一種載銀的碳納米管/殼聚糖復合微球及其制備方法與流程

本發明涉及一種載銀碳納米管/殼聚糖復合微球及其制備方法，屬于生物醫藥工程領域，在有效控制藥物裝載和緩釋的醫藥技術領域方面具有廣泛的應用價值。

背景技術：

載藥微球是指將藥物分散于高分子材料中所形成的基質型微小球體，從而利用高分子材料去控制藥物的釋放。這種新型的藥物制劑不僅克服了傳統藥物制劑和現行研發藥物制劑存在的溶解性差、刺激性強、穩定性差和不可控等問題，還具有載藥率高、釋放緩慢且可控等優點。

殼聚糖資源豐富，結構上類似于動物體內的糖胺聚糖，對人體組織無毒無害，具有良好的生物相容性。一方面它是帶正電荷的堿性多糖，對帶負電荷的粘膜和細胞都具有很強的粘附作用，另一方面殼聚糖可被體內多種酶生物降解，降解產物無毒且能被生物體完全吸收。第三，殼聚糖分子鏈上含有大量的氨基和羥基等基團，可通過化學交聯、靜電吸附等方式把藥物包裹起來。因此，殼聚糖作為藥物載體的研究引起了學者們的廣泛關注。

中國專利201410434189.5公開了一種殼聚糖納米載藥微球的制備方法；中國專利201110168817.6公開了可載藥殼聚糖微球的制備；中國專利200810111635.0公開了殼聚糖納微球產品及其制備方法。上述專利制得的殼聚糖載藥微球雖然在一定程度上達到了控制藥物釋放、延長藥效、降低毒副作用、增強靶向給藥能力的效果，但是效果不顯著，并且制備出的微球疏松、粒徑不均勻、分散性差，穩定性不好，不能達到理想的控釋效果。

碳納米管具有一維納米結構，它是半徑小至幾納米的圓筒形大分子，這種特殊的結構不僅可以儲存藥物，還可以在藥物和細胞之間形成圓筒形的渠道，有效的輸送藥物，有效地控制藥物的釋放。其次它具有高比表面積，能與高分子基體之間有良好的粘接性，從而使制備出具有穩定性的復合微球成為可能，另外它富含較多的基團可以使許多無機藥物分子提供特定的結合位點，使得藥物通過化學鍵大量均勻迅速地連接到它表面，從而大大提高藥物的裝載率和復合微球的穩定性。

技術實現要素：

本發明提供載藥率高、穩定性好、毒副作用小、控釋效果好、粒徑均勻且形貌好的一種載銀的碳納米管/殼聚糖復合微球及其制備方法。

本發明的構思是：將藥物分散于碳納米管分散液中，將此分散液分散于殼聚糖乙酸溶液中，再通過乳化-交聯法制得載藥的碳納米管/殼聚糖復合微球。

本發明的技術方案：一種載銀碳納米管/殼聚糖復合微球的制備方法，包括下述步驟：

（1）將原始碳納米管置于強混合酸中，在一定溫度下超聲浴中反應一定時間形成均勻的黑色溶液，用去離子水洗滌溶液至中性，則得到高濃度的碳納米管分散液。

（2）將一定量的硝酸銀溶于一定量的碳納米管分散液中，超聲分散處理數分鐘，得到分散性良好的含銀碳納米管分散液。

（3）將含銀碳納米管分散液緩慢加入到殼聚糖乙酸溶液中，超聲分散處理數分鐘，得到含銀碳納米管/殼聚糖分散液。

（4）將含銀碳納米管/殼聚糖分散液加入到乳化液中，在一定溫度下乳化一定時間，形成油包水乳液。逐滴加入一定量交聯劑反應一定時間，靜置沉淀，依次用石油醚、異丙醇洗滌沉淀，干燥，即得載銀碳納米管/殼聚糖復合微球。

步驟（1）中所述的原始碳納米管是單壁碳納米管、雙壁碳納米管、多壁碳納米管或任意組合的混合；混酸是指體積比為3:1的濃硫酸和濃硝酸，超聲浴處理溫度為65~95℃，反應時間為6~9 h。

步驟（2）中所述硝酸銀與碳納米管質量比為0.1~1：1。

步驟 （3）中所述的碳納米管與殼聚糖質量比為0.001~0.1：1。

步驟（4）所用的油相為液體石蠟；所用的表面活性劑是Span、Tween中的一種或兩種混合相，用量為0.005~0.15 mol/L；所用的乳化溫度為30~70℃；乳化時間1~6 h；所用的交聯劑為戊二醛、香草醛等醛類交聯劑，用量為0.005~0.2 mol/L；所需的反應時間為2~5 h；所需的反應溫度為40~70℃；所需的干燥溫度為30~60℃，干燥時間為10~12 h；

經過以上工藝步驟，制備出的載銀碳納米管/殼聚糖復合微球載銀球形圓整，尺寸均一，具有較高的包封率（可達60%），穩定性好，可達到理想的控釋效果。

本發明制備出的載藥復合微球對藥物有理想的裝載率、包封率和控釋效果。碳納米管與殼聚糖結合，可以增加復合微球的穩定性。另外碳納米管特殊的結構為藥物提供了特殊的儲存、輸送和釋放渠道，能夠達到更好的控釋藥物的效果。

附圖說明

圖1是載銀碳納米管/殼聚糖復合微球SEM圖；

圖2是載銀碳納米管/殼聚糖復合微球表面局部放大SEM圖；

圖3是載銀碳納米管/殼聚糖復合微球銀離子釋放曲線圖。

具體實施方式

以下結合由附圖所示實施例的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的范圍內。

實施例1

將0.008 g硝酸銀溶于碳納米管分散液中（含碳納米管0.008 g），將此分散液緩慢加入到含0.5 g殼聚糖的乙酸溶液中，超聲分散處理10 min，形成含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液。

將110 g的液體石蠟與3 g span80混合，攪拌1 h后緩慢加入含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液，30℃攪拌乳化5 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.0428g的50%戊二醛，30℃進行交聯2 h，得到混合均勻的乳濁液。靜置沉淀，依次用石油醚、異丙醇洗滌沉淀，置電熱鼓風干燥箱中50℃干燥10 h，即得載銀的碳納米管/殼聚糖復合微球。

掃描電鏡圖片顯示復合微球直徑為5微米（見圖1）。通過放大觀察，可見碳納米管均勻分布在復合微球表面（見圖2）。藥物釋放實驗表明銀能夠緩慢持續釋放（見圖3）。

實施例2

將0.004 g硝酸銀溶于含0.005 g碳納米管的分散液中，將此分散液緩慢加入到含0.4 g殼聚糖的乙酸溶液中，超聲分散處理15 min，形成含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液。

將130 g的液體石蠟與4 g span80混合，攪拌2 h后緩慢加入含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液，60℃攪拌乳化2 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.214 g的50%戊二醛，60℃下進行交聯4 h，得到混合均勻的乳濁液。靜置沉淀，依次用石油醚、異丙醇洗滌沉淀，置電熱鼓風干燥箱中60℃干燥12h，即得載銀碳納米管/殼聚糖復合微球。

實施例3

將0.03 g硝酸銀溶于含0.06 g碳納米管的分散液中，將此分散液緩慢加入到含0.3 g殼聚糖的乙酸溶液中，超聲分散處理20 min，得到含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液。

將124 g的液體石蠟與4 g span80混合，攪拌3 h后緩慢加入含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液，37℃攪拌乳化3 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.214 g的50%戊二醛反應3 h，得到混合均勻的乳濁液。靜置沉淀，依次用石油醚、異丙醇洗滌沉淀，置電熱鼓風干燥箱中50℃干燥12 h，即得載銀碳納米管/殼聚糖復合微球。

實施例4

將0.02 g 硝酸銀溶于0.01 g碳納米管分散液中，將此分散液緩慢加入到含0.5 g殼聚糖的乙酸溶液中，超聲分散處理15 min。得到含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液。

將120 g的液體石蠟與3.5 g span80混合，攪拌2 h后后緩慢加入含銀碳納米管/殼聚糖乙酸溶液，40℃攪拌乳化4 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.107g的50%戊二醛，40℃進行交聯4 h，得到混合均勻的乳濁液。靜置沉淀，依次用石油醚、異丙醇洗滌沉淀，置電熱鼓風干燥箱中50℃干燥12 h，即得載銀碳納米管/殼聚糖復合微球。