本發明涉及含有雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水且經時或高溫條件下產生的黃變受到抑制、具有優異的保存穩定性的外用藥物組合物。
背景技術：
現代社會中，由于OA設備的普及所導致的長時間的相同姿勢、過度的壓力、運動不足等導致患有肩酸、肌肉疼痛、關節疼痛等的人增加。以往，對于這樣的肩酸、肌肉、關節的疼痛等，為了抑制在患處產生的炎癥、改善癥狀，進行了涂布消炎鎮痛劑這樣的應對。
以往，作為消炎鎮痛劑，雙氯芬酸、聯苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、布洛芬等非甾體類抗炎藥已經被實用化。已知，這些非甾體類抗炎藥中，雙氯芬酸對環氧合酶的抑制活性高且能夠發揮優異的消炎鎮痛作用。雙氯芬酸口服或直腸給與的情況下，作為副作用有時產生胃腸、腎臟或肝臟損傷，特別是對于胃腸有時也呈現出嚴重的副作用，因此，最近作為外用劑的應用增加。
另外，非專利文獻1中報告了生育酚醋酸酯為代表性的血液循環促進成分，對于風濕患者減少與雙氯芬酸鈉組合使用時的副作用，對于變形關節病、關節炎、關節痛等能夠確認到治療效果。
現有技術文獻
非專利文獻
非專利文獻1：Von H.Bartsch,Fat Sci.Technol.92jahrgang Nr.5 1990,197-201
技術實現要素：
發明要解決的問題
如非專利文獻1所示那樣，已知的是，雙氯芬酸和/或其鹽與生育酚和/或其衍生物的組合使用對風濕患者減少了與雙氯芬酸鈉組合使用時的副作用，對變形關節癥、關節炎、關節痛等的治療是有效的。然而，雙氯芬酸與生育酚和/或其衍生物雖然能夠制劑化為膠囊劑、片劑等口服藥物組合物，但是配混于包含較多水的外用藥物組合物時，有外用藥物組合物經時或在高溫條件下變色為黃色(黃變)而無法維持透明的外觀性狀、保存穩定性降低的缺點。
因此，本發明的目的在于，提供：在包含水的外用藥物組合物中，含有雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物且能夠抑制經時或在高溫條件下產生的黃變、具有優異的保存穩定性的制劑技術。
用于解決問題的方案
本發明人為了解決前述課題進行了深入研究，結果發現：通過在含有雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水的外用藥物組合物中配混乳酸和/或其鹽，從而可以抑制經時或在高溫條件下產生的黃變，能夠具有優異的保存穩定性。本發明是基于上述發現進一步反復研究而完成的。
即，本發明提供下述所示的方案的發明。
項1.一種外用藥物組合物，其特征在于，含有：(A)雙氯芬酸和/或其藥學上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)乳酸和/或其鹽以及(D)水。
項2.根據項1所述的外用藥物組合物，其還含有(E)薄荷醇。
項3.根據項1或2所述的外用藥物組合物，其還含有(F)低級醇。
項4.根據項1～3中任一項所述的外用藥物組合物，其中，含有0.05～1重量％的前述(C)成分。
項5.根據項1～4中任一項所述的外用藥物組合物，其中，含有15～50重量％的前述(D)成分。
項6.根據項2～5中任一項所述的外用藥物組合物，其中，含有5重量％以上的前述(E)成分。
項7.根據項1～6中任一項所述的外用藥物組合物，其中，前述(B)成分為生育酚乙酸酯。
項8.根據項1～7中任一項所述的外用藥物組合物，其為液體劑或凝膠劑。
項9.一種外用藥物組合物的黃變抑制方法，其特征在于，在含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)乳酸和/或其鹽。
發明的效果
根據本發明的外用藥物組合物，即便雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水共存，也可以抑制經時或在高溫條件下產生的黃變，可以具有優異的保存穩定性。進而，本發明的外用藥物組合物含有15重量％以上這樣較多的水的情況下，也可以具有優異的保存穩定性，因此，制劑設計上的制約少，能夠用于各種制劑配方。
另外，本發明的藥物組合物中，還含有薄荷醇的情況下，也可以抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物以及水的共存下產生的析出和白濁，可以具有透明性高的優異的外觀性狀。
進而，本發明的外用藥物組合物含有雙氯芬酸和/或其鹽以及生育酚和/或其衍生物，可以發揮優異的消炎鎮痛作用，因此，可以有效地緩解或治愈變形關節癥、關節炎、關節痛等。
具體實施方式
1.外用藥物組合物
本發明的外用藥物組合物的特征在于，含有：(A)雙氯芬酸和/或其藥學上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)乳酸和/或其鹽以及(D)水。以下，對本發明的外用藥物組合物進行詳述。
(A)雙氯芬酸和/或其鹽
本發明的外用藥物組合物含有雙氯芬酸和/或其鹽(以下，有時也記作“(A)成分”)作為消炎鎮痛成分。
雙氯芬酸是指，也被稱為2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸的非甾體類的公知化合物。
作為雙氯芬酸的鹽，以藥學上允許的物質為限度沒有特別限制，例如可以舉出：鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽等堿土金屬鹽；與氨的鹽；與二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺等烷基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的鹽；與單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的鹽等。其中，優選舉出堿金屬鹽，進一步優選舉出鈉鹽。這些雙氯芬酸的藥學上允許的鹽可以單獨使用1種也可以組合2種以上使用。
本發明的外用藥物組合物中，作為(A)成分，可以從雙氯芬酸和其鹽中選擇1種單獨使用，也可以組合2種以上使用。(A)成分中，優選舉出雙氯芬酸的鹽，進一步優選舉出雙氯芬酸的堿金屬鹽，特別優選舉出雙氯芬酸鈉。
對于本發明的外用藥物組合物中的(A)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出0.2～2重量％、優選0.5～1.5重量％、進一步優選0.7～1.3重量％。
(B)生育酚和/或其衍生物
為了提高消炎鎮痛作用，本發明的外用藥物組合物含有前述(A)成分和生育酚和/或其衍生物(以下，有時也記作“(B)成分”)。
生育酚是作為維生素E的公知的化合物。生育酚可以為d體、l體、dl體中的任意者，優選為dl體。另外，生育酚可以為α體、β體、γ體、δ體中的任意者，優選為α體。
作為生育酚的衍生物，只要以藥學上允許的物質為限則沒有特別限制，例如可以舉出：與乙酸、煙酸、琥珀酸等羧酸的酯體；與磷酸的二酯體等。這些生育酚的衍生物中，優選為與羧酸的酯體，進一步優選為生育酚乙酸酯。
另外，生育酚的衍生物可以為d體、l體、dl體的任意者，優選為dl體。進而，生育酚的衍生物可以為α體、β體、γ體、δ體的任意者，優選為α體。
本發明的外用藥物組合物中，作為(B)成分，可以從生育酚和其衍生物中選擇1種而單獨使用，也可以組合2種以上使用。(B)成分中，優選舉出生育酚的衍生物，更優選舉出生育酚與羧酸的酯體、進一步優選舉出生育酚乙酸酯，特別優選舉出d-α-生育酚乙酸酯、l-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯。
對于本發明的外用藥物組合物中的(B)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出0.01～2重量％、優選0.05～1.5重量％、進一步優選0.1～1重量％。
(C)乳酸和/或其鹽
本發明的外用藥物組合物含有乳酸和/或其鹽(以下，也有時記作“(C)成分”)。通過含有乳酸和/或其鹽，可以抑制經時或在高溫條件下產生的黃變，可以具有優異的保存穩定性。
作為乳酸的鹽，以藥學上允許的物質為限則沒有特別限制，例如可以舉出：鈉鹽、鉀鹽的堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；與氨的鹽等。這些乳酸的鹽可以單獨使用1種也可以組合2種以上使用。
本發明的外用藥物組合物中，作為(C)成分，可以從乳酸和其鹽中選擇1種而單獨使用，也可以組合2種以上使用。(C)成分中，從具有更優異的保存穩定性的觀點出發，優選舉出乳酸、乳酸的堿金屬鹽，進一步優選舉出乳酸、乳酸鈉，特別優選舉出乳酸。
對于本發明的外用藥物組合物中的(C)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出0.01～1.5重量％、優選0.05～1重量％、進一步優選0.05～0.6重量％。
(D)水
本發明為了使前述(A)～(C)成分在水中共存而含有水(以下，也有時記作“(D)成分”)。
對于本發明的外用藥物組合物中的(D)成分的含量，可以根據制劑形態而適當設定，例如可以舉出15～50重量％。通常，使雙氯芬酸和/或其鹽與生育酚和/或其衍生物在水含量為15重量％以上、特別是多達20重量％以上的條件下共存時，經時或在高溫條件下產生的黃變明顯，但對于本發明的外用藥物組合物，如此含有較多水的情況下，也可以抑制經時或在高溫條件下產生的黃變。如果鑒于這樣的本發明的效果，則作為本發明的外用藥物組合物中的(D)成分的含量，優選舉出15～45重量％，進一步優選舉出20～45重量％，特別優選舉出20～24重量％，最優選舉出20.3～23.3重量％。
(E)薄荷醇
本發明的外用藥物組合物可以根據需要含有薄荷醇(以下，也有時稱為“(E)成分”)。通過含有薄荷醇，可以抑制在雙氯芬酸和/或其鹽與生育酚和/或其衍生物與水的共存下產生的白濁，可以具有透明性高的優異的外觀性狀。進而，通過含有薄荷醇，能夠對所應用的皮膚賦予清涼感，使得使用感良好。
薄荷醇為d體、l體、dl體的任意者，優選舉出l體。
另外，本發明的外用藥物組合物可以使用包含薄荷醇的精油作為(E)成分。包含薄荷的精油可以從公知的物質中適當選擇而使用，例如可以舉出：薄荷油、胡椒薄荷(peppermint)油、綠薄荷(spearmint)油等。
(E)成分中，從更進一步有效地抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物與水的共存下產生的白濁和析出物的觀點出發，優選舉出l-薄荷醇和包含其的精油。
對于本發明的外用藥物組合物中的(E)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出1重量％以上、優選1～15重量％、進一步優選3～10重量％、特別優選5～10重量％、最優選5～8重量％。
(F)低級醇
本發明的外用藥物組合物中可以根據需要含有低級醇(以下，也有時稱為(F)成分)。通過含有低級醇，可以抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物與水的共存下產生的白濁和析出物的生成。
作為低級醇，沒有特別限制，例如可以舉出：乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳數1～4的一元低級醇。其中，從進一步有效地抑制在雙氯芬酸和/或其鹽、生育酚和/或其衍生物與水的共存下產生的白濁和析出物的觀點出發，優選舉出乙醇、丙醇、異丙醇，進一步優選舉出乙醇。這些低級醇可以單獨使用1種也可以組合2種以上使用。
對于本發明的外用藥物組合物中的(F)成分的含量，沒有特別限制，例如可以舉出50～80重量％、優選55～75重量％、進一步優選55～70重量％。
其他成分
本發明的外用藥物組合物中只要不妨礙本發明的效果，除了前述成分之外根據需要也可以含有藥理成分。對于在本發明的外用藥物組合物中能夠配混的藥理成分，沒有特別限制，例如可以舉出：甘草次酸、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草酸硬脂酯等抗炎劑；二苯基咪唑、苯海拉明和其藥學上允許的鹽、馬來酸氯苯那敏等抗組胺劑；利多卡因和其藥學上允許的鹽、地布卡因和其藥學上允許的鹽、氨基苯甲酸乙酯等局部麻醉劑；煙酸芐酯、壬酸香草酰胺、辣椒提取物等血液循環促進劑；山金車酊、黃柏提取物、山梔子提取物、馬栗提取物、山莨菪提取物、顛茄提取物、當歸提取物、紫根提取物、山椒提取物等生藥等。
另外，為了制成期望的制劑形態，本發明的外用藥物組合物中，也可以包含除了前述(D)和(F)成分以外的水性基劑、油性基劑等基劑。
作為除了前述(D)和(F)成分以外的水性基劑，例如可以舉出：甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。
作為油性基劑，可以舉出：非極性油、極性油等。作為非極性油，具體而言，可以舉出：鏈烷烴、異構鏈烷烴等烴類；角鯊烷、蠟等。另外，作為極性油，具體而言，可以舉出：脂肪族單羧酸酯、三甘油酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亞烷基二醇酯、高級脂肪酸等。
進而，本發明的外用藥物組合物除了前述成分之外根據需要也可以包含外用藥物組合物中通常使用的其他添加劑。作為這樣的添加劑，例如可以舉出：pH調節劑、表面活性劑、乳化劑、增溶劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑、穩定劑、螯合劑、增稠劑、香料、著色劑等。對于本發明的外用藥物組合物中能夠配混的增稠劑，沒有特別限制，例如可以舉出：羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、透明質酸、黃原膠等。
pH
作為發明的外用藥物組合物的pH，可以在能夠經皮應用的范圍內適當設定，例如可以舉出3.0～9.0、優選4.0～9.0、進一步優選4.5～9.0。
制劑形態
對于本發明的外用藥物組合物的制劑形態，以能夠經皮應用的形態為限度，沒有特別限制，例如可以舉出：液體劑(包括露劑、噴霧劑、氣霧劑和乳液劑)、發泡劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、貼劑等。其中，優選舉出液體劑或凝膠劑。對這些制劑形態的制備可以如下進行：按照第十六修訂日本藥典制劑總則等中記載的公知的方法，使用符合制劑形態的添加劑進行制劑化。
使用方式
發明的外用藥物組合物通過對需要鎮痛的局部(皮膚)外用給藥使用。本發明的外用藥物組合物的給與量根據給與的部位、應治療的癥狀的程度等而適當設定，優選對每1cm2投與的局部部位、雙氯芬酸和/或其藥學上允許的鹽的每1次的給與量為10～500mg左右的量。
本發明的外用藥物組合物可以作為外用消炎鎮痛劑，可以以治療目的用于伴隨肩酸的肩的疼痛、關節痛、腰痛、肌肉痛、腱鞘炎(手/手腕的疼痛)、肘的疼痛(網球肘等)、跌打痛、扭傷痛、骨折痛、神經痛、變形性關節癥、關節炎等。
2.黃變抑制方法
進而，本發明提供：抑制含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物的經時或在高溫條件下產生的黃變的方法。具體而言，本發明的黃變抑制方法的特征在于，在含有(A)雙氯芬酸和/或其藥學上允許的鹽、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用藥物組合物中配混(C)乳酸和/或其鹽。本發明的黃變抑制方法中，對于使用的成分的種類、配混量、外用藥物組合物的pH、制劑形態等，如前述“1.外用藥物組合物”的欄所述。
實施例
以下，示出實施例更具體地說明本發明，但本發明不限定于這些。
試驗例1
制備表1和2所示的組成的外用藥物組合物。具體而言，在規定量的乙醇中添加規定量的雙氯芬酸鈉和l-薄荷醇(僅實施例1和2的情況)，使其溶解，進而添加規定量的生育酚乙酸酯(dl-α-生育酚乙酸酯)和乳酸或乳酸鈉并攪拌。接著，添加規定量的水及羥丙基纖維素(僅實施例2的情況)并攪拌，從而得到外用藥物組合物(除了實施例2以外為液態、實施例2為凝膠狀)。
將所得各外用藥物組合物于60℃下在遮光條件下保存1周。以目視評價保存前后的外觀性狀。需要說明的是，外觀性狀的評價具體而言按照以下的判定基準進行。
<外觀性狀的判定基準＞
◎：為無色透明且沒有發生白濁。
○：發生白濁，但沒有確認到黃色的色調，為無色。
△：發生了白濁，進而確認到相當于PANTONE 712C的黃色的色調。
×：發生了白濁，進而確認到相當于PANTONE 713C的黃色的色調。
××：發生了白濁，進而確認到相當于PANTONE 714C或715C的黃色的色調。
需要說明的是，PANTONE 712C、713C、714C、715C是指，Pantone公司發行的顏色樣本Formulaguide solid coated中的顏色樣本編號，均呈現出黃色的色調，按照712C<713C<714C<715C的順序，黃色的濃度增加。
將所得結果示于表1和2。在水存在下，使雙氯芬酸鈉和生育酚乙酸酯共存時，保存后確認到黃變(比較例1～3)。特別是，還確認到比較例1中析出物的生成。另外，在水存在下，使雙氯芬酸鈉、生育酚乙酸酯與乙酸共存，保存后也確認到黃變(比較例2)。另一方面，在水存在下，使雙氯芬酸鈉、生育酚乙酸酯以及乳酸或乳酸鈉共存時，保存后色調也沒有變化，也可以抑制黃變(實施例1～10)。另外，在水存在下，使雙氯芬酸鈉、生育酚乙酸酯還有乳酸和薄荷醇共存時，可以抑制白濁，保存后也保持無色透明的狀態(實施例1和2)。
[表1]
表中，各含有成分的單位為“重量％”。
[表2]
表中，各含有成分的單位為“重量％”。
制劑例
制備表3所示組成的外用藥物組合物(制劑例1、3和5為液態；制劑例2、4和6為凝膠狀)。所得外用藥物組合物均具備無色透明的優異的外觀性狀，在60℃下保存1周也沒有確認到黃變、白濁。
[表3]
表中，各含有成分的單位為“重量％”。