現有的其他抗真菌藥物之間不易存在交叉耐藥性，因此將卡泊芬凈與其他類型 的抗真菌藥物聯用，不僅不會產生交叉耐藥性，而且在保證抗真菌作用的同時，還可以降低 其他兩種抗真菌藥物的用量，從而降低藥物毒性。
[0004] 目前市售的醋酸卡泊芬凈是一種注射用凍干粉，給藥方式是靜脈滴注，每天給藥 一次，給藥頻繁且不方便，而其他兩類抗真菌藥物在長期使用過程中容易產生耐受性和其 他毒性。將醋酸卡泊芬凈聯合其他兩類抗真菌藥物制備成緩釋植入片劑，一方面有效延長 了有效成分在體內作用時間，減少給藥次數，消除了普通注射劑多次給藥產生的體內藥物 濃度峰谷現象提高病人的適應性，方便臨床使用和患者接受；另一方面，此三類藥物在藥動 學、藥效學的互補，可以減少耐藥性的產生，縮短療程，降低單個藥物的劑量，擴大抗菌譜， 可提高療效并減少藥物的毒副作用。
【發明內容】
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[0005] 本發明要解決的技術問題是提供一種能有效延長醋酸卡泊芬凈在體內作用時間 的緩釋植入制劑及其制備方法，該植入劑一方面有效延長了有效成分在體內作用時間，減 少給藥次數，消除了普通注射劑多次給藥產生的體內藥物濃度峰谷現象，提高病人的適應 性；另一方面，還能減少耐藥性和毒副作用，擴大抗菌譜，提高療效。
[0006] 針對此問題，本發明制備了一種以棘白菌素類抗真菌藥物醋酸卡泊芬凈以及與卡 泊芬凈具有協同作用的多烯類、三唑類抗真菌藥物為主藥的緩釋植入劑，其特征在于將此 三種藥物包裹到由一定比例組成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料載體中，制 備成緩釋微球，并直接壓制成具有一定形狀的植入藥片，供植入使用。該緩釋植入藥片中主 藥通過崩解和載體材料的降解這兩條途徑從藥物中釋放出來而發揮藥效，從而進一步延長 了藥物在體內的作用時間。
[0007]本發明制備的緩釋植入藥片，可經皮下、皮內、肌肉、腔內等方式植入。其緩釋微球 處方中活性藥物的重量百分比為〇. 1-30%，可生物降解的高分子載體材料的重量百分比為 60-90 %，藥學上可接受的其他輔料的重量百分比為1-10 %。
[0008] 與醋酸卡泊芬凈具有協同作用的抗真菌藥多烯類可選自兩性霉素B，三唑類可選 自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑其中的一種或其混合物，棘白菌素抗真菌藥物醋 酸卡泊芬凈與具有協同作用的抗真菌藥物的比例為1:1-5:1。
[0009]可降解的具有生物相容性高分子載體材料選自聚丙交酯（PLA)、聚乙交酯（PGA)、聚丙交酯一乙交酯（PLGA)、聚己內酯（PCL)、聚羥丁酸（PHB)、聚羥基丁酸戊酸酯（PHBV)、 聚癸酸（PDA)、聚乳酸一聚乙二醇其中的一種或其混合物，優選聚丙交酯（PLA)、聚乙交酯 (PGA)、聚丙交酯一乙交酯（PLGA)、聚己內酯（PCL)中的一種或其混合物。
[0010] 在緩釋微球中，其藥學上可接受的其他輔料包括乳化穩定劑及賦形劑，所述乳化 穩定劑選自聚乙二醇、聚乙烯醇（PVA)、吐溫-80等，優選聚乙烯醇（PVA)，賦形劑選自山梨 醇、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一種或其混合物。
[0011] 在植入藥片中，還包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。其填充劑可選自乳糖、預 膠化淀粉、微晶纖維素等，其崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮和交聯羧甲基纖維素鈉等；其粘合劑可選自羥丙基纖維素、PVP等；其潤滑劑選自微粉硅 膠、硬脂酸鎂和滑石粉等。
[0012] 另外，本發明還提供了該緩釋植入片的制備方法，其工藝如下：
[0013]第一步，首先將主藥和乳化穩定劑溶于水，得內水相；另將高分子材料溶于有機溶 劑中，得油相；將油相和內水相置于攪拌器內，高速乳勻，形成W/0乳液；然后將W/0乳液加 入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W復乳；
[0014] 第二步，將W/0/W復乳室溫下低速攪拌，除去有機相，離心，收集所得微球，用蒸餾 水洗滌多次后，再離心收集，加入賦形劑，冷凍干燥，即得卡泊芬凈緩釋微球；
[0015]第三步，在緩釋微球中加入一定量的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，經直接壓 片，得可植入含藥植入片劑。
[0016]在制備緩釋微球過程中，可選用的有機溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫 呋喃等，優選二氯甲烷。
【專利附圖】
【附圖說明】：
[0017] 圖1為各個實施例的植入劑中醋酸卡泊芬凈的累計釋放量釋藥量-時間曲線圖。
【具體實施方式】：
[0018]本發明包含但不局限于以下實施例。
[0019] 實施例1 :
[0020] 稱取120g醋酸卡泊芬凈，30g兩性霉素B，溶解、分散于蒸餾水中，得內水相；稱取 300gPLGA溶于二氯甲烷中，得油相。配制濃度為0.5%的聚乙烯醇溶液200ml。先將主藥溶 液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室溫下置于乳化分散機上以30000rpm的轉速乳勻30 秒，然后將所得的W/0型乳劑轉移至200ml濃度為0. 5 %的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散 機上以5000rpm的轉速，乳勻1分鐘，得W/0/W型復乳室溫下置于機械攪拌器上，以500rpm 的轉速低速攪拌2小時，除去有機相，離心，收集所得微球，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心 收集，加入IOg甘露醇，冷凍干燥，得含藥緩釋微球，其包封率為90. 2 %，載藥量為22. 8 %， 平均粒徑為5-20 ii m。將IOOg干燥的含藥微球與340g微晶纖維素、羥丙基纖維素30g、90g 羧甲基淀粉鈉、28g微粉硅膠、12g硬脂酸鎂按等量遞增法混合，在壓片機上壓制成直徑為 8mm、厚度為5mm的片劑，用鈷60滅菌，即得植入片。
[0021] 體外釋放度的測定按中國藥典2010年版釋放度測定方法進行。選用IOOOml生理 鹽水作為釋放介質，溫度設在（37±0. 5) °C，轉速為50r/min，將藥片置透析袋中，使制劑完 全浸入釋放介質中。設計取樣時間為〇、1小時、1天、4、10、15、20、25、30、35天取樣，每次取 樣5ml，同時補充同體積的生理鹽水。釋放液經0. 22 y m微孔濾膜濾過，取續濾液20 y L進 液相色譜儀，測卡泊芬凈峰面積，按外標法計算卡泊芬凈累計釋放度。實施例1制備的緩釋 植入劑的體外釋藥結果見表1 :
[0022] 表1實施例1緩釋植入劑中卡泊芬凈的體外累計釋放度（％ )
【權利要求】
1. 一種棘白菌素類抗真菌藥物緩釋植入劑，其特征在于：其藥物活性成分為棘白菌素 類抗真菌藥物醋酸卡泊芬凈以及與卡泊芬凈具有協同作用的多烯類、三唑類抗真菌藥物， 將此藥物活性成分包裹到由一定比例組成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料 載體中，制備成緩釋微球，然后直接壓制成具有一定形狀的藥片，供植入使用。
2. 根據權利要求1所述植入藥片，其緩釋微球處方中活性藥物的重量百分比為 0. 1-30%，可生物降解的高分子載體材料的重量百分比為60-90%，藥學上可接受的其他輔 料的重量百分比為1-10%。
3. 根據權利要求1所述植入藥片，其具有協同作用的抗真菌藥多烯類可選自兩性霉素 B，三唑類可選自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑其中的一種或其混合物，棘白菌素 抗真菌藥物醋酸卡泊芬凈與具有協同作用的抗真菌藥物的比例為1:1-5:1。
4. 根據權利要求1所述植入藥片，其緩釋微球中高分子載體材料選自聚丙交酯（PLA)、 聚乙交酯（PGA)、聚丙交酯一乙交酯（PLGA)、聚己內酯（PCL)、聚羥丁酸（PHB)、聚羥基丁酸 戊酸酯（PHBV)、聚癸酸（PDA)、聚乳酸一聚乙二醇其中的一種或其混合物，優選聚丙交酯 (PLA)、聚乙交酯（PGA)、聚丙交酯一乙交酯（PLGA)、聚己內酯（PCL)中的一種或其混合物。
5. 根據權利要求1所述植入藥片，其緩釋微球中藥學上可接受的其他輔料包括乳化穩 定劑及賦形劑，所述乳化穩定劑選自聚乙二醇、聚乙烯醇（PVA)、吐溫-80等，優選聚乙烯醇 (PVA)，賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一種或其混合物。
6. 根據權利要求1所述植入藥片，其片劑中還包括填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
7. 根據權利要求1所述植入藥片，其填充劑可選自乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素等， 其崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉 等；其粘合劑可選自羥丙基纖維素、PVP等；其潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂和滑石粉等。
8. 根據權利要求1所述的植入藥片，其制備方法特征為：第一步，首先將主藥和乳化穩 定劑溶于水，得內水相；另將高分子材料溶于有機溶劑中，得油相；將油相和內水相置于攪 拌器內，高速乳勻，形成W/0乳液；然后將W/0乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳勻，形 成W/0/W復乳；第二步，將W/0/W復乳室溫下低速攪拌除去有機相，離心，收集所得微球，用 蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，加入賦形劑，冷凍干燥，即得卡泊芬凈緩釋微球；第三步， 將干燥的緩釋微球與填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑按等量遞增法進行充分混合后，直接 壓片，即得含藥的可植入藥片。
9. 根據權利要求7所述制備方法，其特征是：所述的有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙 酯、丙酮、四氫呋喃等，優選二氯甲烷。
【文檔編號】A61K38/12GK104324014SQ201410687452
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年11月25日 優先權日:2014年11月25日
【發明者】姚志勇, 李新宇, 舒遂智, 黃盛治, 曹演威, 黃秋霞 申請人:深圳市健元醫藥科技有限公司