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用于經鼻施用的含硅油制劑的制作方法

文檔序號:11159284閱讀:628來源:國知局
鼻粘膜的炎性疾病是最常見的病因之一,在德國每年影響數百萬的所有年齡組的人。尤其是老年人和免疫缺陷者表現出嚴重的疾病癥狀,其以伴隨呼吸困難和并發癥的鼻粘膜腫脹和水腫為特征。可怕的并發癥是在最接近位于鼻腔內的這些氣室開口處由水腫的粘膜腫脹引起的鼻旁竇粘膜的伴隨性炎癥,其隨后不再能實現壓力平衡,并且形成化膿性炎癥。最常見的原因是在寒冷季節期間的鼻病毒或其它病毒載體,而流感病毒也可以利用鼻粘膜細胞作為產生病毒的場所,并且導致典型的發炎和分泌。除了病毒病因外,尤其是在免疫缺陷者的鼻粘膜中也出現細菌,其進而經常導致慢性鼻炎(“臭鼻癥”),并且難以治療。鼻粘膜炎癥的另一常見原因是過敏原,例如花粉、動物表皮組分和其它有機粉塵,其可以引發鼻粘膜和上呼吸道粘膜上的免疫反應。因此,在嚴重腫脹和發炎同時見到液體鼻分泌物。與病毒和細菌性鼻炎的形式相反,這種形式的鼻炎誠然不是傳染性的,但是受影響的人有其它的常見癥狀,如頭痛、一般性疲勞和不適。鼻炎疾病是很少發生嚴重病程的典型季節性常見疾病,但有很大的經濟影響。因此,各種形式的鼻炎是已知的:過敏性鼻炎(allergicrhinitis)(過敏性鼻炎,Rhinitisallergica),病毒或細菌或者真菌導致的(一般傳染性的)鼻炎,例如急性鼻炎,還有萎縮性鼻炎(“臭鼻癥”)、干燥性鼻炎、肥厚性鼻炎(hypertrophicrhinitis)(肥厚性鼻炎,Rhinitishypertrophica)、血管運動性鼻炎,假膜性鼻炎(Rhinitispseudomembranacea)、藥物性鼻炎或慢性鼻炎,或其兩種或多種。作為優選的或特定的變體,所述疾病也對應于在本發明的定義中的上文和下文提及的術語“鼻病”或“鼻疾病”。為了恢復鼻的生理功能,應用了不同的局部治療原則:作為活性物質載體的水溶液或鼻用軟膏劑是要使粘膜再生和濕潤。因此,纖毛上皮功能將得到支持,鼻子再次可用作呼吸器官。在急性鼻炎中,使用含活性物質的滴鼻劑、鼻噴霧劑和鹽溶液,其使鼻的通暢性恢復一定時間。基本上,使用α類似物,其使鼻微循環的前毛細血管收縮,并且因此減少流體產生。然而,也使用了病毒抑制劑,抗生素較不常用。鼻油經常與抗炎植物性活性成分組合,通常減少粘膜表面上的物質交換和氣體交換,并且會在上皮上形成保護膜。在大量分泌時,這些膜不能產生期望的治療效果。在此,包含血管收縮性物質的鼻炎藥物是有利的,但這些局部作用的藥物由于其作用時間持續短而被過于頻繁地引入鼻內。在長期使用時,永久性破壞的微循環導致因血流停滯和微血栓引起的毛細血管功能不全和微毛細血管出血。而粘膜萎縮和永久性鼻腔干燥也是長期使用鼻治療劑的后遺癥(藥物性鼻炎)。雖然用于各種類型感冒的鼻炎治療劑有廣闊的市場,但是由于不同的病因,使針對病因的治愈或預防至今還是不可能的。已知的是,如在EP2151242A1中所述,可以使用含氧的硅油乳劑治療胃腸道疾病。不含氧成分的類似組合物也在KatjaPresselt的論文中被描述,“硅油乳劑的制備和表征以及關于其在慢性炎性皮膚疾病中的治療潛力的研究(HerstellungundCharakterisierungvonsowieUntersuchungenzuihremtherapeutischenPotenzialbeichronischDarmerkrankungen)”,Biologisch-PharmazeutischederFriedrich-Schiller-Jena。現已驚奇地發現,甚至無其他活性成分的含水基質中的硅油乳劑(尤其是富含氧的)適合治療鼻疾病。油乳劑的蠕變能力是這一點的主要原因,其由于在水溶液中的表面張力降低作用可以完全地在鼻細胞的粘液沉積物下遷移并使它們從它們的基底脫離。油包水硅油乳劑特別合適于此,如下文更詳細描述的。二甲聚硅氧烷大分子的療效可能是由于借助與斷裂的打開的細胞旁路TJ的蛋白質-糖結構的疏水鍵合的相互作用。二甲聚硅氧烷造成的對微病變的封閉快速地導致免疫應答的正常化,否則免疫應答會過高,而不對其損害或拮抗。在粘膜表面上同時提供元素氧可以有助于進一步增強抗感染作用。還可以將其它鼻活性成分加入到二甲聚硅氧烷乳劑中,其可以導致加和的或累加的抗鼻炎效果。因此,全新的抗鼻炎原理和系統是可用的,其無論如何都不顯示副作用,不被吸收,并且可具有8-10小時的緩解或治療作用。此外,含有該(特別是富含氧的)二甲聚硅氧烷乳劑的鼻噴霧劑適合預防使用。若在與例如鼻病毒或過敏原開始接觸之前將鼻/咽喉粘膜用單一制劑的氧-二甲聚硅氧烷-噴霧劑濕潤,則確保數個(例如12或以上)小時的可靠預防。因此,這種預防性噴霧劑也為免疫缺陷者或與公眾密集接觸的人(銷售人員、護士)提供自我保護。上文和下文闡述的作用機制不應理解為限制。在這樣的新鼻噴霧劑的初始應用中,在急性鼻炎患者中測試不含或者特別含有羥甲唑啉或賽洛唑啉的含氧的10%的二甲聚硅氧烷乳劑。此時,通過應用活性物質的組合看到明顯的加和的療效,并且在單次施用后,通常保證病人的鼻呼吸長達10小時。重復施用后,急性鼻炎在例如3-4天后治愈。在過敏性發熱(“花粉癥”)中,該組合是特別有效的。在幾小時內,受影響的人無癥狀,并且在時間上受限制的產氣的過敏原暴露可通過每天1-2次施用噴霧來克服,而沒有疾病癥狀。在采用喉細胞系的細胞實驗中,可以發現針對細菌侵入的效果。盡管鼻腔過度暴露于外部病原如過敏原和病原體(如病毒、細菌),但因此發現了積極的作用。還令人驚奇的是,盡管空氣中存在氧,但可以發現含氧乳劑比無氧乳劑更強的效果。這種效果可能歸因于還有助于抗病毒的遮蔽效應,該解釋并非作為限制。因此,甚至與在EP2151242A1中僅涉及少得多暴露于病原體的胃腸道(此處鼻腔用作一種預過濾器)的效果的背景相反,具有令人驚訝的活性。在第一實施方案中,本發明因此涉及用于經鼻使用的含硅油制劑,特別是硅油在含水介質中的乳劑,其用于鼻內治療內源性鼻疾病和/或由外源性原因,如細菌、真菌、病毒或過敏原引起的鼻疾病,特別是在哺乳動物,尤其是人中的相應的鼻粘膜疾病,其中所述硅油優選地富含氧。本發明的另一個實施方案涉及用于經鼻使用的含硅油制劑的用途,特別是硅油在含水介質中的乳劑用于制備藥物制劑的用途,該藥物制劑用于鼻內使用以治療內源性鼻疾病和/或由外源性原因,如細菌、真菌、病毒或過敏原引起的鼻疾病,特別是在哺乳動物,尤其是人中的相應的鼻粘膜疾病,其中所述硅油優選特別地富含氧。本發明的另一個實施方案涉及用于鼻內治療內源性鼻疾病和/或由外源性原因,如細菌、真菌、病毒和/或過敏原引起的鼻疾病,特別是相應的鼻粘膜疾病的過程或方法,其包括將用于經鼻使用的含硅油制劑,特別是硅油在含水介質中的乳劑,以抗所述鼻疾病的有效量經鼻給予哺乳動物,特別是人,特別是在需要這樣的治療的哺乳動物,特別是人,其中所述硅油優選特別地富含氧。以下定義使得可以用更下位術語替換上下文的更上位的術語,其中在本發明的實施方案中,可以用下位術語替換一個或多個或所有的上位術語,這形成本發明更具體的、優選的實施方案。硅油在含水介質中的乳劑特別是在室溫(這里定義為23℃)下為液態的聚二烷基硅烷或聚二苯基硅烷的水包油(O/W)乳劑,特別是在室溫下為液態的聚二(C1-C7-烷基)-硅烷的水包油(O/W)乳劑,特別是在室溫下為液態的聚二甲基硅氧烷(二甲聚硅氧烷)的水包油(O/W)乳劑。實例是式I所示的聚二甲基硅氧烷,(H3C)3-Si-O[-Si(CH3)2-O]n-Si(CH3)3(I)其中(平均,以分子數計)n=1-1000(該式主要用于舉例說明),優選n=1-500。優選的是在25℃下平均運動粘度(根據廠商的數據)為10-5000mm2s-1的硅氧烷,例如具有名稱M10,M50,M100,M350,M500,M1000,M2000和M5000,特別是M10,M50,M100,M350和M500,尤其是M1000和M2000的二甲聚硅氧烷(GEBayerSiliconesGmbH&CoKG,Leverkusen,德國;WackerChemieGmbH,慕尼黑,德國;Caesar&LoretzGmbH,Hilden,德國),其中在每種情況下,數字表示25℃下以mm2s-1計的運動粘度,其可通過以下測量:水溶液的粘度可例如使用自動測量儀AVS3650(Schott-GerateGmbH,D-Hofheim)確定,其與溫控單元CT1450/CK101組合。為了在20℃和25℃下測定樣品,使用不同的烏氏毛細管粘度計(表3-9)。表3-9:使用的烏氏毛細管粘度計的概述(毛細管類型、根據歐洲藥典的分類、設備編號、毛細管常數)每次測量之前用乙醇清洗毛細管粘度計,并且隨后用壓縮的空氣干燥。樣品的運動粘度由所測定的限定的樣品體積通過毛細管的通過時間來計算。使用軟件VPC38評價測量值。對于每個樣品,進行3-5次測量。特別優選的是具有100至10000,特別是500至5000,例如1000-2000mm2s-1的運動粘度的二甲聚硅氧烷。根據本發明使用的乳劑中的硅氧烷的重量含量為約0.1至50重量%,例如0.5至50重量%,例如5至25重量%。為了穩定乳劑,必需乳化劑。作為乳化劑,離子化乳化劑(如十二烷基硫酸鈉)或優選的非離子化乳化劑,例如低分子量的非離子化乳化劑或嵌段共聚物,如聚乙二醇甘油蓖麻酸酯,如EL(Caesar&LoretzGmbH,D-Hilden);聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯,如吐溫80(Caesar&Lorentz,D-Hilden);山梨糖醇及其酸酐與油酸的部分脂肪酸酯的混合物,如80(Sigma-AldrichChemieGmbH,D-Steinheim);磷脂,如類脂S100(LipoidGmbH,D-Ludwigshafen)(含有磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、N-酰基-磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰膽堿、甘油三酯、游離脂肪酸和DL-α-生育酚的混合物);環氧乙烷和環氧丙烷單元的嵌段共聚物,如泊洛沙姆188(如巴斯夫,D-Ludwigshafen);羥丙基甲基纖維素(例如來自Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd,J-Tokyo的);聚二甲基硅烷和有機二元醇的共聚物形式的硅表面活性劑,如(WackerChemieGmbH,D-Munich),或其通過甲醇分餾得到的形式(稱為HSY115);蔗糖酯,如糖酯(Mitsubishi-KagakuFoodsCo.,J-Tokyo),例如含有月桂酸的酯(L-595),含有肉豆蔻酸的酯(M-1695),含有油酸的酯(O-170或O-1570),或含有硬脂酸的酯(S-570或S-1570)作為主要的酰基成分;或其兩種或多種的混合物,例如和80的混合物(被指定為HLB8.5的混合物);或還有顆粒固體,例如改性的二氧化硅顆粒都是可能的。特別優選的是環氧乙烷和環氧丙烷單元的嵌段共聚物,如泊洛沙姆188,或還有具有硬脂酸作為主要酰基成分的蔗糖酯,如S-570,聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯,如80,其單獨或與山梨糖醇及其酸酐與油酸的部分脂肪酸酯的混合物混合,如80,聚乙二醇甘油蓖麻酸酯,如EL,或磷脂,如類脂S100,或其兩種或多種的混合物。基于最終的乳劑,乳化劑的重量含量優選在0.01-20重量%,特別是1-10重量%的范圍內。作為含水介質,可使用純凈水、緩沖液(如磷酸鹽緩沖液,用堿如NaOH或用磷酸調節的pH)或其它溶解于水的鹽溶液(例如,氯化鈉或氯化鉀的低滲、等滲或高滲溶液),或者還有海水。含水介質在全部組合物中的含量優選為40-99.9重量%,例如60-99重量%。其它可能的添加劑選自增稠劑(“準乳化劑(quasi-emulsifier)”),例如,阿拉伯樹膠,黃蓍膠;聚亞烷基二醇如聚乙二醇或聚丙二醇;糖醇或可用作滲透活性調節劑的其它物質,如山梨糖醇、己糖醇或甘露糖醇,(特別是在存在活性成分的情況下和/或在不存在氧的情況下)防腐劑如乙二胺四乙酸,抗氧化劑如抗壞血酸,BHA或BHT,對羥基苯甲酸酯,苯甲酸,十六烷基三甲基氯化銨,山梨酸或硫柳汞;顏料或染料,如β-胡蘿卜素,赤蘚紅,日落黃FCF,靛藍,或類似物;芳香化物質,如水果酯或香草醛,液體多元醇,例如甘油、丙二醇或乙二醇,可以優選以總量的0-40重量%,如0.1-10重量%添加。與其它氣體(氮、二氧化碳)相比,氧(O2)以非常高的濃度以締合的方式結合在根據本發明使用的乳劑中,例如每公斤甲基聚硅氧烷可結合高達約80克左右的氧(O2)。有利的是,設置硅油乳劑的粒徑在0.3-15μm,例如2-10μm的均值范圍內,或設置D99在0.5-200μm,例如在5-50μm的范圍內。在此,粒徑采用LS230粒徑分析儀(小體積模塊,Beckman-CoulterGmbH,D-Krefeld)通過激光衍射法確定。激光衍射法和PIDS技術(偏振強度差異散射技術)的組合使廣泛分布的具有40nm-2000μm尺寸范圍的顆粒樣品的測定成為可能。PIDS技術的原理是用不同波長的水平和垂直偏振的光照射待測樣品。接下來,分析六個不同角度的散射光強度(RH,SchuhmannR.inderLaborpraxis[在實驗室操作中的粒徑測量]:WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart;1996.Kapitel4,55-99;KeckCM,RH.通過激光衍射法的亞微米顆粒的尺寸分析-90%的公開的測量是錯誤的(Sizeanalysisofsubmicronparticlesbylaserdiffractometry-90%ofthepublishedmeasurementsarefalse).IntJPharm2008;355:150-163;XuR.使用激光散射的粒徑分析的改進(Improvementsinparticlesizeanalysisusinglightscattering).In:RH,MehnertW.(Ed.)顆粒和表面表征方法(ParticleandSurfaceCharacterizingMethods):ScientificPublishersStuttgart;1997,Chapter3,27-56)。應用Mie理論并且假設顆粒是球形形狀,由原始數據進行粒徑分布的計算。對于硅油乳劑,將顆粒真實折射率1.40用于計算(Wacker-ChemieGmbH.產品信息-WackerAK.2006)。為了測量,用軟化水稀釋待表征的樣品。每種情況下,在每90秒的時間內進行6-8次測量,然后由其取平均值。為了評估,將平均值(算術平均值)、中值(D50值,中央值)以及D99值(在99%的總通過量處的直徑)用作基于體積的分布的測量參數。優選地,根據本發明的乳劑無卵磷脂和/或無疏水性硅酸。內源性疾病可以例如是由免疫缺陷、自身免疫反應,或其它無明確可定義的原因引起的鼻疾病。外源性病因引起的疾病可以例如是由感染,例如,由細菌、真菌或病毒,或過敏原,如灰塵或花粉引起的疾病。含有內源性和外源性組分的混合形式也包括在內。“鼻病”或“鼻疾病”應特別理解為是指鼻炎,特別是過敏性鼻炎(allergicrhinitis)(過敏性鼻炎(Rhinitisallergica))、病毒或細菌性鼻炎,或由真菌(通常是感染性的)引起的鼻炎,例如急性鼻炎,或者還有萎縮性鼻炎(臭鼻癥)、干燥性鼻炎、肥厚性鼻炎(hypertrophicrhinitis)(肥厚性鼻炎(Rhinitishypertrophica))、血管運動性鼻炎,假膜性鼻炎、藥物性鼻炎或慢性鼻炎,或其兩種或多種。鼻粘膜疾病包括所有(內源性或外源性)鼻炎,如還有花粉癥。在哺乳動物,特別是人,特別是需要這樣的治療的哺乳動物或人中顯示了鼻內使用。通過已知的方法本身實現根據本發明可使用的硅油乳劑的生產,例如如DE10326188中描述的,通過在加入所有成分(任選還加入活性成分)后,特別是在第一步中采用溶解或分散將乳化劑加入含水介質后應用高剪切力的均質化;或通過將乳化劑(例如在80的情況下)加入油相;以及在兩種情況下隨后將水相和油相合并,并且借助常規攪拌器、膠體磨,通過超聲或借助根據轉子-定子原理工作的齒輪式分散器(例如T8,IKA-WerkeGmbH&CoKG,D-Staufen)預均質化形成預制乳劑,并且隨后高壓均質,例如采用高壓均質器,特別是采用環形間隙均質器,例如MicroLab40均質器(APV-Gaulin,)或MicrofluidizerTM(Microfluidics,USA)通過按壓通過窄的環形間隙,優選在100-1400巴的壓力下,并且任選地重復多次,如3-10次。任選地或如果出于儲存穩定性必需的話,那么對乳劑滅菌,例如高壓滅菌。適合的生產方法在DE10326188A1中描述,其通過引用包括在本文中。任選地,如在EP2151242A2中所述實現氧的富集。將氧通過物理方式溶解,例如通過在包裝前直接用氣態氧平衡甲基聚硅氧烷的含水乳劑,或通過在包裝后或直接在服用制劑前對使用的溶液進行充氣。對此,恰當配置的施用器,例如具有自動分配系統的、構建到藥物包裝中的氣筒是適合的。在使用表面活化的、包封在氣密容器中的二甲聚硅氧烷期間,在填充到適合的劑型中之前可以已經實現了氧結合。混和0.5-2%的過氧化氫溶液,或儲氧化合物如血紅蛋白或全氟化碳是可能的。然而,優選的藥物劑型是二甲聚硅氧烷的含水乳劑。此處,在制備乳劑期間已經使用氧飽和的二甲聚硅氧烷。第一乳化步驟涉及優選的植物性乳化劑與油相的劇烈混合以及隨后加入到水相中,其中還使用了應用超聲和升高溫度來改善乳化。應確保在氧的氣氛下進行乳化。由此保證發生最大的氧物理結合到二甲聚硅氧烷鏈中。基于溶液的聚硅氧烷含量計算,氧含量應優選為至少2%。基于油的含量,在約7-8重量%氧時達到最大結合。因此,基于硅含量,含氧乳劑優選具有1-8重量%,例如6-8重量%或特別是7-8重量%的結合氧含量。油相中的氧結合是相對穩定的,并且氧不與周圍的乳劑載體(含水介質)交換。氧分子特異性地富集,以締合的方式結合到聚硅氧烷組分。此時,可能實現了這種特異性結合(這不應是限制),因為烷基或甲基殘基結合到各游離Si-化合價,并且形成氧分子的分子“鉗”,由于被剛性設置,它們具有帶弱負電表面,帶少量正電的氧分子可以錨定或連接到其上。在其中存在乳劑的耐壓容器(例如2至40L或更大)中,可以用氧(例如來自壓力瓶)例如實現氧合,優選在升高的壓力例如2至10atm,如特別是在2.5至5atm下,經入口,優選玻璃入口加入,并且攪拌例如0.5至2小時,例如在室溫下平衡。根據本發明的過程或用于治療的根據本發明的方法特別地包括將鼻用制劑或根據本發明的待使用的硅油乳劑,例如作為滴劑或作為鼻噴霧劑或通過吸入器鼻內給予哺乳動物,特別是人。此時二甲聚硅氧烷溶液的可能劑量處在例如每天0.1至5ml,特別是0.2至2ml(例如,1至10重量%)(特別二甲聚硅氧烷)的乳劑的范圍內,通常以至少兩份0.1至1ml或更頻繁地施用,其在溶液中可以含有0.01至5mg,例如0.1至2mg賽洛唑啉或羥甲唑啉。還可以提供作為在管中(類似洗劑或作為鼻用軟膏劑)或其它容器中的乳劑,優選以滴鼻劑的形式,例如具有滴管的瓶子,或特別是作為鼻噴霧劑,例如在噴霧瓶或其它包裝單元中,或例如作為用于形成氣溶膠(精細霧化)吸入器的膠囊的鼻內使用的制劑。由此,硅油乳劑已經能夠實現鼻疾病的治療,但其可以額外含有一種或多種用于鼻疾病(=鼻疾病,特別是鼻粘膜疾病)治療的常用活性成分。此時,這不應是對作用機制的限制性解釋,無另外活性物質的硅油乳劑的作用可能歸因于在鼻粘膜上的硅油散布(擴散)形成膜(形成薄的基于硅油的保護層)。此外,與此在一起的或可選擇地,例如還可以直接涉及抗微生物作用。這不應是限制性的解釋,若額外含有氧,則進一步改善的硅油的效果可能歸因于在鼻粘膜上富集的氧的氧化作用,其一方面可與病原體組分反應,并且另一方面可增強鼻粘膜細胞的防御機制。用于治療鼻疾病的常用活性成分的作用改善通過根據本發明使用的硅油乳劑變為可能,因為首先活性成分可以由于形成膜而與鼻粘膜保持更長時間的直接接觸,其次由于(特別是親脂的)活性成分在乳劑的硅油微滴上的富集,甚至在與含活性成分的常用鼻治療劑相比活性成分的劑量減少時,這些也可以以特別濃縮的形式提供給鼻粘膜。可能的活性成分的例子:抗炎劑,如糖皮質激素,例如潑尼松龍,潑尼松,甲基潑尼松,布地奈德,氟尼縮松,氟可丁丁酯(fluocortinbutyl),氟替卡松-17-丙酸酯,糠酸莫米松,倍他米松,氫化可的松,氨基水楊酸,如柳氮磺吡啶,美沙拉嗪,奧沙拉嗪或巴柳氮,退熱劑,抗生素,血管擴張劑,酶,抗體,分泌物溶解劑,化痰藥,α-擬交感神經藥(尤其是苯腎上腺素,麻黃素,四氫唑啉,萘甲唑啉,羥甲唑啉,賽洛唑啉或曲馬唑啉),或茚唑啉,依替福林,非諾唑啉,抗組胺藥物,如氮卓斯汀,左卡巴斯汀,西替利嗪,氯雷他定,特非那定或非索非那定;白三烯拮抗劑,如普魯司特,扎魯司特或孟魯司特;β2-擬交感神經藥;肥大細胞穩定劑,如色甘酸或其鹽,特別是色甘酸鈉,精油,或類似物其藥學上可接受的鹽(只要存在成鹽基團),或兩種或多種所述活性成分的組合。特別優選的是羥甲唑啉和尤其是賽洛唑啉。首要地,鹽是常見的藥學上可用的鹽,例如(在堿性成鹽基團,如伯、仲或叔氨基存在的情況下)酸加成鹽;或(在酸性基團,如-COOH或-SO3H存在的情況下)與堿形成的鹽。特別優選的是α-擬交感神經藥,尤其是羥甲唑啉(非常特別優選的),賽洛唑啉(非常特別優選的)或萘甲唑啉中的一種或多種。基于整個制劑,這樣的活性成分的重量含量例如是約0.01至10重量%,優選為0.05至4重量%。本發明還涉及在權利要求書和摘要中描述的發明主題,其通過引用包括在此處。下面的實施例用來舉例說明本發明,而不限制其范圍:實施例1:鼻用制劑的制備:氧合的硅油乳劑的制備:將20ml硅油M500MC(WackerChemieGmbH)和500ml泊洛沙姆188(BASF,德國Ludwigshafen)逐滴加到在4x中的75毫升的蒸餾水,在8級下粗略地均質5min,隨后在高壓均質器(YonekuraK,HayakawaK,KawaguchiM,KatoT.在羥丙基甲基纖維素存在下制備穩定的硅油乳劑(Preparationofstablesiliconeoilemulsionsinthepresenceofhydroxypropylmethylcellulose).Langmuir1998;14:3145-3148)中加工成備用的穩定的硅油乳劑。儲存1小時并且質量控制(微滴尺寸、表面活性)后,將乳劑加入具有螺旋塞的無菌的100ml玻璃瓶中并且密封,該螺旋塞具有5cm長的PE塑料毛細管(內徑5mm)。用PTE管將該毛細管連接到具有減壓閥的壓力瓶(LindeAG,德國Pullach),并在室溫、4atm下充氣60min。在充氣過程中,經螺旋塞釋放兩到三次少量的覆蓋的頂部氣體,以便盡可能地從硅油除去可能仍存在的所有外部氣體混合物。隨后氧合的硅油乳劑準備用于進一步的使用。羥甲唑啉或賽洛唑啉的儲備液的制備:將500毫克特純羥甲唑啉或賽洛唑啉(Sigma-AldrichAG,慕尼黑,德國)溶解在250ml蒸餾水中,并且在稍微加熱和劇烈攪拌下填充到無菌的25ml玻璃瓶中并且密封。該瓶在4℃下儲存直至使用。用于下述應用的鼻炎治療劑A的制備:將5ml氧合的硅油溶液和0.25mlOX/XTZ儲備液吸取到10ml鼻施用裝置(滴瓶或噴霧瓶)中,并補加1.8%的NaCl溶液至體積為4.75ml。在劇烈振搖混合期后,密封該施用裝置并且釋放使用。用于下述應用的鼻炎治療劑B的制備:將100毫升二甲聚硅氧烷SE2MC(WackerChemieGmbH,慕尼黑,德國)填充到如上文所述的玻璃壓力瓶中,并按照上文所述的方法以氧充氣。將其用類似于上文所述的步驟加工成鼻炎治療劑。實施例2:在患者中的使用通過舉例,將實施例1的制劑如下用到患者中。在外部清洗鼻子后,盡可能快地借助施用裝置(液滴分配器或壓力噴霧器)將鼻炎治療劑引入每個鼻孔中(噴2-3下或3-4滴),用兩個手指將鼻翼短暫壓在一起。在1-15秒后施用完畢。需要的話,重復該過程,直至分泌物排出永久地終止。含義如下:SE-2:硅油乳劑基質=二甲聚硅氧烷SE2MC(WackerChemieGmbH)(鼻炎治療劑B)XMZ=賽洛唑啉OX=羥甲唑啉在鼻炎治療劑中,以mg/ml計的數據是基于OX或XMZ的終濃度。(A)具有不同鼻炎形式的以下患者用氧飽和的SE2-乳劑治療:患者1:J.O.39歲,女性診斷:具有鼻炎的急性流感,伴有潛在依賴性的慢性鼻炎患者第一天4-5ml/h含水-粘液排出物施用:第1個治療日:每4h噴2下SE-2/0.5mg/ml加睡前噴3下OX,第2個治療日:每6-7h噴2下第3個治療日:每12h噴2下第4個治療日:早上再噴2下第5個治療日:無癥狀,無否則會出現的粘性化膿性排出物十年長期使用含有0.8-1mg/mlOX的含水鼻噴霧劑的自我評價:無殘留的更快速的治愈,鼻旁竇不受限制,無鼻孔發炎(“紅鼻子”)—患者會在鼻炎時一再使用SE-2乳劑。患者2:J.N.23歲,男性診斷:血管運動性鼻炎(對啤酒花蛋白過敏),在攝入過敏原后10-20min,大量的水性鼻排出物(2-3個紙巾)開始時每小時0.5mg/mlSE2乳劑加OX/海水;在2-3h內水樣排出物明顯減少,每12h使用3次,完全緩解,沒有典型鼻炎的粘膜紅腫,無管路阻塞,未牽累鼻旁竇。自我評價:對鼻炎過敏的完全的立即拮抗,會立即再次使用SE-2N,“令人愉快的藥物”。患者3:P.L.37歲,男性診斷:慢性鼻炎,每月至少發作3次,鼻炎混合式病毒過敏,強制使用NT:OX/海水藥物,鼻油,鼻乳膏;用SE-2OX乳劑治療4個月:頭2個月:與0.5mg/mlOX-海水組合;最后2個月使用SE-2和0.25mg/mlOX-海水,最近在最后1個月,僅2次亞急性鼻炎發作,每8小時噴霧1次,明顯縮短疾病發作:最長持續2天。自我評價:非常好的療效,鼻炎發作已變得較不頻繁,相對于常見的市售OTC產品明顯的優勢。患者4:E.N.71歲,女性診斷:伴隨亞慢性氣管支氣管炎的嚴重急性鼻炎第1天:在7-8小時內立即有嚴重的化膿性-水樣鼻涕,牽累鼻旁竇,三叉神經痛和嚴重左側頭痛,市售鼻噴霧劑和滴劑無效。第2-4天:開始給予時首先每3h使用SE-2/OX-鹽水鼻噴霧劑,然后在12h后僅每天2次,明顯減少一次噴霧(spraystroke)的體積以及伴隨的炎癥癥狀的快速治愈。自我評價:非常好的療效,首次治愈傾向“顯著”。患者5:H.R.42歲,男性。診斷:具有病毒感染的急性鼻炎;具有起初的由粘膜腫脹引起的“鼻塞”,在第一天突然的水樣排出物,伴有每小時多達十次的噴嚏發作。開始時首先在第1小時內進行3次,每次噴2下,每次SE-2/0.5mg/mlXMZ,然后急性分泌期緩解超過4小時。再次引入SE-2/0.5mg/mlXMZ,然后還需要每16h三次的滴鼻劑,4天后痊愈,無進一步的嗅覺障礙。自我評價:療效好,開始時還存在減少的流體鼻涕分泌,但其在首次施用噴霧劑后4小時停止患者6:C.L.6歲,男性診斷:伴隨頻繁的發燒引起的寒戰發作的慢性鼻炎針對第一癥狀,立即使用溶于海水中的SE-2/0.125mg/mlXMZ,施用(每個鼻孔噴1下,早晨、中午和晚上)。結果:無鼻炎,在鼻咽腔中無粘膜發紅,無痛苦。家長的評價:完美地預防鼻炎,采用任何其它合適于兒童鼻炎噴霧還未見到這樣的效果,將樂意在下次感染時再次使用。患者7:S.N.44歲,女性診斷:伴有一般性癥狀,如頭痛、低燒和關節問題的由花粉暴露引起的過敏性血管運動性鼻炎在鼻中嚴重的粘膜腫脹和鼻旁竇中受壓的感覺之后,開始化膿性-粘液鼻炎和“鼻痛”,明顯加重。白天數次使用SE-2/0.25XMZ,并在晚上由于口干和不能經鼻呼吸使用2-3次。3天后必須施用噴霧劑明顯更少(2次/天),5天后治愈。自我評價:過敏發作快速減少,否則持續7-10天,非常好的效果。患者8:C.S.69歲,女性診斷:具有慢性鼻炎牽累的免疫缺陷綜合征,伴有鼻干燥和粘性鼻排出物期的幾乎永久性的粘膜炎。白天使用SE-2/0.25mg/mlXMZ2次,晚上睡前1次。毫無疑問地快速“治愈”鼻腔,不出現鼻炎發作,施用達14天,之后4-6周無癥狀。自我評價:非常好的效果,令人愉快的“柔和”的噴霧劑質量,會反復使用它。實施例3:氧合和非氧合的二甲聚硅氧烷乳劑-對喉細胞的抗菌作用的比較:縮寫:DIM:二甲聚硅氧烷乳劑OxiDIM:氧合的二甲聚硅氧烷乳劑HEp2細胞:源自喉(上皮瘤)的人上皮細胞系在對具有不同的二甲聚硅氧烷鏈長的稀釋的OxiDIM乳劑對大腸桿菌在HEp2細胞上的附著和內化的效果的研究中,還研究了非氧合的3%DIM乳劑。這里最引人注目的發現是這些DIM-稀釋劑無一例外地甚至在僅1:3000時還顯示最小的內化抑制。實驗步驟:在12個25ml細胞培養瓶中的每一個中孵育Hep-2細胞至完整的細胞層,然后在更換細胞培養基期間,將10ml培養基中的5000個E.coli-B2332(來自冷凍培養物,由耶拿大學門診中心醫學微生物學研究所提供)加到對照和在每個情況下用Conoxia(O2+)或無充氣(-)的在先平衡的3%的二甲聚硅氧烷乳劑(M500)的五級稀釋液中。孵育24h后,用細胞培養基洗滌細胞層。然后借助活體染色在倒置顯微鏡上對4個象限中的死Hep-2細胞計數。以相同的方式用3%二甲聚硅氧烷乳劑M1000和M2000進行兩次測試。結果總結在表中:在均衡內化百分比時,可以見到采用氧合的二甲聚硅氧烷乳劑時明顯更強的內化抑制。二甲聚硅氧烷的最佳鏈長將被限制在M1000-2000的范圍內。表:有氧和無氧的不同鏈長(M....)的3%二甲聚硅氧烷溶液對E.coli(B2332)內化到Hep2細胞中的抑制:括號中的數值:在各研究(M500,M1000,M2000)中無油組分的對照=100%在用下劃線突出顯示數值處,發現氧合的比非氧合的抑制更強。采用M2000-OxiDIM發現的77%的抑制,例如,在1:3000稀釋時,沒有在使用DIM乳劑的任何實驗中見到(最大抑制:54%,以1:2000稀釋的3%M2000DIM乳劑)。結果:與OxiDIM-乳劑相比,非氧合的DIM乳劑具有明顯較弱的抗菌作用。實施例4:對人患者的效力的研究:使用如下的研究設計以證實用于經鼻施用的富含氧的含硅油、賽洛唑啉減少的制劑(組3)相對于臨床上的0.1%的賽洛唑啉的標準制劑的優勢,以及富含氧的相對于非富含氧的含硅油制劑的優勢。設計:符合GCP的對照隨機平行組研究組和組大小:4組,每組25名參與者:1.硅油2.硅油加氧3.硅油加氧加0.01%賽洛唑啉4.標準劑量的賽洛唑啉0.1%入選標準/適應癥:急性鼻炎排除標準:藥物誘發的鼻炎嚴重的原發疾病測量參數:鼻的峰值流量用過的手帕數量癥狀改善測量時間:0、3、7、10天目標:疾病持續時間的顯著縮短物理參數未變劣的癥狀的顯著改善安全參數:在開始和結束時全血計數和血沉實施例5:氧合的硅油乳劑2MC0.5加“海水”鹽溶液0.5用于預防急性病毒性鼻炎的應用:在一組在2014年10月完成了12小時的洲際飛行的5名學生中,在開始前,在4小時和8小時后,2名參與者(J.N.,男性23歲和M.S.,男性,24歲)使用無活性物質的鼻噴霧劑噴霧給予(每次噴3下到每個鼻孔中)。這兩名使用噴霧者在飛行結束后以及接下來的幾天內沒有急性或過敏性鼻炎的癥狀。團體旅行的其他3名參與者在24小時內患病,有輕度流感感染、低熱(37.3至37.8攝氏度)和急性鼻炎。所有參與者返航三個星期后使用這種鼻噴霧制劑,之后沒有一個參與者表現出急性鼻炎的癥狀。當前第1頁1 2 3 
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