本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法。
背景技術：
甘油果糖氯化鈉注射液于1993年在我國批準上市用于腦血管病、腦外傷、腦腫瘤、顱內炎癥及其他原因引起的急慢性顱內壓升高，腦水腫等癥。在研究過程中，所制樣品按照《中國藥典》2010年版二部“甘油果糖氯化鈉注射液”項下之規定，在284nm波長處測定吸光度，考察各因素對所制果糖注射液的主要質量指標5-羥甲基糠醛（5-HMF）以及顏色的影響。
5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成，分子中含一個呋喃環，一個醛基，一個羥甲基，其化學性質比較活潑，易發生氧化、氫化和縮合等反應。5-羥甲基糠醛對人體橫紋肌、內臟基因和神經均有損害，對眼睛、皮膚、上呼吸道及粘膜有刺激作用，并能與人體蛋白質結合產生蓄積中毒，長期以來人們將它視為一種毒性物質加以控制，在含果糖的制劑中作為一種重要的有關物質進行質量控制。
在現有已公開的技術文獻中，對甘油果糖氯化鈉注射液中5-羥甲基糠醛含量的控制是該領域技術研究重點。發明人按照現有文獻所公開的處方和制備工藝進行試驗發現，現有處方及工藝可保證5-羥甲基糠醛含量在標準要求的安全限度以內，但對其進行穩定性考察實驗發現，隨著時間的推移，甘油果糖中的5-羥甲基糠醛含量明顯上升，并超過了安全限度，給患者用藥帶來巨大隱患。
技術實現要素：
本發明目的是提供一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法，該注射劑處方及制備方法可有效控制5-羥甲基糠醛的含量，穩定性良好，保證產品質量。
為了實現以上目的，本發明提供的技術方案為：
一種甘油果糖氯化鈉注射液，由甘油、果糖、氯化鈉、活性炭、依地酸鈣鈉、枸櫞酸組成，其中，甘油含量占總量10%，果糖含量占5%，氯化鈉含量占0.9%，活性炭含量占0.06%，依地酸鈣鈉含量占0.03%。
一種甘油果糖氯化鈉注射液，由甘油、果糖、氯化鈉、活性炭、依地酸鈣鈉、枸櫞酸組成，其中每1L甘油果糖氯化鈉注射液中，甘油含量為0.1kg，果糖含量占0.05 kg，氯化鈉含量占0.009kg，活性炭含量占0.0006kg，依地酸鈣鈉含量占0.0003kg，枸櫞酸適量。
一種甘油果糖氯化鈉注射液制備方法，包括以下步驟：
（1）按處方稱取原料和輔料，備用；
（2）將甘油、氯化鈉置于燒杯中，加注射用水使氯化鈉濃度為4%，用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分鐘，放冷至80℃，采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中，補加注射用水至2L，使用玻璃棒攪拌均勻，開啟氮氣，調節氮氣壓力表為0.1bar，取樣檢測甘油和氯化鈉含量；
（3）將依地酸鈣鈉投入到燒杯中，攪拌溶解，在40℃條件下加入果糖，使用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸櫞酸調節pH值，取樣檢測果糖含量；
（4）檢測合格后采用0.22 μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中，滅菌，結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
其中，所述的步驟（3）調節pH值至4.2-4.6，進一步至4.3；
所述的步驟（4）滅菌溫度為121℃，滅菌時間為8分鐘。
本發明實驗人員研究發現，5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成，pH值對果糖水解產生5-羥甲基糠醛的影響較大。pH范圍為4.2-4.6對5-羥甲基糠醛值影響較小，將pH調低調高后，測得5-羥甲基糠醛值偏高。
本發明采用合適的pH值、穩定劑處方量、配制工藝，可有效保證產品質量，并控制5-羥甲基糠醛含量在最低限度。其中，所述5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成，pH值對果糖水解產生5-羥甲基糠醛的影響較大。pH范圍為4.2-4.6對糠醛值影響較小，將pH調低調高后，測得糠醛值偏高。
本發明的有益效果為：果糖在弱酸性條件下水解成5-羥甲基糠醛，在整個制備工藝中，pH、滅菌溫度及滅菌時間、處方、配制工藝都是影響產品質量及5-HMF含量高低的重要因素，本發明采用合適的pH值、穩定劑處方量、配制工藝，可保證產品質量，并控制5-羥甲基糠醛含量在最低限度。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
實施例1
處方：取甘油0.1kg，果糖0.05 kg，氯化鈉0.009kg，活性炭0.0006kg，依地酸鈣鈉0.0003kg，枸櫞酸適量，加入注射用水至1L。
制備工藝：按處方稱取原料和輔料，備用；將甘油、氯化鈉置于燒杯中，加注射用水使氯化鈉濃度為4%，用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分鐘，放冷至80℃，采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中，補加注射用水至2L，使用玻璃棒攪拌均勻，開啟氮氣，調節氮氣壓力表為0.1bar，取樣檢測甘油和氯化鈉含量；將依地酸鈣鈉投入到燒杯中，攪拌溶解，在40℃條件下加入果糖，使用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸櫞酸調節pH值至4.2，取樣檢測果糖含量；檢測合格后采用0.22 μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中，滅菌溫度為121℃，滅菌時間為8分鐘，結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
實施例2
處方：取甘油0.21kg，果糖0.1 kg，氯化鈉0.018kg，活性炭0.0012kg，依地酸鈣鈉0.0006kg，枸櫞酸適量，加入注射用水至2L。
制備工藝：按處方稱取原料和輔料，備用；將甘油、氯化鈉置于燒杯中，加注射用水使氯化鈉濃度為4%，用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分鐘，放冷至80℃，采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中，補加注射用水至2L，使用玻璃棒攪拌均勻，開啟氮氣，調節氮氣壓力表為0.1bar，取樣檢測甘油和氯化鈉含量；將依地酸鈣鈉投入到燒杯中，攪拌溶解，在40℃條件下加入果糖，使用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸櫞酸調節pH值至4.4，取樣檢測果糖含量；檢測合格后采用0.22μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中，滅菌溫度為121℃，滅菌時間為8分鐘，結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
實施例3
處方：取甘油0.3kg，果糖0.15 kg，氯化鈉0.027kg，活性炭0.0012kg，依地酸鈣鈉0.0006kg，枸櫞酸適量，加入注射用水至3L。
制備工藝：按處方稱取原料和輔料，備用；將甘油、氯化鈉置于燒杯中，加注射用水使氯化鈉濃度為4%，用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分鐘，放冷至80℃，采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中，補加注射用水至2L，使用玻璃棒攪拌均勻，開啟氮氣，調節氮氣壓力表為0.1bar，取樣檢測甘油和氯化鈉含量；將依地酸鈣鈉投入到燒杯中，攪拌溶解，在40℃條件下加入果糖，使用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸櫞酸調節pH值至4.6，取樣檢測果糖含量；檢測合格后采用0.22 μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中，滅菌溫度為121℃，滅菌時間為8分鐘，結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
實施例4：穩定性試驗
取實施例3中所制得的甘油果糖氯化鈉注射液，進行穩定性考察實驗，結果如下表1：
表1：甘油果糖氯化鈉注射液的加速、長期穩定性研究結果
根據《中國藥典》2010年版二部“甘油果糖氯化鈉注射液”項下之規定，5-羥甲基糠醛值可照紫外分光光度法，在284nm波長處測定吸光度，吸光度不得過0.80。
從上表1中穩定性研究結果可知：在加速試驗條件（40±2℃，RH75%±5%）下進行考察，于0、1、2、3、6個月取樣；在長期試驗條件（25℃±2℃，RH60%±10%）下進行考察，于0、3、6、9、12個月取樣，對5-羥甲基糠醛進行檢測。試驗結果表明，甘油果糖氯化鈉注射液經加速試驗6個月、長期12個月穩定性考察過程中，藥物的糠醛值穩定性良好。說明采用合適的pH值、穩定劑處方量、配制工藝，可控制5-羥甲基糠醛的含量在標準范圍內，能有效保證產品質量。