本發明涉及一種用于化痰止咳的藥物組合物，特別涉及一種高穩定性的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液及其制備方法。
背景技術：
復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液用于感冒及過敏性支氣管炎引起的咳嗽、多痰。其處方中含有愈創木酚磺酸鉀、鹽酸異丙嗪、氯化銨及輔料。愈創木酚磺酸鉀是強力祛痰劑，使呼吸道腺體分泌增加，痰液被稀釋，易于咳出；鹽酸異丙嗪為抗組胺藥，能對抗過敏反應所致的毛細血管擴張，降低毛細血管通透性，有輕度的支氣管平滑肌解痙作用，亦有明顯的中樞安定作用及一定的鎮咳作用；氯化銨為鹽類祛痰藥，能反射性地增加呼吸道黏膜腺體的分泌，從而使痰易于咳出，有利于粘痰的清除。
復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液，穩定性較低，不利于保存，長時間放置后易出現結晶，且易氧化顏色加深，藥物不穩定，影響藥物使用。
本發明對此進行了研究，通過調整丙二醇與水的比例、口服溶液的pH值及加入抗氧化劑，同時通過制備方法步驟中特定的添加順序，提高口服溶液的穩定性。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種高穩定性的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液。
本發明的另一個目的是提供一種上述口服溶液的制備方法。
本發明的一個技術方案提供了一種復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液，以所述口服溶液1000mL計，所述口服溶液包含如下組分：
鹽酸異丙嗪0.8～1.2g、愈創木酚磺酸鉀23～27g、氯化銨8～12g、枸櫞酸4.2～4.6g、枸櫞酸鈉0.7～0.74g、木糖醇0.5～3g、苯甲酸1.0～1.4g、抗氧化劑0.01～0.3g、pH調節劑適量、丙二醇100～200mL、余量為純化水。
在上述口服溶液中，所述抗氧化劑選自鹽酸半胱氨酸和維生素C中的一種或多種，其中優選的是鹽酸半胱氨酸或維生素C。在本發明部分實施例中，所述抗氧化劑為維生素C。在本發明其余部分的實施例中，所述抗氧化劑為鹽酸半胱氨酸。
優選地，上述口服溶液還包含水果口味香精，優選地包含檸檬香精1.0～1.5mL。
在上述口服溶液中，優選的pH調節劑為枸櫞酸、枸櫞酸鈉、氫氧化鈉和碳酸氫鈉中的一種或多種，更優選為氫氧化鈉或碳酸氫鈉，優選的pH值為5.0～6.0。
本發明的另一個技術方案提供了一種制備上述口服溶液的方法，該方法包括以下步驟：
(a)將配方量的木糖醇溶于已經煮沸15～20min的純化水中；
(b)將配方量的枸櫞酸鈉、枸櫞酸、氯化銨、愈創木酚磺酸鉀按順序加入到步驟(a)所得的溶液中；
(c)將配方量的苯甲酸完全溶解于50mL丙二醇中，生成的溶液加入到步驟(b)所得的溶液中；
(d)將配方量的抗氧化劑、鹽酸異丙嗪加入到步驟(c)所得的溶液中；
(e)向步驟(d)所得的溶液中補加純化水和丙二醇至配方量，用pH調節劑調節溶液的pH到5.0～6.0，攪拌均勻，過濾，灌裝，殺菌。
優選地在步驟(b)所得的溶液中加入水果口味香精，優選檸檬香精。
在本發明的溶解步驟中當有不溶的雜質時，過濾除去。
在本發明提供的口服溶液中，鹽酸異丙嗪、愈創木酚磺酸鉀和氯化銨起到止咳化痰的作用；枸櫞酸和枸櫞酸鈉既是緩沖溶液并且具有化痰的作用；木糖醇為甜味劑，并且不致齲且有防齲齒的作用，代謝不受胰島素調節，糖尿病人可服用；抗氧化劑可以防止鹽酸異丙嗪的氧化。
本發明提供的口服溶液中的組分、各組分的上述含量范圍、pH的范圍和丙二醇與純化水的比例，是通過大量試驗確定的。上述口服溶液的制備方法步驟中特定的添加順序、pH范圍、丙二醇與純化水的比例的選擇，使該口服溶液穩定性高，且長時間放置后不易出現結晶。
具體實施方式
下面舉例對本發明做更詳細地描述。但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例1
制備方法：
(a)將配方量的木糖醇溶于已經煮沸15～20min的純化水中；
(b)將配方量的枸櫞酸鈉、枸櫞酸、氯化銨、愈創木酚磺酸鉀按順序加入到步驟(a)所得的溶液中；
(c)將配方量的苯甲酸完全溶解于50mL丙二醇中，生成的溶液加入到步驟(b)所得的溶液中之后將檸檬香精加入步驟(b)所得溶液；
(d)將配方量的抗氧化劑、鹽酸異丙嗪加入到步驟(c)所得的溶液中；
(e)向步驟(d)所得的溶液中補加純化水和丙二醇至配方量，用pH調節劑調節溶液的pH到5.0～6.0，攪拌均勻，過濾，灌裝，殺菌。
實施例2
1000mL的口服溶液包含如下成分：
鹽酸異丙嗪0.9g、愈創木酚磺酸鉀23g、氯化銨9g、枸櫞酸4.2g、枸櫞酸鈉0.7g、木糖醇0.5g、苯甲酸1.0g、檸檬香精1.0mL、維生素C 0.01g、碳酸氫鈉適量、丙二醇200mL、余量為純化水。
重復實施例1中的制備方法，但抗氧化劑為維生素C，pH調節劑為碳酸氫鈉，調節溶液的pH值為5.0。
實施例3
1000mL的口服溶液包含如下成分：
鹽酸異丙嗪1.1g、愈創木酚磺酸鉀26g、氯化銨11g、枸櫞酸4.5g、枸櫞酸鈉0.73g、木糖醇2.8g、苯甲酸1.3g、檸檬香精1.4mL、維生素C 0.3g、碳酸氫鈉適量、丙二醇100mL、余量為純化水。
重復實施例1中的制備方法，但抗氧化劑為維生素C，pH調節劑為碳酸氫鈉，調節溶液的pH值為6.0。
實施例4
1000mL的口服溶液包含如下成分：
鹽酸異丙嗪1.0g、愈創木酚磺酸鉀25g、氯化銨10g、枸櫞酸4.4g、枸櫞酸鈉0.72g、木糖醇2.5g、苯甲酸1.2g、檸檬香精1.3mL、維生素C 0.1g、碳酸氫鈉適量、丙二醇150mL、余量為純化水。
重復實施例1中的制備方法，但抗氧化劑為維生素C，pH調節劑為碳酸氫鈉，調節溶液的pH值為5.5。
實施例5
1000mL的口服溶液包含如下成分：
鹽酸異丙嗪0.9g、愈創木酚磺酸鉀23g、氯化銨9g、枸櫞酸4.2g、枸櫞酸鈉0.7g、木糖醇0.5g、苯甲酸1.0g、檸檬香精1.0mL、鹽酸半胱氨酸0.01g、氫氧化鈉適量、丙二醇200mL、余量為純化水。
重復實施例1中的制備方法，但抗氧化劑為鹽酸半胱氨酸，pH調節劑為氫氧化鈉，調節口服溶液的pH值為5.0。
實施例6
1000mL的口服溶液包含如下成分：
鹽酸異丙嗪1.1g、愈創木酚磺酸鉀26g、氯化銨11g、枸櫞酸4.5g、枸櫞酸鈉0.73g、木糖醇2.8g、苯甲酸1.3g、檸檬香精1.4mL、鹽酸半胱氨酸0.3g、氫氧化鈉適量、丙二醇100mL、余量為純化水。
重復實施例1中的制備方法，但抗氧化劑為鹽酸半胱氨酸，pH調節劑為氫氧化鈉，調節口服溶液的pH值為6.0。
實施例7
1000mL的口服溶液包含如下成分：
鹽酸異丙嗪1.0g、愈創木酚磺酸鉀25g、氯化銨10g、枸櫞酸4.4g、枸櫞酸鈉0.72g、木糖醇2.5g、苯甲酸1.2g、檸檬香精1.3mL、鹽酸半胱氨酸0.1g、氫氧化鈉適量、丙二醇150mL、余量為純化水。
重復實施例1中的制備方法，但抗氧化劑為鹽酸半胱氨酸，pH調節劑為氫氧化鈉，調節口服溶液的pH值為5.5。
穩定性數據
長期實驗
1、實施例2制得的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液包裝：藥用塑料瓶
考察條件：溫度條件25℃±2℃，相對濕度60％±10％；結果如下表1：
2、實施例3制得的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液包裝：藥用塑料瓶
考察條件：度條件25℃±2℃，相對濕度60％±10％；結果如下表2：
3、實施例4制得的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液包裝：藥用塑料瓶
考察條件：度條件25℃±2℃，相對濕度60％±10％；結果如下表3：
4、實施例5制得的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液包裝：藥用塑料瓶
考察條件：度條件25℃±2℃，相對濕度60％±10％；結果如下表4：
5、實施例6制得的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液包裝：藥用塑料瓶
考察條件：度條件25℃±2℃，相對濕度60％±10％；結果如下表5：
6、實施例7制得的復方愈創木酚磺酸鉀口服溶液包裝：藥用塑料瓶
考察條件：度條件25℃±2℃，相對濕度60％±10％；結果如下表6：
由以上試驗看出，在長期穩定實驗中，本發明制得的口服溶液中的有效成分愈創木酚酸鉀、鹽酸異丙嗪和氯化銨的含量穩定，沒有明顯下降，穩定性高，不易產生結晶，有效期長等優點，有效保證了藥品質量和患者用藥的安全性。
以上僅是本發明的優選實施方式，應當指出的是，上述優選實施方式不應視為對本發明的限制，本發明的保護范圍應當以權利要求所限定的范圍為準。對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明的精神和范圍內，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。