本發明屬于藥物制劑領域，具體是一種以依折麥布和瑞舒伐他汀為活性成分的具有降脂作用的復方片劑及其制備方法。
背景技術：
高血脂是導致冠心病和中風的主要原因之一，隨著我國人口老齡化和生活水平的提高，高血脂病人也在不斷增多。
依折麥布和瑞舒伐他汀復方片能有效降低血脂，但是由于依折麥布溶解度較低、瑞舒伐他汀穩定性較差，因此二者制備復方片后，依折麥布很難快速溶出、瑞舒伐他汀穩定性也較差。
cn1002451161a公開了依折麥布與瑞舒伐他汀制備成分散片的實施例，但未將依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒導致依折麥布對瑞舒伐他汀產生影響，有關物質增加。且未使用穩定劑，不能保證瑞舒伐他汀的穩定性。
cn102357096a中公開了依折麥布與瑞舒伐他汀的復方制劑，其特征在于先制備瑞舒伐他汀顆粒，再外加依折麥布，最后統一壓片，前者雖然能有效控制依折麥布對瑞舒伐他汀的干擾，但一起壓片后，在強大的壓力作用下使得瑞舒伐他汀有一部分進入依折麥布層，依折麥布層內部環境，如ph值、輔料成分與瑞舒伐他汀層不同，使得該部分瑞舒伐他汀有關物質增加較大。
cn103585157a公開了一種以依折麥布和瑞舒伐他汀為有效成分的復方制劑，其特征在于將微粉化后的依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒，壓成雙層片，避免了相互干擾。保證了兩種藥物的穩定，且依折麥布經過微粉化，易于溶出，但是該方法需要使用特殊的雙層壓片機，該設備普及率較低，生產設備投入較大，且雙層片中兩層交接的地方有一定量的依折麥布會和瑞舒伐他汀接觸，導致有關物質增加。
因此，發明一種即能解決依折麥布和瑞舒伐他汀穩定性問題，又易于生產的工藝是十分有必要的。
技術實現要素：
針對上述存在的技術問題，本發明提供了一種依折麥布和瑞舒伐他汀的復方片劑，其主要優勢在于將依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒包衣，分別得到包衣后的依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀顆粒，將兩種顆粒混合、壓片得到復方片。這樣既避免了兩種藥物互相干擾，又易于生產。
本發明的目的可以通過以下技術方案實現：
一種含依折麥布和瑞舒伐他汀的復方片劑，所述的復方片劑是將制粒得到的依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀顆粒分別包衣，之后加入崩解劑和潤滑劑混合壓片而成；所述的依折麥布顆粒由依折麥布、填充劑、增溶劑、粘合劑和崩解劑組成；所述的瑞舒伐他汀顆粒由瑞舒伐他汀、填充劑、穩定劑、崩解劑和粘合劑組成。
在一些技術方案中：所述的復方片劑中依折麥布含量為5-20mg，瑞舒伐他汀含量為5-50mg。
在一些技術方案中：依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀顆粒中所用輔料的組成如下：
依折麥布顆粒中：所述的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素中的一種或者幾種的組合；所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇氫化蓖麻油、吐溫80中的一種或者幾種的組合；所述的粘合劑為聚維酮k30、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種的組合；所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種的組合；
瑞舒伐他汀顆粒中：所述的填充劑包括乳糖、淀粉、微晶纖維素中的一種或者幾種的組合；所述的穩定劑為磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈉等中的一種或者幾種的組合；所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種的組合；所述的粘合劑為聚維酮k30、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種的組合。
在一些技術方案中：依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀顆粒所用包衣層的輔料組成如下：
瑞舒伐他汀的顆粒外層包有一層包衣劑，包衣劑為成膜劑、輔助成膜劑、抗粘劑、遮光劑中的一種或者幾種的組合；其中成膜劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種的組合；輔助成膜劑為丙二醇、聚乙二醇等的一種或幾種的組合；抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或者幾種的組合；遮光劑為二氧化鈦；
依折麥布顆粒外層包有一層包衣劑，包衣劑為成膜劑、輔助成膜劑、抗粘劑、遮光劑中的一種或者幾種的組合；其中成膜劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種的組合；輔助成膜劑為丙二醇、聚乙二醇等的一種或幾種的組合；抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或者幾種的組合；遮光劑為二氧化鈦。
在一些優選的技術方案中：依折麥布顆粒中所含組分的組成及用量如下：
依折麥布5～20份；
填充劑20～100份；
增溶劑1～20份；
粘合劑0.1～5份；
崩解劑1～10份；
進一步優選：所述的填充劑由質量比為1：0.1～1的乳糖和微晶纖維素組成；所述的增溶劑優選十二烷基硫酸鈉或吐溫80；所述的粘合劑優選聚維酮k30；所述的崩解劑優選交聯聚維酮；
在一些優選的技術方案中：依折麥布顆粒的包衣劑組成如下：
進一步優選：所述的成膜劑為羥丙甲纖維素；所述的輔助成膜劑為丙二醇；所述的抗粘劑為滑石粉，所述的遮光劑為二氧化鈦；
更優選：上述包衣劑各個組成部分混合后，配制成水分散體，用于給顆粒包衣，包衣后依折麥布顆粒增重為20％-60％。
在一些優選的技術方案中：瑞舒伐他汀的顆粒中所含組分的組成及用量如下：
進一步優選：所述的填充劑優選質量比為1：0.1～1的乳糖與微晶纖維素；所述的穩定劑優選磷酸氫鈣、磷酸鈣或碳酸鈉；所述的崩解劑優選交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮；所述的粘合劑優選聚維酮k30；
在一些優選的技術方案中：瑞舒伐他汀的顆粒的包衣劑組成如下：
成膜劑20-80份；
輔助成膜劑0-10份；
抗粘劑10-60份；
遮光劑0-1份；
進一步優選：所述的成膜劑為羥丙甲纖維素；所述的輔助成膜劑為丙二醇；所述的抗粘劑為滑石粉；所述的遮光劑為二氧化鈦；
更優選：上述包衣劑各個組成部分混合后，配制成水分散體，用于給顆粒包衣，包衣后瑞舒伐他汀顆粒增重為20％-60％。
本發明技術方案中：包衣后加入的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種的組合；優選崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉；包衣后加入的潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂和硬脂酸中的一種或者幾種的組合；優選潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一些優選的技術方案中：包衣后加入的崩解劑占依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀的顆粒總重量的0.1％-10％；包衣后加入的潤滑劑占依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀的顆粒總重量的0.1％-5％。
一種上述含依折麥布和瑞舒伐他汀的復方片劑的制備方法，該方法包含以下步驟：依折麥布顆粒：將微粉化處理后的依折麥布與填充劑、崩解劑、增溶劑放入制粒機中混合均勻，之后加入粘合劑制粒、烘干；烘干后得到的顆粒放入流化床中噴入配制成5％-20％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得包衣后的依折麥布顆粒；
瑞舒伐他汀顆粒：將瑞舒伐他汀與填充劑、崩解劑、穩定劑置入制粒機中混合均勻，加入粘合劑溶液制粒，烘干；烘干后得到的顆粒放入流化床中噴入配制成5％-20％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得包衣后的瑞舒伐他汀顆粒；
壓片：將包衣后的依折麥布顆粒和包衣后的瑞舒伐他汀顆粒混合，再加入崩解劑和潤滑劑，混合后壓片，得到依折麥布與瑞舒伐他汀復方片。
上述方法中：依折麥布顆粒外層包有一層包衣劑，包衣劑為成膜劑、輔助成膜劑、抗粘劑、遮光劑中的一種或者幾種的組合；其中成膜劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種的組合；輔助成膜劑為丙二醇、聚乙二醇等的一種或幾種的組合；抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或者幾種的組合；遮光劑為二氧化鈦。
瑞舒伐他汀的顆粒外層包有一層包衣劑，包衣劑為成膜劑、輔助成膜劑、抗粘劑、遮光劑中的一種或者幾種的組合；其中成膜劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種的組合；輔助成膜劑為丙二醇、聚乙二醇等的一種或幾種的組合；抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或者幾種的組合；遮光劑為二氧化鈦；
優選：壓片后加入的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種的組合；優選崩解劑為交聯聚維酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉；壓片后加入的潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂和硬脂酸中的一種或者幾種的組合；優選潤滑劑為硬脂酸鎂。
優選：壓片后加入的崩解劑占依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀的顆粒總重量的0.1％-10％；壓片后加入的潤滑劑占依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀的顆粒總重量的0.1％-5％。
有益效果：
1、將依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒，有效控制依折麥布對瑞舒伐他汀的干擾，從而減少有關物質形成；
2、將依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒，避免了相互干擾，保證了瑞舒伐他汀的穩定；
3、制備無需使用特殊的雙層壓片機，生產設備投入較小。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明的保護范圍不限于此：
實施例1：一種含有依折麥布和瑞舒伐他汀的復方片以及其制備工藝之一(處方量：1000片)
處方：
工藝：
①依折麥布經微粉化處理，過200目篩，其余原輔料分別過80目篩。
②將依折麥布10g、乳糖40g、微晶纖維素40g、十二烷基硫酸鈉3g和交聯羧甲基纖維素鈉5g混合、加入聚維酮k303％水溶液制粒、顆粒干燥后放入流化床中，噴入配制成10％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得依折麥布層顆粒。
③將瑞舒伐他汀20g、乳糖40g、微晶纖維素40g、磷酸氫鈣10g和交聯羧甲基纖維素鈉5g混合后、加入聚維酮k303％水溶液制粒、顆粒干燥后放入流化床中，噴入配制成10％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得瑞舒伐他汀顆粒。
④將兩種顆粒混合后加入交聯羧甲基纖維素鈉10g、微粉硅膠2g，混合均勻后壓片得到復方片。
實施例2：一種含有依折麥布和瑞舒伐他汀的復方片以及其制備工藝之二(處方量：1000片)
處方：
制備工藝：
①依折麥布經微粉化處理，過200目篩，其余原輔料分別過80目篩。
②將依折麥布10g、乳糖40g、微晶纖維素20g、十二烷基硫酸鈉4g和交聯聚維酮5g混合、加入聚維酮k303％水溶液制粒、顆粒干燥后放入流化床中，噴入配制成10％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得依折麥布顆粒。
③將瑞舒伐他汀20g、乳糖40g、微晶纖維素20g、磷酸鈣5g和交聯聚維酮5g混合后、加入聚維酮k30溶液制粒、顆粒干燥后放入流化床中，噴入配制成10％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得瑞舒伐他汀顆粒。
④將兩種顆粒混合后加入交聯聚維酮5g、硬脂酸鎂1.5g，混合均勻后壓片得到復方片。
實施例3：一種含有依折麥布和瑞舒伐他汀的復方片以及其制備工藝之三(處方量：1000片)
處方：
制備工藝：
①依折麥布經微粉化處理，過200目篩，其余原輔料分別過80目篩。
②將依折麥布10g、乳糖40g、微晶纖維素10g、吐溫803g和交聯羧甲基纖維素鈉5g混合、加入聚維酮k303％水溶液制粒、顆粒干燥后放入流化床中，噴入配制成10％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得依折麥布顆粒。
③將瑞舒伐他汀40g、乳糖40g、微晶纖維素10g、碳酸鈉7g和交聯聚維酮5g混合后、加入聚維酮k303％水溶液制粒、顆粒干燥后放入流化床中，噴入配制成10％水分散體的包衣劑包衣，烘干即得瑞舒伐他汀顆粒。
④將兩種顆粒混合后加入交聯聚維酮5g、硬脂酸鎂1g，混合均勻后壓片得到復方片。
實施例4：穩定性考察
將實施例1、2、3中制得的復方片，進行加速六個月(溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％)穩定性試驗，檢測結果見下表。
實施例1樣品加速六個月試驗結果
實施例2樣品加速六個月試驗結果
實施例3樣品加速六個月試驗結果
結果表明實施例1、2、3的處方在6月加速穩定性試驗中能保持穩定。
實施例5：長期穩定性試驗
將實施例1、2、3中制得的復方片，進行24個月的長期穩定性試驗(溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％)穩定性試驗，檢測結果見下表。
實施例1樣品24月長期穩定性試驗結果
實施例2樣品24月長期穩定性試驗結果
實施例3樣品24月長期穩定性試驗結果
結果表明實施例1的處方在24月長期穩定性試驗中能保持穩定。
此外，發明人經過試驗發現，依折麥布和瑞舒伐他汀混合后制粒壓片，由于瑞舒伐他汀穩定性較差，與依折麥布接觸后會導致有關物質增加，因此需要將兩種原料隔離，常規辦法有壓制雙層片，每一層含有一種物料，但是雙層片兩層交接的地方，會有一定量的依折麥布與瑞舒伐他汀接觸，導致有關物質增加，且雙層片在生產時需要雙層壓片機，一般工廠沒有此設備；另一種方法是依折麥布和瑞舒伐他汀分別制粒，然后混合壓片，該工藝雖然能讓大部分的依折麥布與瑞舒伐他汀分離，但在壓片時仍然會有一部分的依折麥布與瑞舒伐他汀接觸，導致有關物質增加；而本發明創新性的采用將依折麥布和瑞舒伐他汀分別制粒再包衣后，混合，加入外加輔料，然后壓片的方法將依折麥布和瑞舒伐他汀在制劑中隔離，由于兩種顆粒外層有能起到隔離作用的包衣層，因此在壓片中可避免依折麥布和瑞舒伐他汀接觸，從而減少有關物質的生成，降低藥物有關物質產生的毒副作用，提高藥效，且本發明方法無需雙層壓片機，工藝簡單可行。根據穩定性試驗結果表明：當顆粒包衣增重20％-60％時，所制得的依折麥布與瑞舒伐他汀復方片穩定性較好，質量穩定可靠，當包衣增重小于20％時，包衣膜在壓片時包衣膜易破損，無法完全將兩種藥物隔離；而當包衣增重大于60％時，會影響藥物的釋放。
試驗：顆粒包衣對有關物質的影響
(1)試驗方法：按照實施例1制備的含有依折麥布和瑞舒伐他汀的復方片，得到樣品a；
按照以下方法制備，處方同實施例1，具體實施步驟如下：
①依折麥布經微粉化處理，過200目篩，其余原輔料分別過80目篩。
②將依折麥布10g、乳糖40g、微晶纖維素40g、十二烷基硫酸鈉3g和交聯羧甲基纖維素鈉5g混合、加入聚維酮k303％水溶液制粒、烘干。
③將瑞舒伐他汀20g、乳糖40g、微晶纖維素40g、磷酸氫鈣10g和交聯羧甲基纖維素鈉5g混合后、加入聚維酮k303％水溶液制粒、烘干。
④將兩種顆粒混合后加入交聯羧甲基纖維素鈉10g、微粉硅膠2g，混合均勻后壓片得到樣品b；
(2)試驗結果：
將樣品a和樣品b進行穩定性試驗(加速試驗和長期試驗)，試驗結果如下：
由試驗結果可知，本發明方法制得的依折麥布瑞舒伐他汀鈣復方片總雜更少。