發明領域本發明涉及抗巨核細胞劑阿那格雷(anagrelide)或其治療活性代謝物在預防和/或治療表現出副腫瘤性血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病中的用途。特別地，本發明涉及降低此類患者中最明顯的潛在致死性骨、肺和其他轉移的形成和進展。本發明還涉及抗巨核細胞劑阿那格雷或其治療活性代謝物用于增強常規的癌癥化學治療藥物在血小板增多的癌癥患者中的功效的用途。藥物可以被配制為適當的副作用調節(sem)/心臟保護制劑，這最小化藥物的pdeiii抑制性作用并由此最小化藥物的心臟刺激物活性。合適的制劑包括先前建立的用于降低或避免首過代謝(firstpassmetabolism)并因此在這種情況下產生阿那格雷高度有效的pdeiii抑制性心臟活性代謝物的那些。此類制劑具有抑制血小板介導的癌細胞增殖、腫瘤發展和癌轉移形成的潛能，而沒有通常與阿那格雷相關的不想要的心臟毒性。發明背景盡管在過去的25年中，癌癥治療取得了重大進展，但幾種癌癥的存活率仍然很低。例如，胃癌、腦癌和食管癌的五年存活率為約15-20％，而肺癌和胰腺癌的存活率低于10％(cancerresearchukdata,2010http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/survival)。甚至在更常見的癌癥，例如腸癌和膀胱癌中，存活率僅為約50％。近年來已經觀察到多種不同類型的癌癥與血小板增多，即血小板的升高相關。雖然這種所謂的副腫瘤性血小板增多由reiss等早在1872年首次指出，但僅最近血小板增多才被鑒定為侵襲性癌癥進展、轉移性疾病和較差存活的獨立風險因素。在大約10-57％的癌癥患者中觀察到副腫瘤性血小板增多，其中數目根據癌細胞類型(sierko&wojtukiewicz2004)和疾病階段而變化。例如，據報道，受血小板增多影響的癌癥患者的比例在卵巢癌中為33％(hale,2012)，在乳腺癌中為18％(stravodimou&voutsadakis,2013)，在食管癌中為21％(voutsadakis,2014)，在胃癌中為21％(wang等，2012)，在肺癌中為27％(maraz等，2013)，在結腸直腸癌中為14％(guo等，2014)，在腎癌中為12.5％(o’keefe等，2002)且在肝癌中為3％(hwang等，2004)。在這些和其他實體癌癥中，與具有正常血小板計數的患者相比，具有副腫瘤性血小板增多的患者對標準護理抗癌療法顯示出較差的響應和顯著更差的存活。特別地，該患者亞組通常易受與最差預后相關的骨轉移的影響(zhang等2015)。這表明目前可用的治療對這些患者服務不足。血小板計數對癌癥結果的影響在例如具有胃癌的患者中非常明顯，其中顯示在具有較高血小板計數(>300,000/ul)的患者中，5年存活率僅為16％，相比之下在具有較低數目(<300,000/ul)的患者中為63％(lv等，2010)。還在肺癌患者中，與具有正常血小板計數的患者(75.3％)相比，具有升高的血小板計數的患者的3年累積總存活(os)概率較低(59.2％)(yu等，2013)。在具有膠質母細胞瘤的患者中，較高的血小板計數也與較差的臨床結果相關(williams,2012)。類似地，在鼠(murine)和人類兩者卵巢癌的廣泛研究中，stone等(2012)得出結論，副腫瘤性血小板增多促進侵襲性腫瘤生長和較差的存活。最近的研究顯示血小板在刺激多發性骨髓瘤細胞生長以及腫瘤生長中的主要作用(takagi等，2015)。在血小板減少的小鼠中明顯的是，腫瘤生長減少，存活也隨之改善。雖然幾乎沒有證據表明血小板在癌癥中異常，但有令人信服的證據表明癌細胞刺激血小板的過度產生和不適當的活化，為腫瘤生長和轉移創造有利的微環境。超過30種生長調控蛋白包括轉化生長因子β(tgfβ)、血管內皮細胞生長因子(vegf)、血小板因子4(pf4)和血小板來源的生長因子(pdgf)儲存于血小板的細胞質顆粒內，同時信號受體包裝細胞膜，這通常引導生長因子釋放其止血、血管生成和組織愈合核心功能。癌細胞與血小板以多種方式直接地和間接地相互作用，以劫持血管生成因子、淋巴管生成因子和一般促分裂因子的這種裝備，以增強腫瘤擴張和轉移性擴散(davis等，2014；bambace&holmes,2011；buergy等，2012；labelle&hynes,2012；riedl等，2014)。最近的幾種科學評論和會議強調了血小板與癌細胞之間發生的多重相互作用(bambaceandholmes(2011),stravodimou&voutsadakis(2013),labelle等(2011),riedl等(2014),第55期ash會議2013年12月。癌細胞本身似乎刺激血小板增多，增強數目的活化的血小板反過來作用于癌細胞，以輔助癌癥的發展和擴散。這種血小板-癌細胞的相互作用導致了牽涉兩者之間的共生關系的“惡性循環”或致病性環路。癌細胞刺激巨核細胞/血小板產生，其反過來，通過釋放多種生長因子，增強癌細胞生長和增殖并最終增強癌細胞轉移。增加數目的癌細胞然后在致病性反饋環路中驅動更多血小板形成，以此類推(linrj等2014)。巨核細胞生成的初始刺激通常被認為受癌細胞細胞因子釋放影響，其刺激肝臟產生血小板產生過程的驅動劑血小板生成素。然后，所得的增加的血小板數目(血小板增多)以及隨之更大可用性的血小板來源的營養生長因子tgfβ、pf4、vegf和pdgf刺激癌細胞生長和增殖。此外，vegf促進血管生成和錨定血管形成，并且因此建立原發性腫瘤。隨著癌細胞數目的生長，這反過來刺激更大的巨核細胞生成和由癌細胞活化的更多血小板的形成。在這些血小板被活化后，這些血小板粘附至已經變得與原發性腫瘤分離的循環癌細胞，并提供免受免疫系統的自然殺傷細胞的屏蔽。這種保護使得循環的癌細胞能夠到達其他靶器官，諸如繼發腫瘤或轉移可能發展的骨。現在，對于這個提出的事件順序存在實質性證據。例如由cho等(2012)報道了血小板經由轉化生長因子β(tgf-β)依賴性機制增強卵巢癌中癌細胞生長的證據。血小板為循環中tgf-β的主要來源，并且如此很可能刺激癌細胞增殖。如早期提到的，首先由folkman在1971年假設，隨后的腫瘤發展和生長取決于新的血管的形成(血管生成)，并且血小板為調控這一過程的多種因子的載體。這些因子儲存于血小板的α顆粒中，并在由癌細胞引起的血小板活化之后釋放。這些血管生成因子中最突出和最重要的是vegf。癌細胞似乎特異性地誘導了vegf從α顆粒的釋放，這然后促進血管生成(kisucka等，2006)，并因此促進腫瘤建立和生長。支持血小板對腫瘤擴散(轉移)的促進作用的證據現在令人信服(gay&feldinghabermann(2011)；borsig(2008))。由于所有癌癥相關死亡的90％以上是由轉移引起的(lou等，2015)，了解血小板在該過程中的作用變得關鍵。在轉移期間，癌細胞通過被稱為滲入血管(intravasation)的過程中從原發性腫瘤進入血流而播散至身體其他部分，滲入血管現在已知由血小板介導(battinelli等，2014)。在癌細胞進入血液后，它們活化血小板，使得血小板能夠聚集并形成圍繞循環腫瘤細胞的屏蔽，這針對免疫系統的自然殺傷(nk)細胞提供保護(nieswandt等，1999)。藉此癌細胞與血小板之間的這種相互作用被實現的機制尚未完全了解，但被認為牽涉許多機制，包括血小板表面整合素及其相應的腫瘤細胞配體，以及血小板p-選擇素與腫瘤上表達的選擇素配體的結合(amol等，2014)。那些逃脫nk細胞的破壞的循環癌細胞最終通過附連至沿血管排列成行的內皮細胞并跨越組織或器官的血管壁在轉移部位溢出脈管系統。該溢出過程被血小板釋放的腺苷三磷酸所促進，因此打開內皮屏障并使得腫瘤細胞能夠逃脫脈管系統(schumacher等，2013)。進一步促進這一癌細胞溢出和滲透到相鄰組織中的過程是將其轉化為更惡性的表型，所謂的“上皮間充質轉換”(emt)，其最近已再次被證明取決于血小板/癌細胞相互作用(labelle等，2011)。血小板來源的tgfβ在這種相互作用中協同活化癌細胞中的tgfβ/smad和nf-κβ途徑，導致emt轉換。癌細胞中nf-κb信號傳導的抑制或僅在血小板中消融tgfβ1表達已被證明防止體內肺轉移(labelle等，2011)。因此，癌細胞將似乎依賴于原發性腫瘤外的血小板來源信號進行有效的轉移。事實上，在具有轉移性癌癥的患者中最常觀察到血小板增多。骨轉移為許多癌癥(特別是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺和腎癌)的常見并發癥，并且以及導致非常嚴重的疼痛，通常是致死性的(weilbaecher等2011)。自十九世紀晚期以來，人們認為，局部宿主組織的微環境積極參與某些癌癥轉移至特定器官的傾向，包括發展“轉移前的生態位(nich)”，且骨提供了特別肥沃的“土壤”(paget1889)。腫瘤細胞在骨髓中的遷移和保留通過多重結合相互作用來實現，多重結合相互作用包括在腫瘤細胞和骨中的支持性宿主基質細胞兩者上具有表面整合素的那些(破骨細胞/成骨細胞、新的血管、炎性細胞、巨核細胞/血小板和骨髓基質細胞)，其在增強骨轉移中發揮關鍵作用。此外，在血小板增多的癌癥患者中，較高水平的巨核細胞及其隨后發展為血小板-在它們在骨髓中產生的部位處是明顯的，并且似乎使這些患者傾向更高的骨轉移風險。在zhang等(2015)的最近的一篇文章中發現，肺部腺癌患者的血小板增多與骨轉移發展之間的強相關性。據報道，巨核細胞作為待被溢出的腫瘤細胞到達骨髓遇到的第一種細胞，對癌細胞具有凋亡/吞噬作用，并以防御能力起作用(park等2011。li等2011&jackson等2015)。然而與此背道而馳的是產生巨核細胞分泌的生長因子，包括已知刺激癌細胞生長的tgfβ、vegf&pdgf等等。此外，且不言而喻，骨轉移的特有發展與巨核細胞可能發揮的任何防御作用的局限性有關。boucharaba等早在2004年且同年gupta&massague也報道了巨核細胞/血小板在促進乳腺癌骨骼轉移中的關鍵作用的主要證據。雖然巨核細胞可以初始表現出防御作用，但癌細胞經由復雜的多步驟過程朝向骨髓歸巢并遇到巨核細胞(mishra等2011)，導致了成骨細胞/破骨細胞骨穩態的干擾(weilbaecher等2011)，一種通常由巨核細胞部分地調控的過程(kacena等2006)。由于這種趨化性，進入骨髓的絕大多數癌細胞可以隨后導致骨轉移的發展。總之，因此，將呈現的是，血小板增多的患者中的明顯過量數目的巨核細胞支持骨轉移的發展。除了骨髓以外，巨核細胞的另一個主要儲庫(reservoir)為肺。這里也報道了，與肺部癌轉移相關的肺巨核細胞數目高于來自具有局部癌的患者和健康個體患者的肺中的數目，這再次指出巨核細胞在轉移發展中的關鍵作用(soares1992)。因此，將呈現的是，在腫瘤細胞生長、腫瘤建立和重要地后續轉移，特別是在骨和肺中的后續轉移方面，癌癥相關血小板增多在疾病結果中發揮關鍵作用。因此，降低血小板功能和/或形成的治療性干預可以提供解決與癌癥相關的發病率和死亡率的有價值的新的方法。解決由這一過量數目的血小板的血小板增多的患者所引起的問題的一種方法為使用所謂的“抗血小板”劑。該術語有點令人困惑，因為此類劑事實上并不降低血小板數目，而是簡單地降低血小板活化和聚集。這具有降低由血小板提供的免疫屏蔽和隨后的癌細胞血管沉積的潛能。在回顧性觀察性研究中，在不確定地暴露于多種抗聚集劑，包括西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、阿那格雷、阿司匹林&雙嘧達莫(dipyridamole)后，rachidi等(2014)注意到，改善的頭頸部癌癥的治療結果與此類治療之間通常的明顯相關性。然而，改善的存活率最顯著地與表現出較低血小板計數的那些患者相關，這并不是由這些抗聚集劑(除了阿那格雷以外)引起的，盡管這些作者困惑地描述它們作為“降低血小板的藥物干預”的用途。在早期的文章中，ambrus等(1986)報道了，在小鼠中用一種具有抗聚集但在動物中沒有血小板降低作用(它的血小板降低作用對人類是特異性的)的藥物阿那格雷的抗聚集療法與癌細胞的循環時間的增加(轉移發展潛能降低的指示)相關。雖然此類抗血小板療法最近已經被證明在癌癥預防中發揮部分作用(bosetti等，2012,leader等2015)，例如阿斯匹林在腸癌中，但選擇性血小板降低劑在阻止癌癥進展中的潛在價值尚未被系統研究。即便如此，voglova等(2006)報道了人類血小板降低/抗聚集劑阿那格雷被用于臨床病例研究中，其中在用伊馬替尼和阿那格雷治療的51歲的老年男性中嘗試了血小板減少。然而，這里，主要目標為最小化與他的慢性骨髓性白血病相關的嚴重血栓-出血并發癥，而不是癌癥進展。57歲老年男性患者的另一個臨床案例研究(chenyg等2012)使用阿那格雷的血小板降低活性來減輕原發性肺部腫瘤血小板增多的血栓形成風險。通過血栓形成誘導的腿部腫脹的降低而不是癌癥進展來測量成功。血小板降低作為簡單改變血小板聚集之一的替代，為減緩癌癥進展提供了有吸引力的策略。對于潛在地與適度血小板降低相關的任何可能的出血風險的擔憂可能會錯位，因為即使當血小板數目被降低至100,000/μl，止血基本上不受影響。事實上，在高于75,000/μl血小板計數下，外科醫師將通常在無需血小板輸注的情況下操作。在手術之前的預防性血小板輸注僅在嚴重血小板減少的患者中推薦，如果可能，將血小板計數提高至50,000與100,000/μl之間。手術和其他侵入性程序已經在較低的血小板計數下進行，沒有出現大量出血，參見http://www.transfusionguidelines.org/？publication＝htm§ion＝9&pageid＝1120。因此，在不引起出血風險的情況下存在相當大的降低血小板數目的范圍。在動物中，攜帶腫瘤的小鼠的血小板消耗已經被證明引發腫瘤內出血和隨之的腫瘤壞死(ho-tin-noe等，2009)。此外，血小板的消耗已被證明增強dna疫苗對癌癥的治療性抗腫瘤作用(lee等，2013)。在治療癌癥中血小板消耗的潛在價值的另外支持來自進一步的動物研究，其中血小板數目的實驗性降低已被證明具有極大的抗轉移作用(gay&felding-habermann,2011)。stone等(2012)也證明，消除具有卵巢癌的小鼠中血小板增多抑制腫瘤生長，并增加腫瘤壞死。雖然存在一些其他公布的研究強調血小板計數在癌癥進展中的重要性[demers等(2011)、li等(2014)和cho等(2012)]，它們既沒有具體說明如何實現這一點，例如，抗巨核細胞劑阿那格雷，也沒具體說明如何避免極大的阿那格雷引起的心臟刺激。降低血小板的一種方法來源于對通過其癌細胞誘導血小板增多的機制的理解。盡管buergy等推測癌細胞可能直接刺激巨核細胞，但其他證據表明了間接機制。這被認為通過增加細胞因子諸如白細胞介素il-1、il-6、il-8和/或粒細胞集落刺激因子的循環水平而實現(sierko&wojtukiewicz2004,johnson等2015)，細胞因子誘導肝臟中血小板生成素產生，并且血小板生成素反過來刺激骨髓中的血小板產生。在卵巢癌小鼠模型的最近研究中，施用il-6抗體，siltuximab，顯著降低血小板計數和腫瘤生長(stone等，2012)。然而，此類制劑的使用可能受其成本、靜脈內遞送的要求，且特別是其顯著的免疫抑制劑以及其他不想要的副作用限制。與siltuximab和事實上另一種il-6抗體制劑托珠單抗相關的最明顯的副作用為上呼吸道感染(>20％的用siltuximab的患者中)。在具有免疫系統受損的癌癥患者中，這些是特別不希望的副作用。事實上，在接受此類免疫抑制劑的患者中已經報道了嚴重的且有時致死性的感染。參見：http://www.medicines.org.uk/emc/ingredient/2423/tocilizumab/血小板降低的替代的方法可以是采用一種或更多種通常用于治療原發性血小板增多癥(et)的藥物，原發性血小板增多癥(et)為以過量數目的血小板和隨之的血栓形成風險為標記的罕見骨髓增生性狀況。與正常范圍的150,000-350,000血小板/l相比，這時的血小板計數可以大大超過106血小板/l血液。歷史上對這種狀況的治療使用了一種或更多種以下劑：羥基尿素(hydroxycarbamide)(羥基脲(hydroxyurea))。其為非特異性細胞毒性劑，影響幾種造血細胞系，包括粒細胞、白細胞和紅細胞譜系。在可能已經具有免疫系統受損的癌癥患者中白細胞減少癥(一種施用羥基尿素的潛在結果)將是不希望的。參見：http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/18928/spc白消安(busulphan)其為一種烷基化化學治療劑。毒性包括嚴重嘔吐、消瘦綜合征，癲癇發作和肝毒性(靜脈閉塞性疾病，vod)。癲癇發作和vod為用白消安療法的嚴重擔憂，且后者導致劑量限制性毒性。因此，鑒于此類嚴重的副作用，白消安可能不是降低癌癥患者中的血小板的選擇藥物。參見：http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24686/spc/busulfan+2+mg+tablets干擾素-α雖然這種藥物會降低血小板數目，但其價格昂貴，僅作為可注射制劑可用，并且具有顯著的副作用，包括白細胞減少癥、肌痛、關節痛和厭食，所有的在癌癥患者中也是非常不希望的。參見：http://www.medicines,org.uk/emcsearchresults.aspx？term＝interferon％20alfa2b％20(lntron-a)s。阿那格雷這種藥物為目前可用的僅有的細胞選擇性血小板降低劑，即它不抑制除血小板以外的其他血細胞系的形成(hong等2006)。這種獨特的選擇性將在治療可能已被血液學上受損的為潛在的貧血和白細胞減少兩者的癌癥患者中特別有價值。阿那格雷目前作為和以及用于治療原發性血小板增多癥的多種通用制劑銷售。該藥物的主要藥理作用，即血小板降低，是由其對巨核細胞(血小板祖細胞)成熟的影響而引起的。如以上陳述的，其細胞選擇性作用使其有獨特價值。然而，該藥物還顯示出抗聚集(抗血小板)活性，這為抑制磷酸二酯酶(pde)iii的結果，抑制磷酸二酯酶(pde)iii為繼發性的但單獨的藥理活性。令人遺憾的是這種特性，即抑制pdeiii，這也導致其非常不希望的心血管副作用。現在看來，阿那格雷的不想要的心血管作用主要是由于藥物的極其有效的pdeiii抑制性代謝物，即3-羥基阿那格雷(以前稱為bch24426)。作為正性肌力劑(inotrope)，該化合物對心臟具有顯著的刺激作用(wang等，2005)。雖然阿那格雷本身具有一些pdeiii抑制性活性，但其與該代謝物相比的活性相對較低，后者幾乎更有效40倍，但具有略低于阿那格雷本身的血小板降低活性(wang等，2005)。該代謝物的形成為口服劑量之后大量首過代謝的結果。在臨床實踐中，該代謝物的血漿濃度通常超過母體藥物2-3倍(martinez-selles等，2013)。表現為心動過速、心悸和嚴重頭痛的這些不利的心血管作用可能是劑量限制性的，并且為患者停止療法的主要原因。據保守估計，由于此類心血管副作用，約25％的阿那格雷患者停止藥物治療(birgegard等，2004)。批準的阿那格雷標記清楚地表明，心血管作用，諸如心悸和心動過速，可能發生在治療性劑量的藥物之后，特別是如果給予預先存在心臟病的患者之后。因此，標記警告不要對此類患者施用藥物，并建議在開始療法之前進行心血管檢查，參見：-http://www.medicines,org.uk/emc/medicine/15737/spc/xagrid+0.5mg+hard+capsule這些心血管副作用目前將阿那格雷的使用降低至治療原發性血小板增多癥的二線療法(參見birgegard等，2004)。幾篇文獻報道進一步強調了可能與阿那格雷長期使用相關的心臟并發癥(mlot&rzepecki2012)。在一個病例研究中，在一名具有真性紅細胞增多癥的48歲女性中阿那格雷的心臟毒性表現為充血性心臟衰竭(jamescw2000)。在常規治療期間，此類心血管副作用的頻率已經被報道如下：常見：心悸和心動過速，不太常見：充血性心力衰竭、高血壓、心律失常、心房顫動偶爾：心絞痛、心肌梗塞、心臟肥大、心肌病、心包積液和直立性低血壓。在jurgens等(2004)報道的一項研究中，發現阿那格雷引起許多患者中的心肌病。在從約434位具有原發性血小板增多癥和真性紅細胞增多癥的患者收集的數據中，特發性心肌病在11位中是明顯的。wong等(2008)后來報道了阿那格雷誘導的心肌病的另一個病例。此外，藥物發起人shirepharmaceuticals向所有醫療保健專業人員發送的最近的一封信(shire,2013)強調了甚至在沒有疑似心臟病和先前具有正常的心血管功能的患者中也可能發生嚴重的心血管不利事件。心血管副作用在潛在地處于化學療法誘導的心血管毒性風險的癌癥患者特別是那些先前存在心血管疾病的老年患者中將是有問題的(yeh等2004)。fuizam(2012)在對腫瘤學(oncologics)心臟毒性的深入綜述中強調，這是大多數(如果不是全部)化學治療劑的常見問題。事實上，化學療法現在被廣泛認為與范圍從心律失常、心包炎、心肌缺血至心肌病的許多不同方面的心臟毒性相關(saidi&althrethi,(2011),mlot&rzpecki2012)。許多常用的化學治療劑諸如順鉑、多柔比星和曲妥珠單抗已被證明對左心室功能具有顯著的不利作用(saidi&althrethi,2011)。因此，盡管阿那格雷在血小板增多的癌癥患者中選擇性降低血小板具有相當大的潛在效用，但可能由于擔憂由化學療法誘導的任何心臟毒性的加重，其使用似乎被忽視。盡管有這些擔憂，但最近出現了三項專利，表明阿那格雷可以通過其在非常高劑量的假定的凋亡作用或者相當出人意料地其pdeiii抑制作用，潛在地用作癌癥患者中的抗腫瘤劑。在wo2014/183673a1中，quiangyu等基于在多種癌細胞系中體外觀察到的表面上的凋亡(ic50值100nm)和在10-30mg/kg的劑量之后大鼠中顯示此類活性的體內研究，請求保護“阿那格雷及衍生物的抗腫瘤用途”。這些濃度/劑量比人類中可以安全地達到的高>10-倍&>1000-倍，并將導致嚴重的心血管干擾。另外，其他公布的研究發現阿那格雷甚至多達1μμ的濃度都沒有凋亡作用(hong等2006)。在另外兩個專利wo2015/055898和wo2014/164794中，宣稱開發阿那格雷的pdeiii抑制性作用可用于治療癌癥。鑒于對癌癥患者中已經明顯的心血管問題的臨床擔憂，此類建議似乎特別不適當。總之，目前可用的癌癥治療的有限效果強調對解決該疾病的新的方法的需求。最近的臨床數據提示注意血小板在促進癌細胞生長、腫瘤建立和轉移，特別是骨中的作用提供了潛在的新的治療性干預方法。簡單來說，這可能僅牽涉血小板數目的降低。然而，阻斷癌細胞誘導的血小板產生刺激并因此破壞癌細胞與血小板之間的致病性環路，將為癌癥治療提供有趣的不同方法。此外，癌細胞遷移至骨髓的抑制將提供潛在的靶，以最小化幾乎不可避免的致死性骨轉移的風險。目前可用的唯一的細胞選擇性血小板降低劑為阿那格雷，阿那格雷以目前的形式將是不合適的藥物候選者，因為其非常不希望的心血管副作用可能使心臟受損的癌癥患者進一步處于風險中。發明概述現在存在強調了以下的廣泛的臨床證據：許多不同癌癥中血小板增多的存在以及過量數目的血小板在促進癌細胞生長、腫瘤建立包括血管生成和隨后的轉移，特別是潛在致死性的骨轉移中發揮作用。由于癌細胞刺激巨核細胞生成/血小板產生，巨核細胞生成/血小板產生反過來驅動癌細胞生長，這導致了惡性循環或致病性環路的建立。因此，副腫瘤性血小板增多呈現了用于治療性干預的潛在地有價值的新靶，并提供破壞該惡性循環的機會。盡管如此，可能是由于缺乏安全的細胞選擇性抗巨核細胞劑，目前在癌癥治療中未出于該目的采用任何藥物。在目前可用的少數血小板降低劑中，僅抑制血小板形成并且不抑制其他造血細胞系的阿那格雷是有獨特價值的。根據本發明的一個方面，提供了一種化合物，其中所述化合物為阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物，所述化合物用于在治療或預防血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病中使用。根據本發明的一個方面，提供了一種治療或預防血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病的方法，所述方法包括將化合物施用至患者，其中所述化合物為阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物。血小板增多的患者為具有高血小板計數的個體，例如具有>450,000/μl血液的血小板計數的患者(harrison等，2010)。然而，對于基線血小板計數在較低的正常范圍內的個體，血小板計數高于400,000/μl、350,000/μl、300,000/μl或甚至250,000/μl可以被認為是血小板增多的。在本發明的另一個方面，提供了一種化合物，其中所述化合物為阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物，所述化合物用于在抑制癌細胞對巨核細胞生成過程的刺激作用中使用。在本發明的另一個方面，提供了一種抑制癌細胞對患者中的巨核細胞生成過程的刺激作用的方法，所述方法包括將化合物施用至患者，其中所述化合物為阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物。在一個實施方案中，患者為血小板增多的癌癥患者。破壞促進癌癥生長和發展的這種惡性循環或致病性環路，提供了全新的治療疾病的方法。在本發明的另一個方面，提供了一種化合物，其中所述化合物為阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物，所述化合物用于在抑制循環癌細胞朝向巨核細胞的遷移吸引中使用。在本發明的另一個方面，提供了一種抑制患者中循環癌細胞朝向巨核細胞遷移吸引的方法，所述方法包括將化合物施用至患者，其中化合物為阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物。在一個實施方案中，患者為血小板增多的癌癥患者。抑制循環癌細胞朝向巨核細胞遷移的吸引限制了例如在骨骼和肺(體內巨核細胞的主要儲庫)中轉移的可能性。再次阻斷這種‘致死性吸引力’提供了完全不同的治療癌癥的方法。在本發明的一個實施方案中，待治療的癌癥選自由以下組成的組：腦癌、口腔癌、頭頸部癌(包括鼻咽部區域癌)、甲狀腺癌、胃腸癌(包括食管癌或胃癌)、胰腺癌、肝細胞癌或結腸直腸癌以及肺和支氣管癌、和卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚間皮瘤、黑素瘤、膽囊癌和多發性骨髓瘤。在一個實施方案中，癌癥選自由卵巢癌和乳腺癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由腦癌、口腔癌、頭頸部癌包括鼻咽部區域和甲狀腺癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由卵巢癌、食管癌、胃癌和結腸直腸癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由胃腸癌(包括食管癌、胃癌)、胰腺癌、肝細胞癌或結腸直腸癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由卵巢癌、肺癌、食管癌、胃癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由肺癌和支氣管癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由胰腺癌、結腸直腸癌和腎癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由頭頸部癌、肝細胞癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌或乳腺癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥為前列腺癌。在一個實施方案中，癌癥選自由腦癌、口腔癌、支氣管癌、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚間皮瘤和黑素瘤組成的組。在一個實施方案中，癌癥選自由腎癌或膽囊癌癌組成的組。在一個實施方案中，癌癥為多發性骨髓瘤。在一個實施方案中，被治療的患者為處于發展癌癥的風險的血小板增多的個體。在一個實施方案中，被治療的患者為血小板增多的癌癥患者。在另一個實施方案中，被治療的患者為心臟受損和血小板增多的癌癥患者。在一個實施方案中，被治療的患者處于特定癌癥的特定遺傳風險中，例如brca1/2基因的乳腺癌和卵巢癌攜帶者。在本發明的一個實施方案中，阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物被配制為最小化適當心臟保護制劑中的任何心血管副作用。此類制劑可以通過最小化通過肝臟吸收的藥物的比例，通過控制首過產生的高度有效的心臟活性代謝物3-羥基阿那格雷的形成的速率和程度來實現，因此降低不希望的正性肌力和血管舒張作用的風險。在這樣做時，這使得能夠在預防或治療血小板增多的患者中的癌癥時更安全地使用藥物(見定義)。本領域技術人員將認識到，存在許多良好建立的策略和方法可用于降低或避免首過代謝，并且因此在阿那格雷的情況下，降低或避免產生其高度有效的心臟活性代謝物。腸內劑量制劑，其在gi道的最近端和遠端利用吸收，降低通過肝臟的藥物的比例，并因此降低了首過作用。例如在口中緩慢溶解的含服錠劑-硬糖制劑-促進含服和舌下吸收，并隨之使藥物直接通過進入體循環。此類制劑將降低藥物到達下gi道的量，在下gi道中藥物通常會被吸收并通過肝臟，隨之阿那格雷的心臟活性的代謝物的首過產生。替代的含服制劑包括粘膜粘附性含服膜和片劑、舌下片劑、口腔粘膜(oromucosal)噴霧劑等等，其中的許多已經成功地用于多種藥物以降低首過代謝，例如睪酮http://www.actientpharma.com/filebin/pdf/products/5881610_striant_full_pi_4pager.和丁丙諾啡(krotscheck等，2010)。藥物遞送至gi道的遠端(直腸)導致下和中痔靜脈的部分吸收，這直接排入到腔靜脈，并因此進入體循環，因此降低通過肝臟的遞送，并降低隨之明顯的阿那格雷的心臟活性代謝物的首過產生。此類位置特異性藥物遞送可用直腸凝膠或栓劑容易地實現。腸胃外施用-總之，避免gi道提供了回避阿那格雷的高度心臟活性代謝物的首過產生的最直接的手段。在remington,thescienceandpracticeofpharmacy，2012年第22版中，全面地介紹了多種可能的胃腸外制劑的一般描述。一種降低該首過代謝物的形成風險的有吸引力的非腸內施用途徑為使用鼻內噴霧劑。這里藥物經由鼻粘膜被直接吸收到體循環中，再次最小化首過肝臟代謝。這一良好建立的策略已經成功地用于全身性遞送許多藥物，包括咪達唑侖(midazolam)和去氨加壓素(desmopressin)。最小化該心臟活性代謝物形成的另一種手段為使用肺部施用途徑。至肺部上皮細胞用于全身性作用的氣霧劑施用將再次克服肝臟中首過代謝的問題。另一非腸內途徑通過局部/皮膚應用來提供。這里，藥物通過皮膚直接吸收到體循環中，所以再次避免了阿那格雷的心臟活性代謝物的首過形成。本發明的制劑可以理想地被每天一次或兩次施用，但其他可以得益于較少或更頻繁的施用。在所有這些劑型中，本質是使用良好建立的方法來降低阿那格雷的心臟活性代謝物3-羥基阿那格雷的形成。還設想了與其他抗癌藥物和輔助療法的共施用。附圖描述圖1卵巢癌細胞增強巨核細胞發育：抑制阿那格雷的作用。將擴增的cd34+細胞在具有或不具有阿那格雷(1μμ)的包含10ng/mltpo的mk培養基中并且在以指定密度接種的cov362細胞的不存在或存在下共培養7天。在分化期開始之前4天，在boyden室中與在底部室中接種的cov362細胞進行共培養。如根據實驗程序描述分析mk發育。結果(2個重復培養物的平均值±sem)相對于在cov362細胞的不存下發育的巨核細胞的數目來表示。圖2巨核細胞增強卵巢癌細胞的遷移。將cov362細胞裝載到boyden室上，并且如根據實驗程序描述在指定時間確定它們朝向7天mk培養物或至相當量的mk培養基(對照)的橫穿遷移(transmigration)。結果表示遷移的cov362細胞的數目/顯微視野(每種條件下5-10視野的平均值±sem)。圖3阿那格雷抑制巨核細胞對卵巢癌細胞遷移的增強。將cov362細胞裝載到boyden室上，并且如根據實驗程序描述在過夜孵育之后確定它們朝向在阿那格雷(1μμ)的不存在或存在下生長的7天mk培養物或朝向相當量的mk培養基(對照)的橫穿遷移。結果(4次實驗的平均值±sem)相對于朝向單獨的生長培養基遷移的cov362細胞的數目來表示。**，p<0.01，通過anova與bonferroni事后檢驗；ns，不顯著。圖4阿那格雷以臨床相關濃度抑制巨核細胞對卵巢癌細胞遷移的增強。將cov362細胞裝載到boyden室上，并且如根據實驗程序描述在16h之后確定它們朝向在指定濃度的阿那格雷的不存在或存在下生長的7天mk培養物或朝向相當量的mk培養基(對照)的橫穿遷移。結果(2個重復孔的平均值±sem)相對于朝向單獨的生長培養基遷移的cov362細胞的數目來表示。發明詳述如本文使用的定義：-抗巨核細胞指通過干擾巨細胞發育和成熟進入血小板而引起的人類中的血小板降低活性。此類劑在預防和治療癌癥中可以是特別有價值的。“血小板增多”被世界衛生組織(worldhealthorganization)定義為血小板計數大于450,000/μl血液(harrison等，2010)。然而，較低數量可能與本文描述的治療性設置相關。在此類受試者中，350,000/μl或甚至為300,000/μl的血小板計數可以被認為是血小板增多的。出于本發明的目的，在其他受試者中，250,000/μl的血小板計數可以被認為是血小板增多的。“心臟受損(cardio-compromised)”為任何心臟問題，諸如冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、動脈瘤、心律異常(dysrhythmia)、心力衰竭、心肌缺血/梗死、高血壓和血栓栓塞，的一般術語。更具體地，它可以指在用化學治療劑治療的癌癥患者中常見的左心室功能的降低。術語“副作用調節”或“心臟保護”指阿那格雷或該藥物的活性代謝物的那些制劑(及其施用途徑)被特定地設計為最小化有效的心臟活性劑3-羥基阿那格雷或其他類似實體的首過產生并最小化隨后對有效的心臟活性劑3-羥基阿那格雷或其他類似實體的全身性暴露。血小板減少通常被定義為小于75,000/μl的血小板計數。術語“載體”指與阿那格雷(或其適當的活性代謝物)一起施用的稀釋劑、賦形劑或媒介物。本發明的藥物組合物可以包含多于一種載體的組合。此類藥學載體可以是無菌液體，諸如水、鹽水溶液、水性右旋糖(dextrose)溶液、水性甘油溶液，和油，包括石油、動物油、植物油或合成起源的那些油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或水性溶液鹽水溶液和水性右旋糖和甘油溶液優選地被用作載體，特別是用于可注射溶液。合適的藥學載體被描述于由loydvallen編著的“remington’spharmaceuticalsciences”，第22版，2012)中。術語“藥學上可接受的”指通常被認為是安全的分子實體和組合物。特別地，在本發明實踐中使用的藥學上可接受的載體為生理上可耐受的，并且當被施用至患者時通常不產生變應性或類似的不想要反應(例如，胃不適，頭暈等)。優選地，如本文使用的，術語“藥學上可接受的”意指適當政府機構的管理機構所批準的或在美國藥典或其他一般公認的藥典中列出用于在人類中使用的。“藥學上可接受的賦形劑”意指可用于制備藥物組合物的通常為安全的、無毒的且既無生物學的，也無其他不希望方面的賦形劑，并且包括對于人類藥物使用是可接受的賦形劑。如本申請中使用的“藥學上可接受的賦形劑”既包括一種此類賦形劑又包括多于一種此類賦形劑。術語“治療”包括：(1)預防或延遲在可能罹患或易患狀態、紊亂或狀況但尚未經歷或表現出狀態、紊亂或狀況的臨床或亞臨床癥狀的人中發展的狀態、紊亂或狀況的臨床癥狀的出現；(2)抑制狀態、紊亂或狀況(例如，阻止、降低或延遲疾病的發展或在維持治療的情況下，阻止、降低或延遲疾病的至少一種臨床或亞臨床癥狀復發)；和/或(3)緩解狀況(即引起狀態、紊亂或狀況或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的消退)。對待治療的患者的益處為在統計學上顯著的或至少對患者或對醫師為可感知的。在一個實施方案中，術語“治療”包括降低以下的任何或全部的潛能：癌細胞增殖、腫瘤建立和發展以及轉移的形成。術語“受試者”指人類。“有效量”意指足以產生期望的治療性響應的本發明的阿那格雷(或其適當的活性代謝物)或組合物的量。治療性響應可以是使用者(例如，臨床醫師)將認為是對療法的有效響應的任何響應。治療性響應通常將改善用活性藥物可治療的一種或更多種狀況。例如，減緩患者中的腫瘤發展和轉移。還在本領域普通技術人員的技術內的是基于治療性響應的評價，確定適當的治療持續時間、適當的劑量和任何潛在的組合治療。除非明確地指示，術語“活性成分”應當理解為指阿那格雷或其任何適當的活性代謝物。術語“活性代謝物”指已經單獨地或組合地在位置5、8或9處被羥基化的阿那格雷。可選地，在形成n-氧化物的第三氮位置處的氧化被設想為伴隨或不伴隨位置5、8或9處的羥基化。術語“鹽”可以包括酸加成鹽或游離堿的加成鹽。合適的藥學上可接受的鹽包括，但不限于，金屬鹽諸如鈉、鉀和銫鹽；堿土金屬鹽諸如鈣和鎂鹽；有機胺的鹽諸如三乙胺、胍和n-取代的胍鹽、乙脒和n取代的乙脒、吡啶、皮考啉、乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺和n,n’-二芐基乙二胺鹽。(堿性氮中心的)藥學上可接受的鹽包括，但不限于，無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；有機酸鹽諸如三氟乙酸鹽和馬來酸鹽；磺酸鹽諸如甲烷磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽和萘磺酸鹽；和氨基酸鹽諸如精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽、丙氨酸鹽、天冬酰胺鹽(asparginate)和谷氨酸鹽(參見，例如，berge等(1977))。“術語“首過代謝或作用”指在口服給藥后藥物初始通過肝臟期間被該器官去除(&轉化為一種或更多種代謝物)的藥物量。本發明化合物的優勢本文提供的體外研究已經證明了癌細胞在刺激巨核細胞生成中的直接作用，并且此外，阿那格雷盡管有這種刺激作用，但仍能夠顯著抑制巨核細胞生成。由此，癌細胞-血小板相互作用的“惡性循環”被破壞，提供了全新的治療癌癥的方法。本發明的優勢為，第一次顯示，在臨床相關的血漿濃度，阿那格雷抑制觀察到的循環癌細胞朝向巨核細胞的遷移吸引。巨核細胞通常主要位于骨髓和肺中，并且因此降低癌細胞向這些部位的任何趨化響應應該限制此類定位并因此限制在其中的轉移潛能。這再次提供了全新的治療癌癥的方法。由于相同的血小板介導的腫瘤生長和轉移發展的機制似乎跨越大部分癌癥類型(參見下文列表)中普遍存在，本發明具有廣泛地適用于治療一系列廣泛的不同起源的癌癥的優勢。事實上，副腫瘤性血小板增多在許多癌癥中是明顯的，并且現在被認識到是由它誘導的。此外，跨越許多不同的癌癥，血小板計數的量級確定存活的證據現在是令人信服的。迄今，存活率已經被證明與以下癌癥的血小板數目相關：腦癌，brockmannms等(2007)williamsm等(2012)口腔癌(包括頭頸部癌、鼻咽癌、食管癌)-rachidis等(2014)，furlanc等(2015)cheny-p等(2015).vermagr等(2015)甲狀腺癌-sun等(2013)乳腺癌laii等(2013)，stravodimoua&voutsadakisia(2013)，rajkumara&szallasia(2013)，肺癌-yud，等(2013)，zhangx，&rany(2015)胃癌-lvx等(2010)，lif-x等(2014)，voutsadakisia(2014)肝癌-leec-h等(2015)，pangq等(2015)膽囊癌-wangrt等(2015)，胰腺癌-shimadah等(2004)，suzukik等(2004)，chadhaas等(2015)，wangh等(2014)卵巢癌、子宮頸癌和子宮內膜癌-lee等(2011)，yuanl&liux(2015)bottsford-millerkj等(2015)，kawanom等(2015)腎癌-gul等(2015)前列腺癌-lif等(2015)結腸直腸癌-josav等(2015)多發性骨髓瘤-takagis等(2015)本發明的另一個重要優勢為，其能夠通過利用本文描述的多種心臟保護制劑之一更安全地使用細胞選擇性抗巨核細胞劑阿那格雷來治療血小板增多的患者中的癌癥。這些制劑最小化高度心臟刺激代謝物3-羥基阿那格雷(一種在這方面比母體藥物有效40倍的但作為血小板降低實體具有較少活性的化合物)的正常首過產生。阿那格雷的固有效力和隨之的僅1-2mg的低口服日劑量，促進這種類型的低載量制劑(即含服/舌下片劑、口腔粘膜噴霧劑、鼻噴霧劑、肺部遞送、直腸或iv/im/sc注射)的發展。這些心臟保護制劑的另外的優勢為，通過它們的施用途徑，即含服/舌下、口腔粘膜噴霧劑、鼻噴霧劑、肺部遞送、直腸或iv/im/sc注射，它們最小化由癌癥患者中的化學療法誘導的嘔吐所導致的藥物自胃損失的風險。本發明的另外的優勢為，當阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其活性代謝物與另一種化學治療劑組合時，阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其活性代謝物潛在地與其他施用的化學治療劑協同作用以增加此類癌癥治療的有效性。此類增強可以導致需要較低劑量的所述化學治療和伴隨此類劑觀察到的不利副作用的降低，所述不利副作用諸如惡心、嘔吐(vomiting)、腹瀉以及全血的多種細胞組分的不想要的降低。由此可以改善患者依從性。本發明還使得能夠潛在的有益地改變待使用的阿那格雷的劑量。通過增加藥物的全身性生物可利用度并最小化暴露于高度心臟刺激代謝物和心血管風險，可以使用比目前采用的劑量低的劑量。由于廣泛的首過代謝，阿那格雷的口服生物可利用度通常較低，首過代謝不僅產生心臟刺激物3-羥基阿那格雷，而且還產生其他非藥理活性代謝物，諸如2-氨基-5,6-二氯-3,4-二氫喹唑啉(rl603)。阿那格雷的口服生物可利用度的估計指示這低于50％。參見：-http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/04/aug04/081604/04p-0365-cp00001-09-tab-h-vol1.pdf.因此設想這些心臟保護制劑的日劑量可以顯著低于目前使用的那些劑量。此外，通常觀察到的阿那格雷劑量限制性心血管副作用的預期降低可以使得能夠在難治性案例中需要的情況下使用較高劑量。副作用的降低還應該提供改善的患者依從性與可能停止治療的患者較少的益處。因此，總之，本發明力圖，在預防和/或治療由于副腫瘤性血小板增多而具有顯著較差預后的患者中的廣泛不同病因的癌癥中的轉移性疾病中，以多種心臟保護制劑的任一種使用阿那格雷、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或活性代謝物。這將通過降低血小板數目破壞血小板-癌細胞相互作用的惡性循環以及通過抑制癌細胞遷移朝向巨核細胞所位于的骨髓和肺降低在這些部位處的潛在的致死性轉移的可能性來實現。采用選擇的腸內和非腸內制劑避免高度心臟活性代謝物3-羥基阿那格雷的口服首過形成，并提供了安全且全新的治療廣泛不同起源的癌癥的方法。貫穿本說明書的描述和權利要求，詞語“包括(comprise)”和“包含(contain)”以及所述詞語的變型，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意指“包括但不限于”并且不意圖排除(且不排除)其他部分、添加物、組分、整體或步驟。貫穿本說明書的描述和權利要求，單數涵蓋復數，除非上下文另有要求。具體地，在使用不定冠詞時，應理解本說明書預期多個以及單個，除非上下文另有要求。結合本發明的特定方面、實施方案或實例所描述的特征、整數、特性、化合物、化學部分或基團應理解為可應用于本文所述的任何其它方面、實施方案或實例，除非與該方面、實施方案或實例不相容。本發明的藥物組合物阿那格雷固有的作為血小板降低劑的高效力-反映為該藥物在體外的抗巨核細胞ic50為僅26nm＝7ng/ml&低劑量的目前采用的制劑(單位劑量0.5mg)理想地使其本身適合于“可低裝載的(lowloadable)”的施用途徑，這允許最小化高度心臟活性代謝物3-羥基阿那格雷的肝臟首過產生(ic500.7nm)。建立的藥物遞送方法和制劑可用于促進這一點。腸內制劑含服/舌下遞送-包括內頰、舌下區域(舌下)、牙齦區域(牙齦)和最后腭區域(口腔根部(roofofthemouth))的口腔粘膜提供了將一些(如果不是全部)藥物直接遞送到體循環，因此最小化阿那格雷的心臟活性代謝物的首過肝臟產生的潛能。含服-舌下片劑。阿那格雷的舌下片劑可以有多種不同的設計。一種此類制劑可以類似于(丁丙諾啡)舌下片劑所使用的。此類片劑中的典型賦形劑包括檸檬酸、無水乳糖一水合物、甘露醇、檸檬酸鈉、硬脂富馬酸鈉、預膠化淀粉(玉米)。將片劑放置于舌下，直至溶解。含服噴霧劑含服噴霧劑制劑可以被制備為幾種設計中的任何一種。一種此類設計可以類似于芬太尼口服噴霧劑將藥物溶解于脫水醇(dehydratedalcohol)63.6％、純凈水、丙二醇、木糖醇和l-薄荷醇。單次啟動(actuation)遞送100μl包含適當藥物劑量的噴霧劑。另一種口腔黏膜噴霧劑用于四氫大麻醇/大麻二醇產品。這里噴霧劑裝置使用為包含40mg乙醇/100μl噴霧劑的液體二氧化碳的氣態推進劑。粘膜粘附性含服片劑可以以多種方式制備阿那格雷的含服片劑。這種類型的制劑的實例可見于丙氯拉嗪(prochlorperazine)含服片劑中。這里，將片劑放置于口的任一側的上唇(toplip)下的牙齦上。粘膜粘附性確保片劑保持原位并在隨后的1-2h的時間段內溶解。典型的賦形劑包括可壓性糖、聚維酮k30、黃原膠、刺槐豆膠、滑石、硬脂酸鎂和核黃素磷酸鈉。粘膜粘附性含服膜可以根據幾種不同的設計制備粘附至頰內部的阿那格雷的自溶解薄膜。一種此類設計可能類似于用于(芬太尼)的設計的設計。為一種可溶性矩形、平坦、柔性的含服膜，其一側粘附至頰內部，且另一側被設計為最小化藥物釋放到唾液和由吞咽所致的藥物損失。設想了不同藥物強度的貼片，且其尺寸范圍將為0.8cm2至2.4cm2。含服錠劑/棒糖再次這些可以有多種設計，但本質上為包含藥物的硬糖塊制劑，理想地在這種情況下在ph為～3，藥物在ph為～3比ph7水溶性顯著更高(250μg/ml對比于～1.0μg/ml)。此類錠劑可以安裝在類似于芬太尼棒糖制劑的短塑料棒上。典型的賦形劑包括水合dextrate、檸檬酸、磷酸氫二鈉，人工漿果調味劑/硬脂酸鎂和可食用膠(修飾的食品淀粉和糖粉(confectioner’ssugar))。直腸制劑。直腸施用通過使藥物能夠被直接排入全身性血液供應的下痔和中痔靜脈吸收而降低首過代謝的程度。直腸栓劑。栓劑制劑通常利用可熔蠟，例如witepsolh14或45或可可油和白蠟。替代的直腸制劑設計牽涉將藥物溶液包封于栓劑型軟明膠膠囊中。在插入直腸后，明膠殼溶解并釋放藥物溶液用于吸收。阿那格雷的原型栓劑制劑可以是基于包含12.5mg或25mg鹽酸異丙嗪的具有抗壞血酸棕櫚酸酯、二氧化硅、白蠟和可可油的異丙嗪栓劑的制劑。阿那格雷的直腸凝膠可以被制備為多種不同的設計。阿那格雷直腸凝膠可以例如類似于用于diazepam的，diazepam如diastat一種以用于直接直腸滴注的施用器、以預填充的單位劑量提供的非無菌的diazepam凝膠。diazepam直腸凝膠包含藥物以及丙二醇、乙醇(10％)、羥丙基甲基纖維素、苯甲酸鈉、苯甲醇(1.5％)、苯甲酸和水。非腸內(腸胃外)制劑這些施用途徑將再次最小化甚至完全避免阿那格雷的高效心臟活性代謝物的肝臟產生。多種此類制劑的一般描述可容易地見于remington,thescienceandpracticeofpharmacy，第22版，2012中。鼻噴霧劑可以以與用于去氨加壓素(鼻噴霧劑)的方式相差無幾的方式配制阿那格雷的鼻噴霧劑。藥物的水性溶液/懸浮液被包含在手指致動泵下方的10ml塑料儲庫內。每一次啟動將100μl噴霧劑遞送到每一個鼻孔內，提供所需劑量的藥物。可選地，可以以類似于咪達唑侖的方式制備用于鼻遞送的阿那格雷。通常，這使用被抽取到注射器中的濃縮的水/丙二醇藥物溶液ph4.0，注射器然后與鼻內粘膜霧化裝置例如madnasaltm附連。每次噴霧遞送～100μl溶液，并且在這種情況下在每一個鼻孔內兩次啟動給予所需量的藥物。使用這種施用手段，將咪達唑侖在該劑量的生物可利用度從當口服給予時的～30％增加至87％(bjorkman等1997)。肺部遞送雖然在治療此類狀況如支氣管哮喘中肺部遞送傳統上與局部療法相關，肺內藥物施用提供潛在有價值的全身性遞送途徑。事實上，吸入香煙煙霧或最近使用多種所謂的“電子煙(vaping)”尼古丁產品提出了新型的全身性遞送形式。使用電子煙裝置提供了簡單的配制用于此類遞送的藥物的方法。詳細內容請參見wo2015131058a1中的“electronicvapingdeviceandcomponentsthereof”。可選地，傳統的推進劑驅動或干粉吸入劑提供了直接遞送到體循環并避免首過代謝的手段。傳統定量吸入劑(metereddoseinhaler)的詳細內容可見于“metereddoseinhalerforalbuterol”us6131566a中。局部遞送也在本發明范圍內設想的是阿那格雷的局部制劑，其將通過皮膚吸收并且再次避免首過代謝。此類制劑可以包括儲庫或基質類型的自粘附性經皮貼片。阿那格雷的經皮貼片制劑可以以類似于用于丁丙諾啡或羅替戈汀(rotigotine)的方式制備，注射-替代的心臟保護制劑將為利用靜脈內、肌內或皮下施用途徑的那些，其中藥物可以作為立即和持續釋放制劑來給予。在后一種情況下，這些將包括在施用后在預定的時間段內釋放藥物的劑型。這些將包括使用皮內植入物或肌內注射貯庫制劑(depotformulation)。對于肌內貯庫制劑，這些制劑可以包括此類遞送的多種方法的任何一種，諸如溶解控制、吸收控制、包封控制、溶解于合適粘稠或油性媒介物中。植入物將包括任何數目的基于使用(有機硅彈性體)桿以及使用其他聚合物材料的那些的裝置類型。促進改善的水溶解度。在ph4-8之間，阿那格雷的水溶解度僅為～1μg/ml。因此，根據fda的生物制藥分類系統，阿那格雷被歸類為低溶解度/高滲透性藥物。通過再次使用本領域熟知的多種滲透增強劑，可以促進溶解度并由此促進吸收。這些將包括陰離子和陽離子兩種的以及非離子的、脂肪酸及衍生物(包括油酸和辛酸、膽鹽、多元醇諸如丙二醇的)表面活性劑(參見dodla&velmurugan,2013)。所有以上提及的制劑可以得益于使用微粉化藥物(<100(微米)μm或更理想地<10μm)或納米顆粒材料(通常<0.1μm)來增加表面積并因此增加溶解速率并因此促進吸收。此類粒徑降低的材料的制備為熟悉本領域技術人員熟知的，但由joshijt(2011)在“areviewofmicronizationtechniques”中以及由pathak&thassu(2009)在“drugdeliverynanoparticles；formulationandcharacterization”中廣泛描述。增加阿那格雷(及相關化合物)的水溶解度的另一種手段將為通過使用具有β-環糊精的可逆復合物。(參見rasheed等，2008)。對于其中ph調節是可能的那些阿那格雷制劑，使用微酸性ph<4是希望的，因為這顯著增加了藥物的水溶解度。例如在ph1阿那格雷的水溶解度被增加至236μg/ml。(參見http://www.shirecanada.com/en/documents/agrylin_pm_en.pdf)本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種活性藥物成分或其藥學上可接受的衍生物(例如其鹽或溶劑化物)和藥學上可接受的載體。特別地，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的阿那格雷(或適當的活性代謝物)和藥學上可接受的載體。本發明中采用的藥物可以與其他療法和/或活性劑組合使用。因此，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種可用于本發明實踐的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、第二活性劑和任選地藥學上可接受的載體。當在相同的制劑中組合時，應當認識到，兩種化合物優選地在制劑的其他組分的存在下是穩定的，并且彼此及與制劑的其他組分相容。當單獨配制時，它們可以以任何方便的制劑以本領域用于此類化合物已知的方式提供。可以使用借助于一種或更多種合適的載體呈現制劑。用于治療性使用的可接受的載體為制藥領域熟知的，并且被描述于例如remington’spharmaceuticalsciences，第22版，2012中。藥物載體的選擇可以就預期施用途徑和標準藥物實踐來選擇。除了載體以外，藥物組合物可以包含任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑。可以在藥物組合物中提供防腐劑、穩定劑、染料和甚至調味劑。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、抗壞血酸和對羥基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化劑和懸浮劑。本發明中使用的化合物可以使用已知的研磨程序諸如濕法研磨來研磨，以獲得適合于片劑形成和其他制劑類型的粒徑。化合物的細散的(finelydivided)制劑可以通過本領域已知的其他程序，例如參見國際專利申請第wo02/00196號(smithklinebeecham)來制備，并且將包括微粉化以及使用納米顆粒材料。本發明的化合物和藥物組合物旨在腸內(但僅使用gi道的近端(含服粘膜)和遠端[直腸])或腸胃外施用。對于腸內使用，制劑可以包括舌下片劑、粘膜粘附性含服片劑、口腔粘膜噴霧劑、硬錠劑、棒上的棒糖錠劑、栓劑或直腸凝膠或懸浮液。對于非腸內遞送，鼻噴霧劑、肺部遞送裝置、電子煙裝置或對于注射的預混制劑、卵形劑(ovules)、溶液、懸浮液、分散體、凝膠或植入物/貯庫制劑。固體和液體組合物可以根據本領域熟知的方法制備。此類組合物還可以包含一種或更多種可以呈固體或液體形式的藥學上可接受的載體和賦形劑。分散體可以被制備于液體載體或中間體諸如甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯油(triacetinoils)及其混合物中。液體載體或中間體可以是包含以下的溶劑或液體分散介質：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇等)、植物油、無毒甘油酯及其合適的混合物。在分散體的情況下，施用合適的粒徑或通過添加表面活性劑，可以維持合適的流動性。口腔粘膜制劑可以包含賦形劑諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸、崩解劑諸如淀粉(優選地玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和某些復合硅酸鹽、以及造粒粘合劑諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。可用于本發明的口腔粘膜組合物的藥學上可接受的崩解劑的實例包括，但不限于，淀粉、預膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、藻酸鹽、樹脂、表面活性劑、泡騰組合物、水性硅酸鋁溶液和交聯的聚乙烯吡咯烷酮。可用于本文的口腔粘膜組合物的藥學上可接受的粘合劑的實例包括，但不限于，阿拉伯膠；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥乙基纖維素；明膠、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、淀粉、預膠化淀粉、黃蓍膠，黃原膠樹脂、藻酸鹽、硅酸鎂鋁、聚乙二醇或膨潤土。可用于本文的口腔粘膜組合物的藥學上可接受的填充劑的實例包括，但不限于，乳糖、無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纖維素(特別地微晶纖維素)、二氫磷酸鈣或無水磷酸鈣、碳酸鈣和硫酸鈣。可用于本發明組合物的藥學上可接受的潤滑劑的實例包括，但不限于，硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂富馬酸鈉和膠體二氧化硅。用于口腔粘膜組合物的合適的藥學上可接受的氣味劑的實例包括，但不限于，合成香味和天然芳香油，諸如油、花、水果(例如香蕉、蘋果、酸櫻桃、桃子)的提取物及其組合，以及類似的香味。它們的使用取決于許多因素，最重要的為將要服用藥物組合物的人群的感官可接受性。用于口腔粘膜組合物的合適的藥學上可接受的染料的實例包括，但不限于，合成和天然染料，諸如二氧化鈦、β-胡蘿卜素和葡萄柚皮提取物。用于口腔粘膜組合物以改變釋放特性、改善外觀和/或遮蔽組合物的味道的有用的藥學上可接受的包衣的實例包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。用于口腔粘膜組合物的藥學上可接受的甜味劑的合適實例包括，但不限于，阿斯巴甜(aspartame)、糖精、糖精鈉、環己烷氨基磺酸鈉、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。可用于本文的藥學上可接受的緩沖液的合適實例包括，但不限于，檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、氧化鎂、碳酸鈣和氫氧化鎂。可用于本文的藥學上可接受的表面活性劑的合適實例包括但不限于月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯。藥學上可接受的防腐劑的合適實例包括，但不限于，多種抗細菌劑和抗真菌劑諸如溶劑，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季銨鹽和對羥基苯甲酸酯類(諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等等)。藥學上可接受的穩定劑和抗氧化劑的合適實例包括，但不限于，乙二胺四乙酸(edta)、硫脲、生育酚和丁基羥基茴香醚(butylhydroxyanisole)。本發明的藥物組合物可以包含從0.01％至99％重量/體積的由本發明包括的藥物。劑量除非另有說明，貫穿本說明書中提及的劑量指阿那格雷游離堿當量或適當的活性代謝物的量。根據本發明待治療的適當的患者包括需要治療的任何人類，但特別是表現出血小板增多的那些癌癥患者。用于診斷和臨床評價多種癌癥，包括人類經歷的此類狀況的嚴重程度的方法為本領域熟知的。因此，確定患者是否需要治療在本領域的普通從業者(例如，醫師/腫瘤學家)的技能范圍內。通常，醫師將確定將最適合于關于血小板數目的降低的個體受試者的實際劑量。用于任何特定個體的具體劑量水平和劑量頻率可以變化，并且將取決于多種因素，諸如施用途徑，經歷療法的個體的年齡、體重、一般健康，藥物組合，特定狀況的嚴重程度(&關鍵地，在該個體中起始血小板計數和血小板計數的改變比率)。靶最終血小板計數應該在150-400x103/μl血液范圍內。理想地，血小板計數將被降低至350x103/μl的上限，但高于150x103/μl的下限。更理想地，血小板計數將被降低至300x103/μl的上限，但高于150x103/μl的下限。最理想地，血小板計數將被降低至250x103/μl的上限，但高于150x103/μl的下限。本文提出的心臟保護劑量制劑不同于目前的阿那格雷商業制劑的制劑，并且被設計為降低心臟活性代謝物的首過產生和作為結果的不利的心血管作用。雖然由于藥物的全身可用性的潛在改善，劑量可能較低，但迄今為止可能是劑量限制性的心血管副作用的降低可以使得能夠在需要時使用較高劑量。然而，通常在臨床設置中，通常預期的為，少于阿那格雷的目前典型的2-3mg口服日劑量的一半的劑量將在降低血小板計數方面是有效的，并且作為結果，有效地最小化血小板增多的癌癥患者中的癌癥進展風險。劑量可以每天、每周或每月調整，這取決于如觀察到的血小板計數所定義的血小板增多的程度。通常，阿那格雷可能被施用每天兩次。然而，根據觀察到的血小板計數和使用的制劑類型，可能需要不太頻繁地或不連續地給予藥物。給藥頻率和對于不連續給藥的可能需要將需要依據觀察到的血小板增多的嚴重程度而考慮。通常，醫師將確定將最適合于個體受試者的實際劑量。本發明中設想的阿那格雷制劑可以與其他療法和/或與其他活性劑結合施用。例如，本發明所包括的藥物產品可以與用于管理狀況的其他活性劑組合施用至患者。這可以包括疾病改變藥物，諸如生長因子或細胞因子的抑制劑、化學治療劑和/或疼痛的姑息性治療法(palliativeremedies)。與本發明所包括的藥物組合施用的活性劑可以包括，選自包括以下的組的藥物，但不限于此：烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗雄激素、抗雌激素、拓撲異構酶抑制劑、有絲分裂抑制劑、抗血管生成劑、酪氨酸激酶抑制劑、包括“檢查點(check-point)”抑制劑皮質類固醇和多種化學治療劑的免疫療法。另外，患者可以會被給予抗凝集藥物(抗血小板藥物)，諸如阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、雙嘧達莫等等。為了疼痛緩解，也可以給予患者鎮痛藥(阿片類和非阿片樣物質兩者)以控制疼痛。在此類組合療法中，本發明所包括的藥物可以在其他療法和/或活性劑之前、同時或其后施用。這些復方藥物(co-medications)的適當劑量將由其效力和疾病的嚴重程度確定。當本發明所包括的藥物產品與另一種活性劑結合施用時，此類組合的單獨組分可以通過任何方便的途徑以單獨或組合的藥物制劑順序或同時施用。當順序施用時，可以首先施用本發明所包括的藥物產品或第二活性劑。例如，在與另一種活性劑的組合療法的情況下，本發明所包括的藥物產品可以以將提供有益的藥物組合效果的方案以順序方式施用。當同時施用時，組合可以以相同或不同的藥物組合物施用。例如，本發明所包括的藥物和另一種活性劑可以以這些劑的固定比率或以每一種劑的多個單獨的劑型形式，以基本上同時的方式施用。當本發明的藥物與用于治療不同癌癥的方法中有活性的另一種劑組合使用時，每一種化合物的劑量可以不同于當該化合物被單獨地使用時的劑量。本領域普通技術人員將容易認識到適當的劑量。實施例實施例1：阿那格雷對癌細胞介導的巨核細胞擴增的抑制作用的證明。實驗程序：藥物-鹽酸阿那格雷購自tocrisbioscience(bristol,uk)。將儲備溶液制備于dmso中，以等分試樣儲存于-20℃，并且當需要時在臨實驗之前在培養基中稀釋。細胞和藥物處理-巨核細胞(mks)基本上如先前描述(ahluwaliam等2010)離體產生。簡言之，為促進終末巨核細胞分化，將預擴增的人類臍帶血來源的cd34+造血細胞在補充有1％人類臍帶血血漿和40ng/ml血小板生成素(tpo)的stemspantmsfemii培養基(stemcelltechnologies)中培養7天，除非另有指示(mk培養基)。當需要時，在分化期開始時添加阿那格雷(1μμ)或等量的媒介物。將人類卵巢癌細胞系cov362在補充有2mm谷氨酰胺和10％胎牛血清(fbs)的iscove改良的dulbecco培養基(imdm)中生長。將細胞培養物在加濕的培養箱中在5％co2/95％空氣下在37℃維持。共培養實驗-cov362細胞(cov)和發育中的mk的共培養在經改良的boyden室(bdfalcon,bdbiosciences,oxford,uk)中進行，該室包括放置在24孔配套板(companionplate)的孔內部的一個杯形細胞培養插入物，其中插入物的底部由具有0.4μm孔徑的可滲透微孔性聚對苯二甲酸乙二醇酯(pet)膜制成。在檢查cov對mk發育的影響的實驗中，將cov以多種細胞密度接種在配套板中，并在安裝插入物之前生長4天。然后，將配套板中的培養基去除并用新鮮的mk培養基替換。此后立即將預擴增的造血細胞接種于插入物中。在共培養7天之后，收獲插入物中生長的細胞用于mk發育的分析。巨核細胞發育的分析-使用設置為～7.5μm的較低截止值限制的casyttcell計數器(innovatis,germany)確定細胞密度。如先前描述(wangg等2005)使用異硫氰酸熒光素綴合的抗-cd61抗體(cloney2/51,dako,ely,uk)通過流式細胞術監測mk-特異性抗原表達。通過將培養物中的細胞總數目乘以cd61陽性細胞的分數來計算mk的數目。結果(參見圖1)-清楚地證明，在阿那格雷(1μμ)存在下，在cov的不存在下，血小板生成素驅動的mk擴增如先前報道的數據所預期的被抑制了～50％。在cov的存在下(以1000個細胞/ml接種)，mk數目顯著增加了148％，并且隨著更多數目的cov(以3000個細胞/ml接種)mk數目增加了近160％。添加阿那格雷(1μμ)基本上降低了在cov的存在下觀察到的mk擴增的增加。在1000個細胞/ml的情況下，cov的刺激作用被完全消除，而在3000細胞/ml時，預期的增加為超過一半。討論-這些結果最終證明了癌細胞在刺激巨核細胞擴增及由此刺激血小板產生中的直接作用。在本研究中，將cov和mk隔開的膜的孔徑排除了前者的物理運動，并因此觀察到的作用必然是由于一些類型的cov趨化因子的釋放。已知血小板經由其生長因子在癌癥發展和進展中發揮關鍵作用。先前，癌細胞在巨核細胞擴增中的作用通常被認為是經由細胞因子(白細胞介素，特別是il-6，參見davis等2014)從癌細胞釋放并隨后刺激肝臟產生血小板生成素，這反過來加速巨核細胞/血小板產生，進一步促進癌細胞生長的間接過程，這被描述為惡性循環或致病性環路。當前的研究已經顯示癌細胞分泌物能夠直接刺激巨核細胞擴大。重要地，這項研究已經證明，甚至在癌細胞的此類刺激作用的存在下，阿那格雷仍然能夠極大地抑制這種作用。這種新發現的阿那格雷特性提供了降低響應于癌細胞的mk擴增并由此降低疾病進展和發展的機會。實施例2：阿那格雷對癌細胞向巨核細胞遷移的抑制作用的證明。橫穿遷移測定-在良好建立的癌細胞遷移模型(hart等2005)和kramer等2013)中檢查了人類卵巢癌細胞cov362細胞(cov)的橫穿遷移，所述良好建立的癌細胞遷移模型采用以上描述改良的boyden室，但使用具有較大的8μm孔的pet膜的插入物。這種孔徑使得癌細胞響應于下方的巨核細胞表現出的任何吸引特性而移動通過至室的下部。在這種情況下，在放置插入物之前，將預擴增的造血細胞在配套板的孔中在mk培養基中生長7天。然后將插入物安置于這些包含mk的孔內或安置于填充有等量體積的單獨的mk培養基的平行孔中。然后將以2.86x105個細胞/ml的密度在無血漿mk培養基中制備的0.35mlcov細胞的懸浮液裝載到插入物上，并允許在組織培養箱中在37℃通過pet膜橫穿遷移多達24h。在不同的時間點，通過從配套板的孔中取出插入物并吸出其內容物來終止遷移測定。在用磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)洗滌插入物之后，用浸于pbs中的棉拭子刮去附著至pet膜上側的未遷移細胞。pet膜下側上的遷移細胞用在25％甲醇中的0.5％結晶紫染色。以100x放大倍數在5個隨機視野中拍攝明視野數字顯微照片，并且通過手動計數確定平均細胞數目/視野。結果(參見圖2、3&4)-在本研究中顯示cov朝向包含在改良boyden室下部的mk培養物的大量遷移，證明了該模型中mk對cov的化學引誘物(chemoattractant)特征。在mk的不存在下，cov的遷移非常慢，反映了在對照培養物(incubates)中添加至室的下部的包含血漿的培養基的非常小的引誘物特性。mk對于cov的引誘物行為被清楚地證明是時間依賴性的(圖2)。發現在阿那格雷(1μμ)的存在下生長的mk培養物的顯著添加對cov沒有引誘物特性(圖3)。當mk在臨床相關濃度的藥物下生長時，也表現出引誘物特性的損失(圖4)。討論-作為用于癌細胞向骨&肺中的巨核細胞儲庫遷移的行為-并由此用于在這些位置建立轉移的潛能的模型-該研究中產生的數據提供了對阿那格雷在抑制該過程中的可能有益作用的深刻見解。在癌細胞進入到骨髓后遇到的第一種細胞為巨核細胞，并且來自當前研究的數據已經最終地-且出乎意料地-顯示了mk對卵巢癌細胞的正向引誘物行為。這種結合相互作用的性質可能是復雜的并且牽涉可能與對于腫瘤細胞-血小板相互作用所報道的那些類似的多個過程(erpenbeck&schon2010)。此外，正是巨核細胞對癌細胞的這種引誘物特性，可能在建立轉移性疾病中發揮關鍵作用。在這種情況下，阿那格雷提供極大地改變轉移性疾病過程的大的潛能。實施例3：阿那格雷降低血小板來源的癌細胞生長因子血小板因子4和血管內皮細胞生長因子的能力的證明(在cacciola等2004之后)本研究招募了13名具有原發性血小板增多癥-et(平均疾病持續時間為4年)的患者(8名男性和5名女性，平均年齡53歲)。4名患者接受羥基脲(hu)1.25g/天，3名患者接受干擾素α(ifn-a)1.5x106個單位/天，且6名患者接受阿那格雷(a)1.5mg/天。10名健康受試者用作對照。通過酶聯免疫吸附測定(boehringer-mannheim,germany)測量pf4和vegf。在sysmexxe-213000(dasit,italy)上確定血小板。在治療之前，所有患者具有高的血小板計數1045+/-207x103/μl和比對照2.1+/-1.5iu/ml和0.2+/-0.08pg/ml高的pf4和vegf水平(137+/-63iu/ml和1.5+/-0.7pg/ml。在治療之后，患者具有400+/-62x103/μl的平均血小板計數。hu和ifα均未使pf4和vegf下降，并且有趣地僅阿那格雷治療將pf4和vegf水平降低至正常，表明僅阿那格雷誘導血小板功能的正常化。雖然該研究是關于研究這些藥物在et患者中的作用而進行的，但現在認識到這兩種生長因子在癌細胞生長和腫瘤血管生成中的重要作用都使這些數據的重要性投入新的背景下。在最常用的血小板降低治療(在et中)中，僅阿那格雷可能降低這些重要的兩種生長因子的循環血漿水平，并且因此對癌細胞和腫瘤發展具有積極的治療作用。實施例4：實現血小板降低但最小化心血管風險需要的阿那格雷劑量的估計由于全身可用性的改善&不利心血管作用的降低，本文描述的心臟保護制劑的提議劑量可以不同于目前商業制劑的劑量。雖然由于藥物的全身可用性的潛在改善，劑量可能較低，但迄今為止可能具有劑量限制性的心血管副作用的降低可以使得能夠在難治性案例中使用較高劑量。以下的測定提供了有用的見解。阿那格雷的非常不希望的心血管作用是由于3-羥基阿那格雷的首過形成，以及在pdeiii的抑制方面-(這些作用引起的機制)，，該代謝物的相應ic50值與藥物的相比的極大差異。對于該代謝物，這僅為0.7nm(0.2ng/ml)，但對于藥物為32nm(8.2ng/ml)。在典型的1mg臨床劑量之后，代謝物的峰值血漿水平為29nm(～8ng/ml)，比其體外pdeiii抑制ic50高約40倍。甚至允許體內任何非特異性組織結合，這仍然可能大大超過該ic50。相比之下，阿那格雷峰值血漿水平僅為16nm(～4ng/ml)，僅為其體外pdeiii抑制ic50的50％。鑒于體內可能的非特異性組織結合，這潛在地在體內不太可能具有任何大的作用。因此，不言而喻，該代謝物可能是藥物心血管作用的壓倒性因素。使用所提出的心臟保護制劑的任何一種可能顯著地增加阿那格雷的全身可用性，并且因此顯著地降低了通常首過產生的心臟毒性代謝物。在最佳情況下，在iv給藥之后，阿那格雷的生物可利用度為定義的100％，且無該代謝物的首過產生。關于本文提出的其他制劑策略，歷史先例預測阿那格雷生物可利用度可能增加至>75％，并且因此首過產生的代謝物顯著降低。當考慮到該代謝物與母體藥物之間的心血管效力差異的量級時，這種首過代謝產生的降低變得更加深刻，且cv的負荷影響明顯更小。該計算說明降低暴露于該代謝物以最小化不想要的心血管作用的潛在價值。實施例5：阿那格雷含服片劑的制備阿那格雷含服片劑可以以多種不同的方式制備。一種方法將以類似于用于經粘膜遞送格列本脲(glibenclamide)的方式的方式，格列本脲是另一種bcsii類化合物，具有類似水溶性并以類似的劑量水平給予(sarfarez等2011)。阿那格雷粘膜粘附性含服片劑可以使用生物粘附聚合物諸如carbopol934p、hpmck4m和nacmc通過直接壓片方法制備。優選的阿那格雷含服片劑設計具有以下組成：-微粉化(<1μm)阿那格雷載量0.25-2.5mg、carbopol-934p46mg、hpmc46mg、甘露醇94mg、硬脂酸鎂2mg、滑石2mg。該制劑將預期具有約為～3.5g的生物粘附強度。總體可能的～7的表面ph值呈現最小的粘膜損傷風險，而此類生物粘附強度值指示對頰粘膜的良好粘附性。實施例6：阿那格雷含服薄膜緩慢釋放制劑的制備阿那格雷含服薄膜制劑可以以幾種不同的方式制備。一種制劑策略可以類似于用于經粘膜遞送是格列本脲的那些策略，格列本脲是以類似的劑量水平給予的另一種bcsii類化合物(bahri-najafir等2014)。自溶薄膜含服制劑由于易于施用具有更好的患者依從性的優勢。可以使用羥丙基甲基纖維素(hpmc)k4m、k15m或eudragitrl100聚合物和丙二醇作為增塑劑和共溶劑制備微粉化阿那格雷的粘膜粘附性含服膜。使用溶劑澆鑄方法(solventcastingmethod)制備膜。使用eudragitrl100的那些為最優選的，因為它們傾向于為透明的、均勻的、柔性的且避免泡罩(bubbleenclosures)。此類制劑的最佳組合物將包含0.25-2.5mg藥物和～100mg的eudragit聚合物，其中典型的膜厚度為～250μm。表面ph可能在6.2-6.6的范圍內。且生物粘附力約為～5n。藥物釋放譜可能顯示在6h內釋放>90％。實施例7：替代的阿那格雷含服薄膜緩慢釋放制劑的制備用于阿那格雷粘膜粘附性含服薄膜的替代的設計可以以類似于用于bunavail(r)的方式的方式來制備。此類丁丙諾啡和納絡酮(naloxone)的含服膜為柑橘味口服經粘膜形式，旨在應用于頰粘膜。每一個劑量單位為黃色矩形膜，在粘膜粘附性側具有墨水標記。該膜在與濕的頰粘膜接觸后粘附并逐漸溶解釋放藥物以用于局部吸收。每一膜還包含羧甲基纖維素鈉、檸檬酸，柑橘混合香料(flavour)、磷酸氫二鈉、藍色墨水、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、磷酸二氫鈉、聚卡波非、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、黃色氧化鐵、苯甲酸鈉、氫氧化鈉、糖精鈉、維生素e乙酸酯和純凈水。藍色墨水包含fd&c藍#1、乙醇、純化蟲膠、丙酮、氫氧化銨和水。相差無幾的阿那格雷制劑可以以可用的多種強度來制備，例如，在2.2cm2膜中0.1mg阿那格雷&在4.4cm2膜中0.25mg。該制備方法的詳細細節可以見于專利號us8475832b2“sublingualandbuccalfilmcompositions”中。實施例8：阿那格雷含服錠劑/棒糖的制備阿那格雷含服錠劑/棒糖可以以許多不同的方式配制。一種方法將與用于芬太尼錠劑/棒糖(actiq)(被支持在短塑料棒上的檸檬酸芬太尼(fentanylcitrate)的固體糖塊制劑)的方法相差無幾。當吮吸時，這在15分鐘時間內緩慢地溶解于口中，導致藥物有效的經粘膜吸收。本質上，此類錠劑制劑包含糖(右旋糖，諸如cerelose2043)、結合劑玉米淀粉(預膠化食品級淀粉)和微粉化藥物(粒徑為1-5μm)。錠劑中藥物的濃度范圍可以為0.25-2.5mg。另外，還可以添加著色劑和調味劑諸如檸檬、菠蘿或覆盆子以及緩沖鹽磷酸氫二鈉和檸檬酸以調節ph。為了最大化阿那格雷的水溶解度，酸性ph是優選的，理想地ph為3。最后，將塑料棒固定到在錠劑模制過程中產生的槽中。用于制備芬太尼錠劑棒糖的方法的詳細內容可以見于專利號us20070104763a1“compositionoffentanylcitrateoralsoliddosageformexcipientandbindingmaterialthereforeandmethodsofmaking”中。實施例9：阿那格雷的口腔粘膜噴霧劑的制備口腔粘膜噴霧劑為被設計為利用口腔內藥物吸收的另一種遞送方法。阿那格雷的制劑可以以與sativex類似的方式來實現。這包含i型(ph.eur.)琥珀色塑料包被的玻璃噴霧容器(10ml)，其配備有計量泵(具有聚丙烯浸漬管)和彈性體頸部(覆蓋有聚乙烯蓋)。計量泵從具有5.5ml體積的儲庫遞送100微升/噴霧。微粉化阿那格雷可以以所需濃度溶解/懸浮于檸檬酸緩沖液丙二醇和乙醇的共溶劑混合物中。泵作用噴霧可以設計為遞送在100-500μg/100μl噴霧之間的藥物量。用于制備sativex的方法的詳細內容可以見于專利第ep1542657號“cannabinoidliquidformulationsformucosaladministration”中。實施例10：阿那格雷的鼻噴霧劑的制備阿那格雷的鼻噴霧劑可以以許多不同的方式配制。一種此類方式將以類似于用于去氨加壓素(stimate(r)鼻噴霧劑)的方式的方式。對于阿那格雷，藥物的水性溶液/懸浮液將被包含在附連至手指致動泵的10ml塑料儲庫內。這將包含用鹽酸調節至ph3.5的鹽水中的微粒化阿那格雷(1-5μm粒徑)的溶液/懸浮液。可選地，檸檬酸和磷酸二鈉二水合物可以用作緩沖液。氯丁醇0.5％v/v或0.01％苯扎氯銨w/v可以用作防腐劑。當插入到鼻內并致動每一次噴霧(100μl)時將遞送在100-500μg之間的藥物。用于制備去氨加壓素鼻噴霧劑的方法的詳細內容可以參見專利第us5498598號“acompositionfornasaladministrationofdesmopressin”中。配制阿那格雷鼻噴霧劑的替代的方法為在wo20111036521a2“formulationscomprisingtriptancompounds”中對于舒馬曲坦(sumitriptan)給出的方法。實施例11：阿那格雷的肺部吸入劑的制備可以采用類似于用于遞送沙丁胺醇(salbutamol)的設計的阿那格雷的干粉吸入劑，其中每一次致動在口服吸入后將100-500μg的微粉化藥物遞送到肺中。該裝置包括配備有計量閥的小型鋁加壓罐。推進劑可以是氯氟烴或較新的替代物，例如1,1,1,2-四氟乙烷。當插入到具有塑料吹口的標準塑料致動器時，閥門的每一次下壓提供了作為乳糖中“懸浮液”的在100-500μg之間的劑量的藥物。使用較新推進劑的沙丁胺醇的配制和制備的詳細內容可以見于us20140286877a1“compositionscomprisingsalbutamolsulphate”中。實施例12：阿那格雷的直腸栓劑制劑的制備阿那格雷可以通過類似于用于遞送地西泮的方法制成栓劑。這包括制備包含100-1000μg阿那格雷的1.3ml栓劑，該100-1000μg阿那格雷溶解/懸浮于包含丙二醇5ml、硅膠2.5g和meduscapolypeg栓劑基底的基底中。更多詳細內容可以參見：-http://www.medisca.net/pdf/sample/f％20001％20603v2％20diazepam％205％20mg％20rectal％20suppositories％201.3％20ml.pdf。實施例13：阿那格雷的直腸凝膠制劑的制備阿那格雷的直腸凝膠可以以類似于用于制備地西泮直腸凝膠的方式的方式制備(dabbaghma等2007)。本質上，這是一種包含藥物物質與合適的共溶劑和防腐劑的直腸水凝膠產品。基底(hpmc)凝膠的制備可以通過將三分之二的所需體積的水加熱至80℃，并且然后添加一定量的hpmc，以得到～6％的最終制劑濃度。然后添加剩余量的冷水。然后將需要量的阿那格雷藥物物質與檸檬酸緩沖液ph3.5(形成5％v/v最終混合物)和作為共溶劑的丙二醇(形成50％v/v最終混合物)+乙醇(形成2％v/v最終混合物)混合。向其中添加防腐劑苯甲醇(2％v/v最終混合物)&最后添加構成23％的最終混合物的所需量的凝膠基底)。制備的制劑可以等分到3ml注射器中，準備遞送。待遞送的量將在100-1000μg阿那格雷/滴注的范圍內。實施例14：阿那格雷肌內貯庫緩釋(extended-release)聚合物微球制劑的制備對于阿那格雷的貯庫制劑，可以使用類似于利培酮(risperidone)的那些制備，利培酮是具有非常類似的低水溶性的另一種bcsii類化合物。此類長效注射制劑包含緩釋聚合物微球和相關稀釋劑。在的情況下，將藥物微膠囊化于7525聚乳交酯乙交酯共聚物(plg)中。用于腸胃外使用的稀釋劑為透明的無色溶液，并且包括聚山梨醇酯20、羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉二水合物、無水檸檬酸、氯化鈉、氫氧化鈉和注射用水。在注射之前將微球懸浮于稀釋劑中。阿那格雷可以以差不多的方式制備，以實現持續肌內釋放。此類藥物貯庫制劑的劑量范圍可以為1-10mg。實施例15：替代的阿那格雷肌內緩釋貯庫制劑的制備。可選地，用于肌內注射的阿那格雷又可以以類似于帕潘立酮(paliperidone)的持續釋放貯庫制劑的方式制備，帕潘立酮是另一種bcsii類藥物。這被呈現為在媒介物中的無菌水性緩釋懸浮液，所述媒介物包括聚山梨醇酯20、聚乙二醇4000、檸檬酸一水合物、無水磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉和注射用水。再次，阿那格雷可以以差不多的方式制備，以實現持續肌內釋放。阿那格雷的此類藥物貯庫制劑的劑量范圍可以為1-10mg。實施例16：阿那格雷的真皮植入物的制備阿那格雷可以以類似于用于另一種bcsii類藥物伊維菌素(ivermectin)的方式的方式被制備為植入物。maeda等(2003)已經描述了該后一種藥物的制備。此類植入物包含圓柱形有機硅結構，其中內核包含活性物和添加劑諸如在有機硅基質中的脫氧膽酸鈉和蔗糖。因為水不能滲透有機硅膠外蓋，所以它通過橫截面端獲得進入并引起活性成分的溶解。溶解的活性物然后自由地擴散，并且通過由于活性物質溶解而產生的在內核中形成的通道釋放。此類藥物釋放提供了偽零級譜(pseudozeroorderprofile)。此類植入藥物遞送系統的優勢為它們易于手術插入，并且可以當需要時容易地取出。阿那格雷的此類藥物貯庫制劑的劑量范圍可以為1-10mg。參考文獻ash-55thannualmeetingneworleansdec2013.″platelets&cancer″.ahluwaliam，donovanh，singhn，butcherl，erusalimskyjd(2010)anagreliderepressesgata-1andfog-1expressionwithoutinterferingwiththrombopoietinreceptorsignaltransduction.jthrombhaemost，8，2252-61.ambrusjl，ambruscm，gastparh.(1986)effectofimidazoquinazolinonesontumorcellsinthecirculation.jmed.17，219-25.amol，tamayo-orbegozoe，marurin，eguizabalc，zenarruzabeitiao，m，arrietaa，santoss，mongej，vesgama，borregof，larruceas(2014)involvementofplatelet-tumorcellinteractioninimmuneevasion.potentialroleofpodocalyxin-likeprotein1.frontoncol.4，1-7.andersen，cl，siersnav，hasselbalchhc，bjerrumow，feldingp，lindb，palmbladj，olivariousndf.prediagnosticthrombocytosisincreasestheriskofadvancedgynecologicalcancerandincreasemortalityindependentlyofcancerstage-apopulation-basedstudy.ash，56thannualmeeting，sanfrancisco，dec2014，abstract2791.bahri-najaf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