一種可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料及其制備方法和應用與流程

本發明涉及一種可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料及其制備方法和應用，屬于生物醫用材料領域。

背景技術：

據統計，全球每年因先天畸形、腫瘤切除、交通事故等造成的顱頜面軟硬組織畸形或缺損新增患者人數超100萬，而有面部整形美容需求的人數更是無法統計。

自1899年液體石蠟作為皮膚軟組織填充劑首次用于臨床以來，世界各國學者對注射填充材料及其臨床應用進行了深入研究，并取得了多項進展，越來越多的注射填充劑被廣泛用于美容皮膚科及整形外科等領域，以求通過注射的方法矯正人體外形缺陷及畸形。

目前市場上的面部整形美容材料以充填材料為主，包括自體脂肪組織移植、天然或人工合成的生物材料。自體脂肪移植有較好的效果，但脂肪的存活率仍然偏低且不穩定，往往需要二次手術來矯正。天然或人工合成的充填材料主要包括可降解生物材料(膠原、透明質酸鈉、聚乳酸、羥基磷灰石、聚乙烯醇等)、非降解生物材料(硅膠、聚丙烯酰胺、聚烷基酰胺等)、以及它們的復合物(聚甲基丙烯酸甲酯+膠原、甲基丙烯酸羥乙酯+透明質酸鈉等)。非降解生物材料則存在一些潛在的風險，如異物肉芽腫，材料移位等，當出現問題時不易取出，從而給患者帶來極大的傷害；可降解生物材料有較高的生物安全性，但吸收快，維持時間短，一般在0.5-1年內恢復原來狀態，難以長期維持塑性效果；復合型生物材料可適度延長維持時間，是臨床上不錯的選擇，但也存在一些問題，如產生肉芽腫等。

上述的這些填充材料隨著應用的日益廣泛暴露出它們的缺點，有的組織反應較重，有的降解速度很快，遠沒有達到理想的效果。

技術實現要素：

為了解決上述問題，本發明提供了一種新的面部微整形材料，其為可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料，可以灌裝至專用注射器中，通過醫用鈍針將該材料直接注射植入到面部需整形或塑形部位，一定時間后材料中的天然高分子逐步降解吸收，而磷酸鈣陶瓷顆粒與自體骨逐漸融合為一體，進而達到持久塑形的作用。

本發明可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料，它是含有磷酸鈣與天然高分子或其衍生物的復合物，其中，天然高分子或其衍生物為透明質酸鈉、膠原、殼聚糖、硫酸軟骨素中的一種或幾種。

其中，所述磷酸鈣是添加有0-20％生物活性玻璃的近球形羥基磷灰石或雙相磷酸鈣(羥基磷灰石和磷酸三鈣兩相構成的復合物)陶瓷顆粒，其粒徑為20-100μm。

其中，所述磷酸鈣是添加有5-10％生物活性玻璃的雙相磷酸鈣陶瓷顆粒，其粒徑為20-40μm。

其中，所述天然高分子衍生物是透明質酸鈉、膠原、殼聚糖、硫酸軟骨素經適度化學改性后獲得，具有良好的生物相容性和適度的粘流特性。

其中，所述的可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料為膏狀物，其中磷酸鈣的固含量為60-90(w/w)％，天然高分子或其衍生物的固含量為0.05-1.0(w/w)％，其余為水。

其中，所述的磷酸鈣陶瓷顆粒的固含量為65-75(w/w)％，天然高分子或其衍生物的固含量為0.1-0.6(w/w)％，其余為水。

本發明還提供了前述可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料的制備方法，具體包括如下步驟：

1)將天然高分子或其衍生物配制成適合粘度的水溶液；

2)制備含生物活性玻璃的磷酸鈣陶瓷顆粒：將羥基磷灰石(或雙相磷酸鈣)微粉和生物活性玻璃微粉分散到濃度0.5-1.5％的聚乙烯醇水溶液中，轉入球磨機中進行球磨，得到漿料，再將該漿料通過蠕動泵輸送至噴霧干燥機中進行噴霧干燥處理，收集噴霧干燥粉并在600-1100℃下燒結，然后通過標準分樣篩對燒結后粉體進行篩分，得到粒徑為20-100μm的含生物活性玻璃的磷酸鈣陶瓷顆粒；

3)稱取步驟2)得到的磷酸鈣陶瓷顆粒，加入到步驟1)得到的天然高分子或其衍生物的水溶液中，充分攪拌使固體顆粒在溶液中均勻分散，得到所需的膏狀復合物；

4)將步驟3)得到的磷酸鈣/天然高分子膏狀復合物通過灌裝設備灌注至注射器中，滅菌處理，得到所需的可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料制品。

本發明還提供了前述可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料在面部微整形中的應用。

本發明還提供了一種面部微整形的方法，步驟如下：取前述可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料，植入面部需整形部位的軟組織與骨膜之間，即可。

其中，植入的方法是注射。

本發明可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料，采用本發明方法植入體內一定時間后，其中的天然高分子被降解吸收，而磷酸鈣陶瓷顆粒與自體骨組織逐漸融合為一體，可以達到持久塑形的作用，且顆粒無明顯游走和移位，塑形效果良好，臨床應用前景良好。

下面通過具體實施方式對本發明做進一步詳細說明，但是并不是對本發明的限制，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

附圖說明

圖1可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料樣品；

圖2可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料動物體內植入3個月后的組織切片染色分析。

具體實施方式

實施例1本發明可注射磷酸鈣/透明質酸鈉復合材料的制備

1、制備方法

1)取經1,4-丁二醇縮水甘油醚(BDDE)改性(改性程度6-10％)的透明質酸鈉(分子量1000kDa，山東華熙福瑞達生物醫藥有限公司)衍生物配制成10ml 2.5％的水溶液；

2)取15g粒徑70-100μm的羥基磷灰石陶瓷顆粒，加入到上述透明質酸鈉溶液中攪拌均勻，形成膏狀復合物(磷酸鈣陶瓷顆粒的固含量60(w/w)％，透明質酸鈉的固含量為1.0(w/w)％)；

粒徑70-100μm的羥基磷灰石陶瓷顆粒的制備：將羥基磷灰石微粉分散到1.5％聚乙烯醇水溶液中，轉移至球磨機中球磨24小時，形成顆粒分散性良好的漿料，通過蠕動泵輸送至噴霧干燥機中進行噴霧干燥處理，收集噴霧干燥粉于1100℃下燒結，然后用標準分樣篩對燒結后粉體進行篩分處理，得到平均粒徑70-100μm的近球形羥基磷灰石陶瓷顆粒。

3)將上述膏狀復合物灌裝至注射器中，滅菌處理，獲得可注射磷酸鈣/透明質酸鈉復合材料制品(附圖1)。

實施例2本發明可注射磷酸鈣/膠原復合材料的制備

1、制備方法

1)取醫用膠原配制成10ml 1.0％的水溶液；

2)取30g粒徑為40-70μm的雙相磷酸鈣陶瓷顆粒(羥基磷灰石/磷酸三鈣＝70/30)，加入到上述膠原溶液中攪拌均勻，形成膏狀復合物(磷酸鈣陶瓷顆粒的固含量為75(w/w)％，膠原的固含量為0.25(w/w)％)；

粒徑40-70μm的雙相磷酸鈣陶瓷顆粒的制備：將雙相磷酸鈣微粉分散到1.0％聚乙烯醇水溶液中，轉移至球磨機中球磨24小時，形成顆粒分散性良好的漿料，通過蠕動泵輸送至噴霧干燥機中進行噴霧干燥處理，收集噴霧干燥粉于800℃下燒結，然后用標準分樣篩對燒結后粉體進行篩分處理，得到粒徑為40-70μm的近球形雙相磷酸鈣陶瓷顆粒。

3)將上述膏狀復合物灌裝至注射器中，滅菌處理，獲得可注射磷酸鈣/膠原復合材料制品。

實施例3本發明可注射磷酸鈣/透明質酸鈉-硫酸軟骨素復合材料的制備

1、制備方法

1)取透明質酸鈉(分子量500kDa，山東華熙福瑞達生物醫藥有限公司)和硫酸軟骨素(上海阿拉丁試劑公司)配制成10ml含1.5％透明質酸鈉和0.5％硫酸軟骨素的混合水溶液；

2)取30g粒徑為20-40μm的含5％生物活性玻璃(45S5生物玻璃，昆山華僑科技新材料有限公司)的羥基磷灰石陶瓷顆粒，加入到上述透明質酸鈉-硫酸軟骨素混合溶液中攪拌均勻，形成膏狀復合物(磷酸鈣陶瓷顆粒的固含量為75(w/w)％，透明質酸鈉和硫酸軟骨素的固含量為0.5(w/w)％)；

含5％生物活性玻璃的羥基磷灰石陶瓷顆粒的制備：將羥基磷灰石微粉和生物活性玻璃微粉按照95/5的比例混合后分散到0.5％聚乙烯醇水溶液中，轉移至球磨機中球磨24小時，形成顆粒分散性良好的漿料，通過蠕動泵輸送至噴霧干燥機中進行噴霧干燥處理，收集噴霧干燥粉于1000℃下燒結，然后用標準分樣篩對燒結后粉體進行篩分處理，得到粒徑約20-40μm的含5％生物活性玻璃的近球形羥基磷灰石陶瓷顆粒。

3)將上述膏狀復合物灌裝至注射器中，滅菌處理，獲得可注射磷酸鈣/透明質酸鈉-硫酸軟骨素復合材料制品。

實施例4本發明可注射磷酸鈣/透明質酸鈉復合材料的制備

1、制備方法

1)取透明質酸鈉(分子量500kDa，山東華熙福瑞達生物醫藥有限公司)配制成10ml 0.5％透明質酸鈉水溶液；

2)取90g粒徑為20-40μm的含10％生物活性玻璃(45S5生物玻璃，昆山華僑科技新材料有限公司)的羥基磷灰石陶瓷顆粒，加入到上述透明質酸鈉混合溶液中攪拌均勻，形成膏狀復合物(磷酸鈣陶瓷顆粒的固含量為90(w/w)％，透明質酸鈉的固含量為0.05(w/w)％)；

含5％生物活性玻璃的羥基磷灰石陶瓷顆粒的制備：將羥基磷灰石微粉和生物活性玻璃微粉按照95/5的比例混合后分散到0.5％聚乙烯醇水溶液中，轉移至球磨機中球磨24小時，形成顆粒分散性良好的漿料，通過蠕動泵輸送至噴霧干燥機中進行噴霧干燥處理，收集噴霧干燥粉于1000℃下燒結，然后用標準分樣篩對燒結后粉體進行篩分處理，得到平均粒徑約20-40μm的含5％生物活性玻璃的近球形羥基磷灰石陶瓷顆粒。

3)將上述膏狀復合物灌裝至注射器中，滅菌處理，獲得可注射磷酸鈣/透明質酸鈉復合材料制品。

以下用實驗例的方式來證明本發明的有益效果：

實驗例1本發明復合材料的修復效果實驗

1、實驗方法

取實施例3制備的可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料制品，滅菌后通過醫用鈍針將該膏體材料注射植入新西蘭大白兔的大腿肌肉和股骨骨膜之間，形成局部隆起，在整個觀察期內植入部位無明顯炎性反應，兔子活動度良好。植入后3月，測量局部隆起部位高度和體積無明顯變化。進一步處死動物取材，固定包埋后進行組織切片分析。

2、實驗結果

實驗結果如圖2所示，固體顆粒間有明顯的組織長入，與宿主骨有較好的融合，且顆粒無明顯游走和移位，表現出良好的塑形效果。

實驗結果說明，本發明可注射磷酸鈣/天然高分子復合材料，采用本發明方法植入體內后，其中的天然高分子被降解吸收，而磷酸鈣陶瓷顆粒與自體骨組織融合為一體，可以達到持久塑形的作用，臨床應用前景良好。