本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種培哚普利氨氯地平復合片劑及其制備方法，尤其是涉及一種穩定的培哚普利氨氯地平復合片劑及其制備方法。
背景技術：
：高血壓是指動脈血壓異常增高，患者常無癥狀；動脈血壓增高增加了腦卒中、動脈瘤、心力衰竭、心肌梗死和腎臟損害的危險性。血管緊張素轉換酶抑制劑通過對動脈血管的擴張來降低血壓。這類藥物特別適用于白人、年輕人、心力衰竭患者、由于慢性腎臟疾病或糖尿病性腎病導致的蛋白尿患者以及服用其他藥物出現較多副作用的患者。培哚普利是一種血管緊張素轉換酶抑制劑。培哚普利可導致醛固酮分泌減少，由于缺少醛固酮的副反饋，腎素活性增高。長期服用，總外周動脈阻力降低，且優先作用于肌肉和腎臟血流，不伴有鈉和液體潴留或反射性心動過速。與所有的轉化酶抑制劑相同，培哚普利抑制強烈肽類血管擴張物質—緩激肽降解為無活性的肽類。對于低腎素水平或正常腎素水平的患者，培哚普利均能降低血壓。培哚普利以其活性成分培哚普利拉發生作用，其他代謝產物無活性。氨氯地平屬于1,4-二氫吡啶類，是第三代L-型CCB的代表產品。它是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以1:1的比例構成的外消旋混合物，其心血管活性作用主要來自于其左旋體，后者的降壓作用相當于右旋體的1000倍左右。臨床應用二十余年以來，氨氯地平已積累了充分的循證醫學研究證據，使得其臨床地位得以不斷鞏固。氨氯地平已成為全球應用最為廣泛的降壓藥物之一，同時也已成為冠心病治療中的一類常用藥。技術實現要素：本發明將脂質體制備技術應用于培哚普利氨氯地平復合制劑，極大地提高了培哚普利氨氯地平復合片劑的貯存穩定性，并且制備方法操作方便、工藝簡單、質量可控，對人體安全可靠，適于臨床應用。本發明提供一種穩定的培哚普利氨氯地平復合片劑，該制劑由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺鹽1-20份、苯磺酸氨氯地平1-20份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10-40份、脫氧膽酸鈉5-15份、抗氧劑0.15-0.50份、泊洛沙姆0.5-1份、崩解劑5-20份、潤滑劑0.5-5份、潤濕劑適量。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺鹽1份、苯磺酸氨氯地平1份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10份、脫氧膽酸鈉5份、抗氧劑0.15份、泊洛沙姆0.5份、崩解劑8份、潤滑劑0.5份、潤濕劑適量。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺鹽5份、苯磺酸氨氯地平5份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿20份、脫氧膽酸鈉10份、抗氧劑0.3份、泊洛沙姆0.8份、崩解劑12份、潤滑劑1份、潤濕劑適量。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺鹽10份、苯磺酸氨氯地平10份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿40份、脫氧膽酸鈉15份、抗氧劑0.45份、泊洛沙姆1份、崩解劑20份、潤滑劑1份、潤濕劑適量。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上的組合。優選地，所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素的組合，二者的重量比為3：1。在本發明一個具體的實施方式中，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種的組合。在本發明一個具體的實施方式中，所述的潤濕劑為水或者乙醇，或者二者的混合物。在本發明一個優選的實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺鹽1份、苯磺酸氨氯地平1份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10份、脫氧膽酸鈉5份、抗氧劑0.15份、泊洛沙姆0.5份、崩解劑8份、潤滑劑0.5份、潤濕劑適量；所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素的組合，二者的重量比為3：1；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種的組合；所述的潤濕劑為水或者乙醇，或者二者的混合物。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺鹽5份、苯磺酸氨氯地平5份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿20份、脫氧膽酸鈉10份、抗氧劑0.3份、泊洛沙姆0.8份、崩解劑12份、潤滑劑1份、潤濕劑適量；所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素的組合，二者的重量比為3：1；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種的組合；所述的潤濕劑為水或者乙醇，或者二者的混合物。在本發明一個優選是實施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺鹽10份、苯磺酸氨氯地平10份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿40份、脫氧膽酸鈉15份、抗氧劑0.45份、泊洛沙姆1份、崩解劑20份、潤滑劑1份、潤濕劑適量；所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素的組合，二者的重量比為3：1；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種的組合；所述的潤濕劑為水或者乙醇，或者二者的混合物。本發明另一方面涉及所述的穩定的培哚普利氨氯地平復合片劑的制備方法，制備步驟包括：(1)將二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、抗氧劑、泊洛沙姆溶于有機溶劑中，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除有機溶劑，制備脂質膜；(2)配置pH為5.0-7.5的緩沖鹽溶液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平，溶于步驟(2)中制得的空白脂質體中，混合均勻，噴霧干燥，得粉末備用；(4)步驟(3)制備的粉末和崩解劑、潤滑劑混合，過篩混合均勻，加入潤濕劑制備軟材，過篩制粒，干燥，過篩整粒，壓片即得。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1。在本發明一個具體的實施方式中，其中所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上的組合。優選地，所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素的組合，二者的重量比為3：1。在本發明一個具體的實施方式中，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種的組合。在本發明一個具體的實施方式中，所述的潤濕劑為水或者乙醇，或者二者的混合物。在本發明一個具體的實施方式中，有機溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇、叔丁醇中的一種或多種的組合。在本發明一個具體的實施方式中，所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。本發明第三方面涉及所述穩定的培哚普利氨氯地平復合片劑在制備治療高血壓的藥物中的應用。本發明中重量份可以轉換成任意的重量單位。下面結合具體的實施例進一步闡述本發明的穩定的培哚普利氨氯地平復合片劑。具體實施方式實施例1：制備方法包括如下步驟：(1)將二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、泊洛沙姆溶于有機溶劑中，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除有機溶劑，制備脂質膜；(2)配置pH為5.5的磷酸鹽緩沖鹽溶液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平，溶于步驟(2)中制得的空白脂質體中，混合均勻，噴霧干燥，得粉末備用；(4)步驟(3)制備的粉末和交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合，過篩混合均勻，加入乙醇適量制備軟材，過篩制粒，干燥，過篩整粒，壓片即得。實施例2：制備方法包括如下步驟：(1)將二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、泊洛沙姆溶于有機溶劑中，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除有機溶劑，制備脂質膜；(2)配置pH為6.5的磷酸鹽緩沖鹽溶液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平，溶于步驟(2)中制得的空白脂質體中，混合均勻，噴霧干燥，得粉末備用；(4)步驟(3)制備的粉末和交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合，過篩混合均勻，加入乙醇適量制備軟材，過篩制粒，干燥，過篩整粒，壓片即得。實施例3：制備方法包括如下步驟：(1)將二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、泊洛沙姆溶于有機溶劑中，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除有機溶劑，制備脂質膜；(2)配置pH為7.5的磷酸鹽緩沖鹽溶液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質膜中，待脂質膜完全水化后，用均漿設備制備空白脂質體，備用；(3)稱取培哚普利叔丁胺鹽、苯磺酸氨氯地平，溶于步驟(2)中制得的空白脂質體中，混合均勻，噴霧干燥，得粉末備用；(4)步驟(3)制備的粉末和交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合，過篩混合均勻，加入乙醇適量制備軟材，過篩制粒，干燥，過篩整粒，壓片即得。對比例1：(大豆卵磷脂替換二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿)其他同實施例1。對比例2：(膽固醇替換脫氧膽酸鈉)其他同實施例1。對比例3：(省略硫代硫酸鈉)其他同實施例1。對比例4：(省略維生素E)其他同實施例1。對比例5：(省略泊洛沙姆)其他同實施例1。對比例6：(省略交聯聚乙烯吡咯烷酮)其他同實施例1。對比例7：(省略低取代羥丙基纖維素)其他同實施例1。實施例4穩定性實驗將本發明實施例1-3和對比例1-7制備的片劑，在40±2℃、RH75％加速條件下放置30天，測定培哚普利和氨氯地平含量變化，進行穩定性考察，結果如下：表1培哚普利凍干粉針劑的穩定性組別培哚普利含量(％)氨氯地平含量(％)實施例199.9399.94實施例299.9299.91實施例399.9099.89對比例195.4796.34對比例295.6195.27對比例395.2096.83對比例496.3495.45對比例596.8396.81對比例697.7697.56對比例797.2397.19表1的結果表明，本發明實施例1-3制備得到的穩定的培哚普利氨氯地平復合片劑具有較高的穩定性，在40±2℃、RH75％加速條件下放置30天培哚普利和氨氯地平的含量基本不會發生改變，而對比例1-7中培哚普利、氨氯地平的含量會顯著降低。當前第1頁1 2 3