本發明涉及禽畜驅蟲藥物領域，具體而言，涉及苯并咪唑類藥物分散體系及其制備方法。
背景技術：
畜禽寄生蟲病種類繁多，常以隱蔽的方式危害動物的健康，不僅會影響幼齡動物的生長發育，降低生產性能和產品質量；同時，還可能引起大批動物的死亡，給畜牧業造成巨大的損失；進一步的，有很多家畜寄生蟲病是人畜共患的疾病，其病原體往往感染人，引起人類發生嚴重的疾病，造成死亡。
苯并咪唑類藥物是目前治療寄生蟲病的有效藥物，同時也是一種應用比較廣泛、藥效長、治療效果比較好的一類驅蟲藥物。苯并咪唑類藥物主要包括三氯苯達唑、阿苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、丁苯咪唑、奧芬達唑、屈苯達唑、芬苯達唑、環苯達唑、洛可達唑、奧苯達唑、依替苯達唑、蘆斯苯達唑、噻苯咪唑、噻苯咪酯和雙苯達唑以及具有原頭節殺滅作用的吡喹酮、硝唑尼特等。
雖然苯并咪唑類驅蟲藥物的驅蟲生物活性比較好，但是由于寄生蟲病感染的廣泛性和治療的頑固性，要很好的控制和徹底治愈寄生蟲病需要高劑量和長期的用藥。且傳統的苯并咪唑類藥物均為水溶差的藥物，屬疏水性藥物，不易快速分散于水中，其微小粒子在藥物制劑制備過程中容易產生粘連、聚集現象，因此需要借助其他輔料或載體或技術手段來改善其水溶性或分散性，進而提高其生物利用度。因此，如何改善苯并咪唑類驅蟲藥物的水溶性或分散性，進而提高其生物利用度，減少藥物的使用量和使用周期意義重大。目前針對苯并咪唑類驅蟲藥物主要應用制備澆潑劑、混懸液和乳液等制劑解決其水溶性低、分散難等問題。
例如，現有專利技術：抗蠕蟲制劑(申請號：CN200580051868.3)公開了將三氯苯達唑溶解在有機溶劑中，制備為溶液制劑的技術方案。同時，現有專利技術：苯并咪唑驅蟲藥組合物(申請號：CN200980139535.4)也公開了將苯并咪唑驅蟲藥和內酯溶劑、揮發油和表面活性劑制備成澆潑劑使用的的技術方案。同樣的，現有專利技術：苯并咪唑類藥物油混懸劑(申請號：CN201110074200.8)還公開了苯并咪唑類藥物、液狀油脂、助懸劑和潤濕劑制備油狀混懸劑的技術方案。進一步的，現有專利技術：用于抗擊寄生物的澆潑配制劑的溶劑系統(申請號：CN200880123259.8)同樣也公開了苯并咪唑類與二醇醚和穩定性增強劑(如PEG200、四甘醇和丙二醇)制備澆潑劑的技術方案。
然而，由于澆潑劑、混懸液和乳液等液體劑型在儲存和運輸上等的不便，因而，為了方便進一步的藥劑運輸和使用，還是需要進一步制備苯并咪唑類驅蟲藥物的固體分散制劑。
現有的制備成固體分散體主要采用的方法，主要是噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥，或者高速研磨超微粉化等。
雖然據現有報道，如上所述的方法所制得的固體分散劑在解決難溶性藥物的溶解性、溶化性、分散性等方面取得了比較良好的效果。但是這些方法均對設備要求高，或者工藝比較復雜，對于獸藥這種薄利行業不適用，尤其是對中小獸藥生產企業，更是不適用。
有鑒于此，特提出本發明。
技術實現要素：
本發明的第一目的在于提供一種苯并咪唑類藥物分散體系的制備方法，本發明方法原料價格低廉、制備工藝簡單，且無需大型高端設備，能夠較為方便、快捷的制備苯并咪唑類藥物分散體系，同時所制得的分散體系具有良好的分散性、溶化性和混懸性。
本發明的第二目的在于提供一種苯并咪唑類藥物分散體系，所述分散體系中，通過將苯并咪唑類藥物與濕潤劑、分散劑以及可溶性稀釋劑等組分配合使用，從而能夠有效提高苯并咪唑類藥物的分散性、溶化性以及混懸性，還能夠一步制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預混劑，并滿足不同場合使用的需要。
為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：
一種苯并咪唑類藥物分散體系的制備方法，所述方法包括如下步驟：
將分散劑溶解于濕潤劑中，得到混合溶液；
稱量苯并咪唑類藥物與可溶性稀釋劑并分別進行粉碎，并將部分粉碎后的可溶性稀釋劑與苯并咪唑類藥物混合，得到混合物A；
然后，將混合溶液與混合物A混合后干燥，并粉碎，得到混合物B；
將混合物B與剩余的粉碎后的可溶性稀釋劑進行混合，即得到苯并咪唑類藥物分散體系。
可選的，本發明中，所述濕潤劑為水，乙醇，或者乙醇水溶液；其中，所述乙醇水溶液中，乙醇的濃度低于60％。
可選的，本發明中，所述濕潤劑重量百分比為1－5％。
可選的，本發明中，所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉，或者交聯聚維酮中的一種或幾種的混合物。
可選的，本發明中，所述分散劑的重量百分比為0.1－5％。
可選的，本發明中，所述濕潤劑和分散劑的質量克數比大于1。
可選的，本發明中，所述可溶性稀釋劑為麥芽糊精、無水葡萄糖、預膠化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一種幾種組合物。
可選的，本發明中，所述將苯并咪唑類藥物和可溶性稀釋劑分別粉碎具體為，將苯并咪唑類藥物和可溶性稀釋劑粉碎至60目～100目之間。
可選的，本發明中，所述部分粉碎后的可溶性稀釋劑為粉碎后的可溶性稀釋劑總量的10～30％。
可選的，本發明中，所述方法還包括將所得苯并咪唑類藥物分散體系進一步制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預混劑的步驟。
同時，本發明還提供了由本發明方法制備的苯并咪唑類藥物分散體系。
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
(1)工藝簡單，無需大型高端設備；
(2)使用的原輔料均為制藥常用輔料，價格低廉；
(3)制備的體系具有良好的分散性、溶化性和混懸性，還可以進一步加工為顆粒劑、片劑、干混懸劑、預混劑；同時，在符合質量標準前提下，既可滿足飲水使用，也可滿足拌料使用。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限制本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規產品。
本發明所述苯并咪唑類藥物分散體系，是一種苯并咪唑類固體分散體，其原料為苯并咪唑類藥物、濕潤劑、分散劑以及可溶性稀釋劑；
在本發明的一個優選的方案中，苯并咪唑類藥物的質量百分數為：0.1－20％，例如可以為，但不限于1、5、10、15或者20％等；
和/或，潤濕劑的質量百分數為：1－5％，例如可以為，但不限于2、3或者4％等；
和/或，分散劑的重量百分比為0.1－5％，例如可以為，但不限于0.5、1、2、3或者4％等；
進一步優選的，潤濕劑與分散劑的重量百分比高于1；
和/或，余量為可溶性稀釋劑。其中，所述苯并咪唑類藥物三氯苯達唑、阿苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、丁苯咪唑、奧芬達唑、屈苯達唑、芬苯達唑、環苯達唑、洛可達唑、奧苯達唑、依替苯達唑、噻苯咪唑、噻苯咪酯和雙苯達唑以及具有原頭節殺滅作用的吡喹酮或者硝唑尼特等苯并咪唑類藥物中的一種，或者幾種的混合物；
所述濕潤劑為水、乙醇或者乙醇－水溶液；同時，還要控制分散體系中濕潤劑的用量，如果濕潤劑用量過少，則無法將所有組分充分浸潤和有效混合；如果濕潤劑用量過多，則不僅會造成水和/或乙醇的浪費，同時也會增加后續烘干所需時間，降低生產效率；
所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中一種或幾種混合物；其中，所述聚乙烯吡咯烷酮為K12－120中的一種，具體優選K12－K90；
同樣的，對于分散劑的用量也需要進行控制，要保持濕潤劑與分散劑的質量克數比大于1，例如濕潤劑與分散劑的質量克數比可以為2：1、5：1、10：1等；
所述可溶性稀釋劑為麥芽糊精、無水葡萄糖、預膠化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一種或幾種的混合物。
對于苯并咪唑類藥物分散體系的制備方法，實際上國內外極少有關于苯并咪唑類固體分散體的制備方法，現有的有限的幾種方法，還是需要復雜的制備步驟，而且也都需要使用價格昂貴的設備，這對于中小型企業而言，是難以承擔的，而本發明方法工藝簡單，尤其適用于中小企業，生產設備相對比較落后的企業。
具體的，本發明制備方法具體步驟如下：
a、將分散劑溶解在潤濕劑中，并溶解完全，制得分散劑與潤濕劑混合溶液；
b、稱量苯并咪唑類藥物和可溶性稀釋劑，并進行粉碎；
此步驟中，優選的可以將苯并咪唑類藥物和可溶性稀釋劑粉碎至60目～100目之間；
c.將苯并咪唑類驅蟲藥物與部分b步驟制備的可溶性稀釋劑充分混合由此制得混合物A；
此步驟中，可溶性稀釋劑的用量優選的為可溶性稀釋劑總量的10～30％；
d.將步驟a制備的混合溶液與步驟c制備的混合物A充分混合，干燥，粉碎，制得混合物B；
此步驟中，所述粉碎優選的為將混合物粉碎至能過通過60目的網篩；
e.將步驟d制備的混合物B與剩余的可溶性稀釋劑進行混合，即得苯并咪唑類藥物分散體系。
進一步的，還可以將步驟e制備的分散體系制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預混劑；
具體的，顆粒劑制備方法如下：將以分散體干法制粒；片劑的制備方法如下：將分散體干法制粒后直接壓片即可。
實施例1
a、將聚乙烯吡咯烷酮K12溶解在乙醇中，溶解完全，得到混合溶液；
其中，聚乙烯吡咯烷酮K12的質量為原輔料總質量的2％，乙醇的質量為原輔料總質量的5％；
b、稱取適量無水葡萄糖和麥芽糊精混合物(w/w＝7：1)，并進行粉碎，得到粒徑小于60目的無水葡萄糖和麥芽糊精混合物；
其中，無水葡萄糖和麥芽糊精混合物的質量為原輔料總質量的73％；
c.將三氯苯達唑與占總量30％(無水葡萄糖和麥芽糊精混合物總量)的無水葡萄糖和麥芽糊精混合物充分混合，得到混合物A；
其中，三氯苯達唑的質量為原輔料總質量的10％；
d.將步驟a制備的混合溶液與步驟c制備的混合物A充分混合，干燥，粉碎，粉碎至能過60目篩，制得混合物B；
e.將步驟d制備的混合物B與剩余的無水葡萄糖和麥芽糊精混合物進行混合，即得三氯苯達唑分散體系。
實施例2
a、將羧甲基纖維素鈉溶解在無水乙醇中，溶解完全，得到混合溶液；
其中，羧甲基纖維素鈉的質量為原輔料總質量的0.1％；無水乙醇的質量為原輔料總質量的3％；
b、稱取適量甘露醇和可溶性淀粉混合物(w/w＝1：6)，并進行粉碎，得到粒徑小于60目的甘露醇和可溶性淀粉混合物
其中，甘露醇和可溶性淀粉混合物的質量為原輔料總質量的96.7％；
c.將吡喹酮與占總量(甘露醇和可溶性淀粉混合物總量)10％的甘露醇和可溶性淀粉混合物充分混合，得到混合物A；
其中，吡喹酮的質量為原輔料總質量的0.2％；
d.將步驟a制備的混合溶液與步驟c制備的混合物A充分混合，干燥，粉碎，粉碎至能過60目篩，制得混合物B；
e.將步驟d制備的混合物B與剩余的甘露醇和可溶性淀粉混合物進行混合，即得吡喹酮分散體系。
實施例3
a、將適量羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮溶解在無水乙醇中，溶解完全，得到混合溶液；
其中，羧甲基纖維素鈉的質量為原輔料總質量的0.1％，交聯聚維酮的質量為原輔料總質量的0.2％；無水乙醇的質量為原輔料總質量的5％；
b、稱取適量乳糖和可溶性淀粉混合物(w/w＝3：5)，并進行粉碎，得到粒徑小于60目的乳糖和可溶性淀粉混合物；
其中，乳糖和可溶性淀粉混合物的質量為原輔料總質量的74.7％；
c.將環苯達唑與占總量20％(乳糖和可溶性淀粉混合物總量)的乳糖和可溶性淀粉混合物充分混合，得到混合物A；
其中，環苯達唑的質量為原輔料總質量的20％；
d.將步驟a制備的混合溶液與步驟c制備的混合物A充分混合，干燥，粉碎，粉碎至能過60目篩，制得混合物B；
e.將步驟d制備的混合物B與剩余的乳糖和可溶性淀粉混合物進行混合，即得環苯達唑分散體系。
實施例4
a、將交聯聚維酮溶解在乙醇水溶液(乙醇體積比55％)中，溶解完全，得到混合溶液；
其中，交聯聚維酮的質量為原輔料總質量的0.5％；已純水溶液的質量為原輔料總質量的4％；
b、稱取適量乳糖和蔗糖(w/w＝60：5)，并進行粉碎，得到粒徑小于60目的乳糖和蔗糖混合物；
其中，乳糖和蔗糖混合物的質量為原輔料總質量的75.5％
c.分別稱取適量雙苯達唑和甲苯達唑混合物(w/w＝1：1)，并與占總量(乳糖和蔗糖混合物總量)20％的乳糖和蔗糖混合物充分混合，得到混合物A；
其中，雙苯達唑和甲苯達唑混合物的質量為原輔料總質量的12％；
d.將步驟a制備的混合溶液與步驟c制備的混合物A充分混合，干燥，粉碎，粉碎至能過60目篩，制得混合物B；
e.將步驟d制備的混合物B與剩余的乳糖和蔗糖混合物進行混合，即得雙苯達唑－甲苯達唑分散體系。
實施例5
a、將聚乙烯吡咯烷酮K120溶解在乙醇水溶液(乙醇體積比50％)中，溶解完全，得到混合溶液；
其中，聚乙烯吡咯烷酮K120的質量為原輔料總質量的3％；乙醇水溶液的質量為原輔料總質量的3％；
b、稱取適量乳糖，并進行粉碎，得到粒徑小于60目的乳糖粉；
其中，乳糖的質量為原輔料總質量的74％。
c.分別稱取適量芬苯達唑、左旋達唑以及奧苯達唑混合物(w/w＝1：0.5：1)20％，并與占總量30％的乳糖粉充分混合，得到混合物A；
其中，芬苯達唑、左旋達唑以及奧苯達唑混合物的質量為原輔料總質量的20％；
d.將步驟a制備的混合溶液與步驟c制備的混合物A充分混合，干燥，粉碎，粉碎至能過60目篩，制得混合物B；
e.將步驟d制備的混合物B與剩余的乳糖粉進行混合，即得芬苯達唑－洛可達唑－奧苯達唑分散體系。
實驗例1
(1)混懸性試驗
實驗方法：分別取1g實施例1－5制備的三氯苯達唑分散體系、吡喹酮分散體系、環苯達唑分散體系、雙苯達唑－甲苯達唑分散體系以及芬苯達唑－洛可達唑－奧苯達唑分散體系，并分別加入100ml水中；
結果發現，各組溶液呈現均勻的分散體系，無明顯異物出現，符合飲水體系。
(2)溶化性試驗
將由本發明實施例1－5制備的三氯苯達唑分散體系、吡喹酮分散體系、環苯達唑分散體系、雙苯達唑－甲苯達唑分散體系以及芬苯達唑－洛可達唑－奧苯達唑分散體系制成顆粒，并得到實施例1－5的顆粒劑，然后進行溶化性試驗。
試驗方法：分別取10g各組顆粒劑，并加入200ml熱水，然后攪拌5min，觀察。結果發現，各組溶液呈現均勻分散的均一體，無明顯異物。
本發明制備方法原料價格低廉、制備工藝簡單，且無需大型高端設備，能夠較為方便、快捷的制備苯并咪唑類藥物分散體系，同時所制得的分散體系具有良好的分散性、溶化性和混懸性，還能夠進一步制成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預混劑，滿足不同場合使用的需要。
盡管已用具體實施例來說明和描述了本發明，然而應意識到，在不背離本發明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權利要求中包括屬于本發明范圍內的所有這些變化和修改。