本發明屬于藥物制劑領域,涉及一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法。
背景技術:
甘油果糖氯化鈉注射液于1993年在我國批準上市用于腦血管病、腦外傷、腦腫瘤、顱內炎癥及其他原因引起的急慢性顱內壓升高,腦水腫等癥。在研究過程中,所制樣品按照《中國藥典》2010年版二部“甘油果糖氯化鈉注射液”項下之規定,在284nm波長處測定吸光度,考察各因素對所制果糖注射液的主要質量指標5-羥甲基糠醛(5-HMF)以及顏色的影響。
5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成,分子中含一個呋喃環,一個醛基,一個羥甲基,其化學性質比較活潑,易發生氧化、氫化和縮合等反應。5-羥甲基糠醛對人體橫紋肌、內臟基因和神經均有損害,對眼睛、皮膚、上呼吸道及粘膜有刺激作用,并能與人體蛋白質結合產生蓄積中毒,長期以來人們將它視為一種毒性物質加以控制,在含果糖的制劑中作為一種重要的有關物質進行質量控制。
在現有已公開的技術文獻中,對甘油果糖氯化鈉注射液中5-羥甲基糠醛含量的控制是該領域技術研究重點。發明人按照現有文獻所公開的處方和制備工藝進行試驗發現,現有處方及工藝可保證5-羥甲基糠醛含量在標準要求的安全限度以內,但對其進行穩定性考察實驗發現,隨著時間的推移,甘油果糖中的5-羥甲基糠醛含量明顯上升,并超過了安全限度,給患者用藥帶來巨大隱患。
技術實現要素:
本發明目的是提供一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法,該注射劑處方及制備方法可有效控制5-羥甲基糠醛的含量,穩定性良好,保證產品質量。
為了實現以上目的,本發明提供的技術方案為:
一種甘油果糖氯化鈉注射液,由甘油、果糖、氯化鈉、活性炭、依地酸鈣鈉、枸櫞酸組成,其中,甘油含量占總量10%,果糖含量占5%,氯化鈉含量占0.9%,活性炭含量占0.06%,依地酸鈣鈉含量占0.03%。
一種甘油果糖氯化鈉注射液,由甘油、果糖、氯化鈉、活性炭、依地酸鈣鈉、枸櫞酸組成,其中每1L甘油果糖氯化鈉注射液中,甘油含量為0.1kg,果糖含量占0.05 kg,氯化鈉含量占0.009kg,活性炭含量占0.0006kg,依地酸鈣鈉含量占0.0003kg,枸櫞酸適量。
一種甘油果糖氯化鈉注射液制備方法,包括以下步驟:
(1)按處方稱取原料和輔料,備用;
(2)將甘油、氯化鈉置于燒杯中,加注射用水使氯化鈉濃度為4%,用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,煮沸14分鐘,放冷至80℃,采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中,補加注射用水至2L,使用玻璃棒攪拌均勻,開啟氮氣,調節氮氣壓力表為0.1bar,取樣檢測甘油和氯化鈉含量;
(3)將依地酸鈣鈉投入到燒杯中,攪拌溶解,在40℃條件下加入果糖,使用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,使用10%枸櫞酸調節pH值,取樣檢測果糖含量;
(4)檢測合格后采用0.22 μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中,滅菌,結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
其中,所述的步驟(3)調節pH值至4.2-4.6,進一步至4.3;
所述的步驟(4)滅菌溫度為121℃,滅菌時間為8分鐘。
本發明實驗人員研究發現,5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成,pH值對果糖水解產生5-羥甲基糠醛的影響較大。pH范圍為4.2-4.6對5-羥甲基糠醛值影響較小,將pH調低調高后,測得5-羥甲基糠醛值偏高。
本發明采用合適的pH值、穩定劑處方量、配制工藝,可有效保證產品質量,并控制5-羥甲基糠醛含量在最低限度。其中,所述5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成,pH值對果糖水解產生5-羥甲基糠醛的影響較大。pH范圍為4.2-4.6對糠醛值影響較小,將pH調低調高后,測得糠醛值偏高。
本發明的有益效果為:果糖在弱酸性條件下水解成5-羥甲基糠醛,在整個制備工藝中,pH、滅菌溫度及滅菌時間、處方、配制工藝都是影響產品質量及5-HMF含量高低的重要因素,本發明采用合適的pH值、穩定劑處方量、配制工藝,可保證產品質量,并控制5-羥甲基糠醛含量在最低限度。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述,下列實施例僅用于說明本發明,而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者,按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者,均為可以通過市購獲得的常規產品。
實施例1
處方:取甘油0.1kg,果糖0.05 kg,氯化鈉0.009kg,活性炭0.0006kg,依地酸鈣鈉0.0003kg,枸櫞酸適量,加入注射用水至1L。
制備工藝:按處方稱取原料和輔料,備用;將甘油、氯化鈉置于燒杯中,加注射用水使氯化鈉濃度為4%,用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,煮沸14分鐘,放冷至80℃,采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中,補加注射用水至2L,使用玻璃棒攪拌均勻,開啟氮氣,調節氮氣壓力表為0.1bar,取樣檢測甘油和氯化鈉含量;將依地酸鈣鈉投入到燒杯中,攪拌溶解,在40℃條件下加入果糖,使用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,使用10%枸櫞酸調節pH值至4.2,取樣檢測果糖含量;檢測合格后采用0.22 μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中,滅菌溫度為121℃,滅菌時間為8分鐘,結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
實施例2
處方:取甘油0.21kg,果糖0.1 kg,氯化鈉0.018kg,活性炭0.0012kg,依地酸鈣鈉0.0006kg,枸櫞酸適量,加入注射用水至2L。
制備工藝:按處方稱取原料和輔料,備用;將甘油、氯化鈉置于燒杯中,加注射用水使氯化鈉濃度為4%,用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,煮沸14分鐘,放冷至80℃,采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中,補加注射用水至2L,使用玻璃棒攪拌均勻,開啟氮氣,調節氮氣壓力表為0.1bar,取樣檢測甘油和氯化鈉含量;將依地酸鈣鈉投入到燒杯中,攪拌溶解,在40℃條件下加入果糖,使用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,使用10%枸櫞酸調節pH值至4.4,取樣檢測果糖含量;檢測合格后采用0.22μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中,滅菌溫度為121℃,滅菌時間為8分鐘,結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
實施例3
處方:取甘油0.3kg,果糖0.15 kg,氯化鈉0.027kg,活性炭0.0012kg,依地酸鈣鈉0.0006kg,枸櫞酸適量,加入注射用水至3L。
制備工藝:按處方稱取原料和輔料,備用;將甘油、氯化鈉置于燒杯中,加注射用水使氯化鈉濃度為4%,用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,煮沸14分鐘,放冷至80℃,采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉移至另1燒杯中,補加注射用水至2L,使用玻璃棒攪拌均勻,開啟氮氣,調節氮氣壓力表為0.1bar,取樣檢測甘油和氯化鈉含量;將依地酸鈣鈉投入到燒杯中,攪拌溶解,在40℃條件下加入果糖,使用玻璃棒攪拌溶解,加入0.03%(W/V)的活性炭,使用10%枸櫞酸調節pH值至4.6,取樣檢測果糖含量;檢測合格后采用0.22 μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中,滅菌溫度為121℃,滅菌時間為8分鐘,結束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。
實施例4:穩定性試驗
取實施例3中所制得的甘油果糖氯化鈉注射液,進行穩定性考察實驗,結果如下表1:
表1:甘油果糖氯化鈉注射液的加速、長期穩定性研究結果
根據《中國藥典》2010年版二部“甘油果糖氯化鈉注射液”項下之規定,5-羥甲基糠醛值可照紫外分光光度法,在284nm波長處測定吸光度,吸光度不得過0.80。
從上表1中穩定性研究結果可知:在加速試驗條件(40±2℃,RH75%±5%)下進行考察,于0、1、2、3、6個月取樣;在長期試驗條件(25℃±2℃,RH60%±10%)下進行考察,于0、3、6、9、12個月取樣,對5-羥甲基糠醛進行檢測。試驗結果表明,甘油果糖氯化鈉注射液經加速試驗6個月、長期12個月穩定性考察過程中,藥物的糠醛值穩定性良好。說明采用合適的pH值、穩定劑處方量、配制工藝,可控制5-羥甲基糠醛的含量在標準范圍內,能有效保證產品質量。