本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種從長春花、莖枝或全草中提取生物堿有效部位的方法及用途，具體涉及從長春花、莖枝或全草中提取生物堿有效部位的方法及其有效部位在制備治療或預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病的藥物中的用途。
背景技術：
隨著社會人口的老齡化，老年癡呆癥與腦血管疾病、惡性腫瘤已被列為三大老年人疾病。老年癡呆(alzheimerdisease，簡稱ad)是一種病因不明的原發性腦部退行性疾病，是老年人的多發病和常見病。1907年aloisalzheimer首先描述此病，目前病因尚不明確，臨床以進行性記憶和后天獲得的知識喪失和生活能力最終喪失為特征。ad發病率約占癡呆病人的40％-60％，病理特征主要為皮質神經元纖維纏結(neurofibrillarytangles,nfts)和神經炎性斑(senileplaques,sp)的出現及大量神經元的死亡。據統計，當今世界約有5000多萬老年人患有不同程度的癡呆。ad在確診后平均生存期為7-8年。西方國家這類病人每年需花費約1.5萬美元，我國雖沒有這方面的統計，估計每年總花費約200億人民幣。由此可見，ad已是家庭和社會的沉重負擔，不僅是一個重大的醫學問題，而且是一個嚴重的社會問題。近十年ad的研究取得了很大進展，國外分析家預測在未來十年內ad患者將會增加到20％左右，ad藥品市場的增長速度將有較大幅度的上升。
高血壓指體循環動脈血壓增高，是常見的臨床綜合癥，亦可說其是以收縮和舒張壓增高，常伴有心腦、腎等器官功能或器質改變為特征的全身性疾病，該病可由多種發病因素和復雜的發病機制所致，中樞神經系統功能失調，體液內分泌遺傳，腎腦血管壓力感受器的功能異常，以及細胞膜離子轉運異常等均可導致高血壓病。高血壓病是常見病，又是導致人類死亡主要疾病如冠心病、腦血管疾病等的最重要危險因素，心、腦血管疾病的發病率和病死率均與患者血壓水平密切相關，因此，世界各國均高度重視對高血壓病的防治與研究。據全國衛生部門統計資料顯示，我國現有高血壓病患者已超過1億人，每年新增300萬人以上；現有腦卒中患者500余萬，每年新發病150萬人，死亡20萬人。而且全世界范圍的高血壓病發病率仍呈上升趨勢，我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家。
因此，研究開發治療或預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病的藥物具有巨大的市場前景。
長春花始載于清代《植物名實圖考》，味微苦，性涼歸肝、腎二經，有清涼血降壓，鎮靜安神的功效。2010年版《中國藥典》規定了中藥長春花為夾竹桃科植物長春花catharanthusroseus(l.)g.don的全草。文獻報道，長春花生物堿成份具有鎮靜、降壓、抗驚厥、抗癲癇、保護神經細胞、抗腦缺血/再灌注損傷等作用。臨床上，有長春花制備的長春花總堿片可用于治療高血壓；長春花與天麻配伍可用于治療血管性癡呆，能明顯改善患者的認知功能和行為能力，還可以治療肝陽上亢型高血壓、高血壓性腦出血等癥。
但目前未見以長春花、莖枝或全草提取的總生物堿含量大于50％的生物堿有效部位為主要原料治療或預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病的口服制劑上市。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是提供一種從長春花、莖枝或全草中提取生物堿有效部位的方法及用途，在長春花、莖枝或全草中加入含水醇溶液冷浸、滲漉或熱回流提取，濾過，減壓回收至無醇味，濃縮提取液中加入水或醇溶液，濾過，濾液經填充有吸附材料的吸附柱，洗脫前選用水洗吸附柱至流出液為無色，用含有20～75％醇溶液洗脫，收集洗脫液，減壓回收溶劑，得稠膏，干燥后得生物堿有效部位。本方法不用有毒的有機溶劑，不污染環境，耗時少，效率高，提取工藝簡單，成本低廉，可進行產業化生產，并達到了環保的要求。提取的生物堿有效部位可用作治療或預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病的藥物。
為解決以上問題，本發明的具體技術方案如下：一種從長春花葉、莖枝或全草中提取生物堿有效部位的方法，其特征是，其提取步驟如下：
a.在長春花葉、莖枝或全草中加入醇濃度為40～95％含水醇溶液，經冷浸、滲入或熱回流提取，含水醇溶液用量為長春花葉、莖枝或全草重量的6～30倍，濾過，合并濾液，減壓回收至無醇味，得到長春花葉、莖枝或全草濃縮提取液；
b.在長春花葉、莖枝或全草濃縮提取液中加入長春花葉、莖枝或全草重量4～10倍的水或醇溶液，溶液中醇濃度為10～60％，濾過，得濾液；
c.濾液經填充有吸附材料的吸附柱；
d.洗脫前，選用體積為吸附材料4～8倍的水或20～40％的醇淋洗附柱至流出液為無色；
e.用含40～90％的醇溶液洗脫，洗脫液用量為吸附材料的4～10倍，收集洗脫液；
f.減壓回收溶劑，得稠膏，稠膏經干燥后得長春花葉、莖枝或全草生物堿有效部位。
所述的醇溶液中所用的醇為乙醇或甲醇。
所述步驟c中的吸附材料為大孔吸附樹脂或離子交換樹脂中的任一種或兩種并用，大孔樹脂的型號有ab-8、sp-70、d101、dm-130、s-8、d3520、d4020或hp-20。
所述的步驟f中生物堿有效部位中總生物堿含量為50～90％，其中長春花堿、異長春花堿、去氫長春花堿和異去氫長春花堿的含量之和大于40％。
5、根據權利要求1所述的從長春花葉、莖枝或全草中提取生物堿有效部位的方法，其特征是：所述的步驟f中的提取生物堿有效部位可以與藥學上可接受的載體或賦形劑結合制成片劑、膠囊、滴丸或顆粒劑。
所述的生物堿用途于預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病。
本發明帶來的有益效果為：在長春花、莖枝或全草中加入含水醇溶液冷浸、滲漉或熱回流提取，濾過，減壓回收至無醇味，濃縮提取液中加入水或醇溶液，濾過，濾液經填充有吸附材料的吸附柱，洗脫前選用水洗吸附柱至流出液為無色，用含有20～75％醇溶液洗脫，收集洗脫液，減壓回收溶劑，得稠膏，干燥后得生物堿有效部位。本方法不用有毒的有機溶劑，不污染環境，耗時少，效率高，提取工藝簡單，成本低廉，可進行產業化生產，并達到了環保的要求。提取的生物堿有效部位可用作治療或預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病的藥物。
具體實施方式
一種從長春花葉、莖枝或全草中提取生物堿有效部位的方法，其提取步驟如下：
a.在長春花葉、莖枝或全草中加入醇濃度為40～95％含水醇溶液，經冷浸、滲入或熱回流提取，含水醇溶液用量為長春花葉、莖枝或全草重量的6～30倍，濾過，合并濾液，減壓回收至無醇味，得到長春花葉、莖枝或全草濃縮提取液；
b.在長春花葉、莖枝或全草濃縮提取液中加入長春花葉、莖枝或全草重量4～10倍的水或醇溶液，溶液中醇濃度為10～60％，濾過，得濾液；
c.濾液經填充有吸附材料的吸附柱；
d.洗脫前，選用體積為吸附材料4～8倍的水或20～40％的醇淋洗附柱至流出液為無色；
e.用含40～90％的醇溶液洗脫，洗脫液用量為吸附材料的4～10倍，收集洗脫液；
f.減壓回收溶劑，得稠膏，稠膏經干燥后得長春花葉、莖枝或全草生物堿有效部位。
所述的醇溶液中所用的醇為乙醇或甲醇。
所述步驟c中的吸附材料為大孔吸附樹脂或離子交換樹脂中的任一種或兩種并用，大孔樹脂的型號有ab-8、sp-70、d101、dm-130、s-8、d3520、d4020或hp-20。
所述的步驟f中生物堿有效部位中總生物堿含量為50～90％，其中長春花堿、異長春花堿、去氫長春花堿和異去氫長春花堿的含量之和大于40％。
所述的步驟f中的提取生物堿有效部位可以與藥學上可接受的載體或賦形劑結合制成片劑、膠囊、滴丸或顆粒劑。
所述的生物堿用途于預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病。
發明所制備的生物堿有效部位的藥效學及初步毒理學研究：
1、長春花生物堿有效部位和主要生物堿單體化合物的抗小膠質細胞活化活性
小膠質細胞介導的慢性炎癥反應是幾種主要神經退行性疾病如阿爾茨海默病(alzheimer’sdisease,ad)、帕金森病(parkinson'sdisease,pd)等發生、發展過程中的重要環節，各種原因激活小膠質細胞所釋放的前炎癥細胞因子和自由基等啟動或加重了神經元的損傷，而神經元的損傷反過來又會進一步激活小膠質細胞，形成一個惡性循環的病理過程。因而，抑制小膠質細胞激活可有效阻斷或減輕這一惡性循環造成的后果。本實驗通過體外脂多糖(lps)激活小膠質細胞異常活化模型，以激活小膠質細胞釋放no為指標，評價長春花生物堿有效部位和主要生物堿成份通過抑制小膠質細胞異常激活發揮的保護神經系統作用。
a、原代小膠質細胞的培養
無菌條件下取新生大鼠(生后2d以內)大腦皮層，置于d-hanks液中，剝除腦膜及血管。0.25％胰酶消化10～15min，以含10％胎牛血清的imdm培養基終止消化，巴氏吸管吹打，200目篩網機械過濾，制備混合細胞懸液。計數，將細胞密度調整為(3～5)×106cells/ml，按每瓶5～10ml種植于75cm2帶螺口帽細胞培養瓶中，培養基成份：imdm培養液，5％胎牛血清，補加抗菌素(青霉素100μg/ml、鏈霉素100μg/ml)。松蓋靜置培養于co2培養箱(37℃,5％co2,95％空氣)中，48h后用等量培養基換液一次以去除死亡細胞碎片。以后間隔3～4d換液一次，培養至11～14d，收集細胞。收獲前一日換無血清培養液，次日擰緊瓶口，置37℃恒溫搖床搖振約2小時，250rev/min，收集上清，此時上清細胞密度一般不低于5×105cells/ml。將收集得到的細胞懸液轉移重新種植于75ml細胞培養瓶內，co2培養箱靜置培養約4小時后，室溫下輕搖培養瓶以去除貼壁未牢的成分(主要為少突膠質細胞和星形膠質細胞)，吸出后加入新鮮培養液。
b、griess法檢測長春花生物堿有效部位和主要生物堿單體化合物對lps激活小膠質細胞的抑制作用
取對數生長期的大鼠原代小膠質細胞，用含5％胎牛血清的新鮮imdm培養基將細胞密度調至5×105cells/ml，接種于96孔扳內，100μl/well，于37℃，5％co2的培養箱內培養。細胞貼壁培養24h后換成無血清的新鮮培養液，同時進行加藥處理，與lps共同作用。每個濃度設三個平行孔。同時設空白對照和陽性對照(白藜蘆醇)。各給藥組及陽性對照組中lps終濃度為1μg/ml。細胞加藥后繼續培養48h后，收集上清液，griess比色法檢測上清液中no2-含量。將lps刺激組的no釋放量設定為100％，其余各組的no釋放量表示為相對與lps刺激組的百分含量。結果見表1。
結果：長春花生物堿有效部位對lps誘導小膠質細胞no釋放半數有效劑量(ic50)為6.3μg/ml，生物堿單體化合物的ic50值范圍在13.7-19.0μm，均表現出顯著的抑制作用。但長春花或莖枝粗提物均未能顯示明顯的抑制作用。因此，采用大孔樹脂純化而得的生物堿有效部位富集了長春花生物堿類成分，提高了藥理活性，并減少給藥劑量，具有藥用價值。
表1長春花生物堿有效部位和主要生物堿單體化合物對lps誘導小膠質細胞no釋放的抑制作用
2、長春花生物堿有效部位的急性毒性試驗
小鼠50只，雌雄各半，體重為18－20g。按體重和性別隨機分為5組，每組10只。禁食不禁水16小時后，每組動物分別灌胃給予不同劑量的長春花生物堿有效部位，起始劑量為2500mg/kg，給藥容量為0.2ml/kg，相鄰組間劑量比為1：0.75，然后連續觀察7天，記錄小鼠急性毒性反應及死亡數，解剖死亡小鼠及存活小鼠，觀察各主要臟器組織有無異常。使用綜合計算法計算長春花生物堿有效部位灌胃給藥的ld50值。結果見表2。
結果表明：小鼠灌胃分別給予長春花生物堿有效部位5分鐘后，劑量>1054mg/kg的部分實驗動物活動范圍減少，呼吸急促、顫抖，最后掙扎而死，死亡高峰時間為60分鐘。但死亡小鼠及存活小鼠，各主要臟器組織均無異常。小鼠灌胃給予長春花生物堿有效部位的ld50值為1406.4±198.9mg/kg。由于長春花總堿抗高血壓活性和抗腦血管癡呆活性的ed50值分別為20.0mg/kg和15.0mg/kg，因此，本長春花生物堿有效部位具有較高的治療指數，臨床用藥安全范圍較大。
表2小鼠灌胃給予長春花生物堿有效部位的ld50值
3、長春花生物堿單體化合物的細胞毒性快速篩選試驗
采用中性紅吸收法(neutralreduptakeassay，nru)：中國倉鼠肺細胞(chl)和中國倉鼠卵巢細胞(cho)用含10％牛血清的mem培養基在5％co2、37℃飽和濕度培養箱內常規培養。24h后細胞生長接近單層，向chl和cho細胞中分別添加供試樣品，繼續培養24h。培養結束前2h，每孔加入中性紅(nr)溶液(250μg/ml)50μl。培養結束后，用pbs洗滌細胞，每孔中加入抽提液(1％醋酸-50％乙醇水溶液)100μl，室溫放置20min，使細胞中的nr全部溶出。充分振蕩后使用酶標儀在波長540nm下測定吸光度。將空白組的細胞存活率設定為100％，其余各組的細胞存活率表示為相對與空白組的百分含量。結果見表3。
表3長春花生物堿類單體化合物對chl和cho細胞的毒性作用
結果可見，長春花生物堿有效部位中各組成成分的生物堿單體化合物對cho細胞未見明顯毒性，ic50>300μm；但長春花堿，異長春花堿，去氫長春花堿，異去氫長春花堿對chl細胞的存活率影響較大，ic50值分別為273、10.9、180、70.9μm，喜果苷對chl細胞未見明顯毒性，ic50>300μm。結論：長春花生物堿有效部位中各組成成分在各劑量下對cho細胞未見明顯毒性，僅在較高劑量下對chl細胞表現出一定的細胞毒性，屬于低毒物質。
4、morris水迷宮實驗
a、動物及模型：12-24個月齡健康雌性sd大鼠75只,體重340±37g，以morris水迷宮實驗篩選學習記憶良好的大鼠70只,隨機分為空白對照組、手術組和假手術組。
b、模型制作方法：永久性結扎雙側頸總動脈法。三組大鼠同條件下飼養，在術后1個月進行morris水迷宮試驗，觀察指標為平均逃避潛伏期，求得空白對照組平均值與標準差，以空白對照組為標準，大于此值的判為學習記憶能力障礙。從手術組中篩選出學習記憶能力障礙的大鼠,再次隨機分為模型組、給藥組和空白對照組。
c、用藥方法：給藥組灌胃給予長春花生物堿有效部位15mg/kg，每日1次，1周后給藥劑量改為5mg/kg。用藥1.5個月和2.5個月(即術后2.5和3.5個月)后，分別進行morris水迷宮試驗以檢測學習記憶能力。空白對照組用生理鹽水替代長春花生物堿有效部位，其余與給藥組方法一致。
d、morris水迷宮：水迷宮的水池直徑100cm，深50cm，水深30cm，水溫26±2℃，水面覆一層泡沫塑料屑，池壁上四個等距離點分水池為四個象限，任選一象限在其中央放置平臺。平臺無色透明，直徑6cm，高28cm，平臺沒于水面下2cm，水池周圍參照物保持不變。
e、定位航行試驗：實驗歷時5日，每日4次。操作者將大鼠面向池壁從不同象限放人水中，記錄大鼠找到平臺的時間(逃避潛伏期)，如果120s內找不到平臺，則由操作者幫助其上平臺。大鼠站立于平臺10s后，將大鼠從平臺上拿下來休息60s，再按序由下一象限人水進行試驗。
f、觀察指標：逃避潛伏期。
g、數據統計：用spss.10.0統計軟件對平均逃避潛伏期進行單因素方差分析(one-wayanova)及重復測量(repeatedmeasures)數據的方差分析,dunnett-t檢驗和lsd檢驗。結果見表4。
h、結果：術后3.5個月(即用藥2.5個月)，給藥組大鼠平均逃避潛伏期較模型組和空白對照組大鼠明顯縮短。結果表明，長春花生物堿有效部位可改善血管性癡呆大鼠學習記憶能力。
表4各組大鼠在不同時段平均逃避潛伏期的比較(s)
5、長春花生物堿有效部位對大鼠實驗性高血壓的影響
a、測大鼠正常血壓：取健康體重200g左右的大鼠，隨機分組，用大鼠測壓儀測正常血壓值，連續測量3天，并記錄。
b、復制高血壓模型：連續測定血壓3天后，每日皮下注射丙酸睪丸素4mg，共14天。當大鼠血壓明顯升高至1.3kpa(10mmhg)，可以進行實驗治療。
表5長春花生物堿有效部位對大鼠實驗性高血壓的影響
c、實驗治療：每天灌胃給與大鼠長春花生物堿有效部位20mg/kg，連續16天，然后每4天測1次血壓；另兩組分別給利血平和蒸餾水作對照。結果見表5。
e、結果表明：長春花生物堿有效部位具有明顯降壓作用。
6、長春花生物堿有效部位對血小板聚集的影響
動物sd大鼠，雄性，體重250～350g，分為4組。分別靜脈注射給予不同劑量的長春花生物堿有效部位、阿司匹林(asa)或對照液，20min后取血，加3.8％枸櫞酸鈉(9：l)抗凝，離心，分離富血小板血漿(prp)及貧血小板血漿(ppp)，調節prp中血小板數為4×108/ml，按比濁法，用pam-2型ppp自動平衡血小板聚集儀(上海醫科大學產品)測定血小板聚集反應。誘導劑為花生四烯酸(aa)200μmol/l，腺苷二磷酸鈉鹽(adp)4.0μmol/l及膠原40μg/ml。
結果：大鼠靜脈注射給予長春花生物堿有效部位10、20mg/kg或阿司匹林30mg/kg后，其血小板聚集率較對照組大鼠明顯下降，見表6。結果表明，長春花生物堿有效部位有可能成為一種臨床有效的抗血小板聚集藥物。
表6長春花生物堿有效部位對aa、adp或膠原誘導的血小板聚集的抑制作用
本發明與現有技術相比，具有以下優點和效果：
隨著世界老齡化社會的到來，老年性記憶力減退、老年性癡呆等老年性記憶功能障礙的防治顯得日益重要。國內外的大量研究資料表明每十個老年人就有一個顯現不同程度的癡呆癥狀，嚴重影響著人們的健康和生活質量。此外，高血壓病也是導致人類死亡的主要疾病，如冠心病、腦血管病的最主要致病因素，是危害人類健康的常見病和多發病。因此，研究開發治療或預防老年癡呆等神經退化性疾病和抗高血壓等心腦血管疾病的新藥具有巨大的市場前景。
本有效部位的制備不用有毒的有機溶劑，不污染環境，是在常規含水溶媒提取方法的基礎上，采用了吸附材料的吸附分離技術，耗時少，效率高，提取工藝簡單，成本低廉，可進行產業化生產，并達到了環保的要求。而且，乙醇可以回收重復使用，大孔樹脂和離子交換樹脂也可以處理后再用途，降低了生產成本，便于推廣，因此，在國內外市場上有強勁的競爭力。長春花、莖枝或全草取自天然資源，長春花、莖枝或全草中提取的生物堿有效部位毒副作用較小，安全可靠，具有多種生物活性，其強烈的神經細胞保護作用和降壓作用，對治療或預防老年癡呆等神經退化性疾病和高血壓等心腦血管疾病十分有益。長春花、莖枝或全草在我國自然資源十分豐富，從長春花、莖枝或全草中提取生物堿類有效成分用于新藥研制，是有效利用自然資源的一項有力措施。本發明通過藥效試驗證明長春花、莖枝或全草中提取的生物堿有效部位對神經細胞有保護和治療作用和抗高血壓作用，為臨床推廣用途提供了理論依據。
具體實施方式
實施例1
加入長春花莖枝粗粉重量8倍的75％乙醇溶液滲漉提取，濾過，合并濾液，減壓回收至無醇味，得到長春花莖枝濃縮提取液。將濃縮提取液用水稀釋至長春花莖枝量6倍的藥液，濾過，得濾液。將濾液流經填裝有dm-130大孔樹脂的吸附柱，用6倍量的80％乙醇洗脫，減壓回收溶劑，得稠膏，稠膏經干燥得含總生物堿為76.0％(hplc法測)的干膏，其中長春花堿、異長春花堿、去氫長春花堿和異去氫長春花堿的含量之和為40.1％(hplc法測)。干膏采用超微粉碎工藝粉碎，取1份干膏粉與0.1份微晶纖維素，用70％乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加入1％硬脂酸鎂，混勻，灌裝膠囊，每粒15mg。
實施例2
加入長春花粗粉重量10倍的75％乙醇溶液滲漉提取，濾過，合并濾液，減壓回收至無醇味，得到長春花濃縮提取液。將濃縮提取液用10％乙醇稀釋至長春花8倍的藥液，濾過，得濾液。將濾液流經填裝有d101大孔樹脂的吸附柱，先用6倍量的30％乙醇淋洗至流出液至無色，再用6倍量的75％乙醇洗脫，減壓回收溶劑，得稠膏，稠膏經干燥得含總生物堿為70.3％(hplc法測)的干膏，其中長春花堿、異長春花堿、去氫長春花堿和異去氫長春花堿的含量之和為42.4％(hplc法測)。將1份粉碎后的干膏粉與0.1份微晶纖維素混合后用80％乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加入1％硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，得薄膜衣片，每片15mg。
實施例3
加入長春花粗粉重量12倍的75％乙醇溶液冷浸提取12h，濾過，合并濾液，減壓回收至無醇味，得到長春花濃縮提取液。將濃縮提取液用20％乙醇稀釋至長春花量6倍的藥液，濾過，得濾液。將濾液流經填裝有ab-8大孔樹脂的吸附柱，先用6倍量的30％乙醇淋洗至流出液至無色，再用6倍量55％乙醇洗脫，收集55％乙醇洗脫液，減壓回收溶劑，得稠膏，稠膏經干燥得含總生物堿為76.6％(hplc法測)的干膏，其中長春花堿、異長春花堿、去氫長春花堿和異去氫長春花堿的含量之和為41.5％(hplc法測)。干膏粉碎后置己熔化的peg中，待藥物完全分散在液態的載體中后，置滴丸設備中，滴入液體石蠟中，滴制成小丸。
實施例4
加入長春花全草粗粉重量8倍的75％乙醇溶液熱回流提取2次，每次回流時間1.5小時，濾過，合并濾液，減壓回收至無醇味，得到長春花全草濃縮提取液。將濃縮提取液用10％乙醇稀釋至長春花全草量6倍的藥液，濾過，得濾液。將濾液流經填裝有hp-20的大孔樹脂吸附柱，先用4倍量的20％乙醇淋洗至流出液至無色，再用6倍量的75％乙醇洗脫，減壓回收溶劑，得稠膏，稠膏經干燥得含總生物堿為69.8％(hplc法測)的干膏，其中長春花堿、異長春花堿、去氫長春花堿和異去氫長春花堿的含量之和為40.3％(hplc法測)。干膏粉碎后分散到辛基十二烷醇中，并加工成軟膠囊，每粒15mg。
實施例5
采用實施例2中的制備工藝制得干膏，將干膏粉碎，取l份干膏粉與0.1份低取代羥丙纖維素混勻，用80％乙醇溶液制粒，干燥，加入1％硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，即得分散片。每片15mg。
以上所述的僅是本發明的優選實施例。應當指出，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以作出若干變型和改進，也應視為屬于本發明的保護范圍。