一種西羅莫司納米藥物組合物及其制備方法與流程

本發明涉及醫藥制劑技術領域，尤其是涉及一種西羅莫司納米制劑及其制備方法。

背景技術：

西羅莫司(sirolimus)，化學名稱:(3s,6r,7e,9r,10r,12r,14s,15e,17e,19e,21s,23s,26r,27r,34as)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氫-9,27-二羥基-3-[(1r)-2-[(1s,3r,4r)-4-羥基-3-甲氧環己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-環氧-3h-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜三十一環烯-1,5,11,28,29(4h,6h,31h)-戊酮。分子式為c51h79no13，相對分子質量為914.19，熔點在183-185℃之間，其分子結構式如下：

西羅莫司(sirolimus，srl)是一種新型、強效的大環內酯類免疫抑制劑，主要用于治療器官移植后的抗排異反應，商品名為雷帕鳴(rapamycin)。西羅莫司作為第三代免疫抑制劑，是迄今為止發現的毒性較小的有巨大潛力的免疫抑制劑，正成為腎移植患者長期免疫抑制治療的基本藥物。西羅莫司通過與其他免疫抑制劑不同的機制響應于抗原和細胞因子(il-2，il-4)刺激而發生的t淋巴細胞活化和增殖。在細胞中，西羅莫司結合免疫蛋白，fk結合蛋白-12(fkbp-12)，以產生免疫抑制復合物。西羅莫司阻滯g1期細胞周期進程中的中后時段,抑制il-2依賴和il-4依賴性淋巴b細胞增殖，抑制免疫球蛋白a、m和g的產生，從而防止導致免疫系統的活化和器官排斥反應信號的傳導，實現免疫抑制作用。

西羅莫司水溶性差，幾乎不溶于水(2.6μg/ml)，屬于bcs(biopharmaceuticsclassificationsystem)ii類藥物，即低溶解度高滲透性，此類藥物的吸收速率取決于溶出速率。由于西羅莫司水溶性差，而藥物的吸收速率又取決于溶出速率，因此限制其在人體內發揮作用，從而導致該藥物制劑的生物利用度較低。

為了提高西羅莫司藥物的溶出速率，現有技術公開了大量相關的文獻。例如，公開號為cn103655486a的中國發明專利申請文件中，公開了一種西羅莫司微乳顆粒及其制備方法和應用，該發明使用加熱熔融法制備得到西羅莫司微乳顆粒，可以提高制劑的穩定性和溶出速率。公開號為cn1771910a的中國發明專利申請文件中，公開了一種難溶性藥物納米粒及其制備方法，該發明中使用高壓乳勻的方式，借助于機械外力，使藥物細小粒子被均質化，形成藥物納米粒。公開號為cn103239399a的中國發明專利申請文件中，公開了一種西羅莫司納米混懸劑的制備方法，該方法將西羅莫司與共聚維酮的乙醇溶液滴入共聚維酮水溶液中，制得納米混懸液。公開號為cn105640886a的中國發明專利申請文件中，公開了一種西羅莫司自微乳制劑的制備方法，該方法將西羅莫司加入油相，乳化劑中溶解后，再加入其他原料混合均勻，制得微乳制劑。但是，這些方法存在制備工藝復雜，生產成本高等缺點，或制得粒徑較大，不適用于大規模工業化連續生產。

因此，針對以上問題，需要提供一種新的制備西羅莫司納米藥物組合物的方法。

技術實現要素：

本發明要解決的第一個技術問題是提供一種西羅莫司納米藥物組合物。該納米藥物組合物顆粒平均粒徑50-400nm，且分布窄，分散性好，應用范圍廣泛，可應用于片劑，膠囊，口服溶液的制備；納米藥物組合物顆粒5min的藥物溶出度≧85％。

本發明要解決的第二個技術問題是提供一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法。制備的西羅莫司納米藥物顆粒粒徑小(50-400nm)，粒徑分布窄。

為解決上述第一個技術問題，本發明采用如下的技術方案：

一種西羅莫司納米藥物組合物，包括如下重量百分比的原料：

西羅莫司10％-30wt％，輔料10％-50wt％，保護劑20％-80％。

作為技術方案的進一步改進，所述輔料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羥丙基甲基纖維素、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、海藻酸鈉、乳糖中的一種或幾種。

作為技術方案的進一步改進，所述保護劑選自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯比咯烷酮中的一種或多種。

為解決上述第二個技術問題，本發明采用如下的技術方案：

一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：

s01、分別配制西羅莫司藥物溶液和輔料水溶液；

s02、將步驟s01配制得到的西羅莫司藥物溶液與輔料水溶液分別通入超重力旋轉填充床進行混合，控制體系溫度為為0-40℃，得到西羅莫司納米懸浮液；

s03、向步驟s02制備的納米懸浮液中加入噴干保護劑，之后進行噴干處理，得到粉末狀的納米藥物組合物。

本發明中，創造性的將超重力技術應用于制備西羅莫司納米藥物顆粒，通過超重力技術能夠制備得到較小粒徑的納米顆粒，并顯著縮短藥物重結晶的時間，便于工業化持續生產。本發明主要通過減小藥物顆粒平均粒徑，控制藥物顆粒的粒徑分布，以促進藥物的溶解，從而提高藥物的溶出度，最終達到提高藥物生物利用度的目的。而現有液相沉淀結晶法制備的藥物顆粒粒度分布不均、批次間重現性差。

本發明中，超重力旋轉填充床內體系溫度的控制對于得到的納米藥物的平均粒徑的大小、粒徑分布以及產品的藥物溶出速率起到重要的作用。所述納米藥物的平均粒徑的大小、粒徑分布以及產品的藥物溶出速率與體系溫度之間并不是簡單的線性關系。優選地，所述超重力旋轉填充床內體系溫度為0-40℃。此時制備得到的納米藥物粒徑小且均一，藥物溶出速率快。更優選地，所述超重力旋轉填充床內體系溫度為10-25℃，此時效果最佳。

根據西羅莫司的溶解性質，溶劑優選能夠溶解西羅莫司，同時為毒性較低的溶劑。優選地，步驟s01中，所述西羅莫司藥物溶液中的溶劑選自甲醇、無水乙醇、二甲基亞砜、異丙醇、二甲基甲酰胺和丙酮中的一種或幾種。

本發明中，所述輔料與藥物西羅莫司之間的相互作用，最終會影響西羅莫司的成核速率以及生長速率，即合適的輔料有助于增大藥物成核速率，降低晶體生長速率，從而得到平均粒徑小、粒徑分布均勻的藥物顆粒。

優選地，所述輔料包括表面活性劑和助表面活性劑；所述表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺和羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；所述助表面活性劑選自甘露醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、海藻酸鈉和乳糖中的一種或幾種；更優選地，所述表面活性劑為聚乙烯吡咯烷他，所述助表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。

作為技術方案的進一步改進，步驟s01中，所述西羅莫司藥物溶液的濃度為5g/l-150g/l；所述輔料水溶液的濃度為0.5g/l-10g/l。輔料水溶液的濃度過高會出現架橋現象因其藥物顆粒團聚，輔料水溶液的濃度過低，則不能有效地增大藥物成核速率，降低晶體生長速率。在此條件下，西羅莫司藥物溶液中的西羅莫司溶解度高，且有助于藥物顆粒分散均勻以及晶體生長。更優選地，所述西羅莫司溶液的濃度為10g/l-100g/l；所述輔料水溶液的濃度為0.5g/l-5.5g/l。

本發明中，過飽和度是制備西羅莫司納米顆粒主要推動力，較大的過飽和程度有利于減小納米顆粒粒徑以及有助于控制顆粒粒度分布。優選地，步驟s01中，所述西羅莫司藥物溶液與所述輔料水溶液的體積比為1:1-1:20。

優選地，步驟s02中，所述西羅莫司藥物溶液中的西羅莫司與輔料水溶液中的輔料的質量比為1:0.05-1:10，此時能保證制劑的溶出速度，還能滿足該制劑的功能性需求。更優選地，前述質量比為1:0.05-1:3；最優選地，前述質量比為1:0.5-1:1。

本發明中，所述西羅莫司藥物溶液與輔料水溶液的添加速度過大或過小均會影響所得懸浮液中顆粒的粒徑以及粒徑分布，不是簡單的線性關系。優選地，步驟s02中，所述西羅莫司藥物溶液加入超重力旋轉填充床的速度為1ml/min-10ml/min；輔料水溶液加入超重力旋轉填充床的速度為20ml/min-300ml/min。

本發明中，超重力旋轉填充床轉速影響液體流動狀態，從而影響顆粒的成核和生長速率。優選地，步驟s02中，所述超重力旋轉填充床轉速為500rpm～2840rpm，此時得到的懸浮液中顆粒的粒徑更均一。

優選地，所述超重力旋轉填充床為外循環超重力旋轉填充床。例如，外循環超重力旋轉填充床的結構組成及設備參數可與文獻(chenjf.etal.,indengchemres,2015,54(33):946-951.)一致。

優選地，步驟s03中，所述噴干保護劑選自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷和聚乙烯比咯烷酮中的一種或多種；所述噴干保護劑的加入量與形成西羅莫司藥物的重量比為1-3:1；噴霧干燥處理的條件為進口溫度100-160℃，出口溫度60-90℃，進料速度2-20ml/min，氣流速度500-800l/min壓縮空氣壓力0.5-0.7mpa。

優選地，所述西羅莫司納米藥物組合物以無定型的形式存在；所述西羅莫司納米藥物組合物的平均粒徑為50-400nm；更優選為50-200nm；最優選為80-120nm，

本發明的制備方法制備得到的西羅莫司納米藥物組合物還可同時與一種或幾種藥學上可接受的賦形劑結合，用于制備片劑、膠囊劑或顆粒制劑。

本發明中，輔料的選擇、對體系溫度的控制、對原料濃度的控制、原料溶液的添加速度以及干燥方式的選擇構成了一個統一的技術方案，各個技術特征相互影響、相互配合，才可以得到平均粒徑50-400nm，粒徑分布均勻，且5min的藥物溶出度≧85％的西羅莫司納米藥物組合物顆粒。

本發明所記載的任何范圍包括端值以及端值之間的任何數值以及端值或者端值之間的任意數值所構成的任意子范圍。

如無特殊說明，本發明中的各原料均可通過市售購買獲得，本發明中所用的設備可采用所屬領域中的常規設備或參照所屬領域的現有技術進行。

本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：

1、本發明利用超重力旋轉填充床、對超重力旋轉填充床體系溫度的控制、輔料的選擇、原料濃度的控制、原料溶液的添加速度以及干燥方式的選擇形成的統一整體技術方案，得到平均粒徑可控、分布窄、穩定性高的西羅莫司納米顆粒--平均粒徑50-400nm，粒徑分布均勻，且5min的藥物溶出度≧85％。

2、本發明采用噴霧干燥處理方法處理有機溶劑，操作簡單且有機溶劑的去除效果好。本發明通過加入噴干保護劑，在噴干過程能中避免納米藥物顆粒破裂團聚。將漿料進行噴霧干燥，就能得到便于運輸和貯存的干粉。從漿料到干粉的整個制備過程可連續進行，易于放大與規模化生產。噴干粉遇水后會自動形成納米分散體，顆粒粒徑小、粒徑分布較窄。室溫下放置兩周后，平均粒徑基本保持不變，顯示出良好的穩定性。

3、本發明工藝過程簡單，容易實現，能耗少，效率高，成本低，且非常容易放大，達到工業化生產的發明目標。

附圖說明

下面結合附圖對本發明的具體實施方式作進一步詳細的說明

圖1示出實施例1西羅莫司原料藥的掃描電鏡圖。

圖2示出實施例1納米懸浮液中藥物顆粒的掃描電鏡圖。

圖3示出實施例1所得西羅莫司納米藥物組合物水再分散的掃描電鏡圖。

圖4示出實施例1制備得到的西羅莫司納米藥物組合物、物理混合粉體、與西羅莫司原料藥的x射線衍射(xrd)圖。

圖5示出實施例1制備得到的西羅莫司納米藥物組合物、物理混合粉體與西羅莫司原料藥的溶出曲線圖。

具體實施方式

為了更清楚地說明本發明，下面結合優選實施例對本發明做進一步的說明。本領域技術人員應當理解，下面所具體描述的內容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本發明的保護范圍。

實施例1

一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：

s01、將西羅莫司原料藥(掃描電鏡圖如圖1所示)與乙醇配制成濃度為10mg/ml的西羅莫司乙醇溶液10ml；將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成0.5mg/ml的輔料水溶液200ml，同時向輔料水溶液加入5mg十二烷基硫酸鈉；

s02、開啟外循環超重力旋轉填充床，調節轉速至2272rpm；開啟進料泵，將西羅莫司乙醇溶液和輔料水溶液同時輸送至超重力旋轉填充床內進行重結晶反應，并控制西羅莫司乙醇溶液進料速率為2ml/min、藥物輔料水溶液進料速率為40ml/min，控制體系的溫度為20℃，得到納米懸浮液；

s03、將得到的納米懸浮液(圖2示出懸浮液中藥物顆粒的掃描電鏡圖)加入甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮后進行噴霧干燥，得到西羅莫司納米藥物組合物，所得藥物顆粒的平均粒徑為200nm左右，粒徑分布±20nm。

圖3為所得西羅莫司納米藥物組合物水再分散的掃描電鏡圖，從圖中可知經噴霧干燥得到納米粉體水再分性良好，較懸浮液中顆粒粒徑有所增大。

作為對比，將西羅莫司與輔料按等量進行物理混合，得到物理混合粉體。

圖4為所得西羅莫司納米藥物組合物、物理混合粉體與西羅莫司原料的x射線衍射(xrd)圖。從圖中可知本發明得到西羅莫司處于無定型狀態。

西羅莫司納米藥物組合物的溶出速度測試：

測試方法為：分別取一定質量的上述得到的西羅莫司納米藥物組合物、物理混合粉體以及西羅莫司原料藥分別加入300ml水ph6.8磷酸緩沖溶液(加0.5％sds(十二烷基硫酸鈉))中，置37℃水浴中，轉速100rpm緩慢攪拌，分別在預定時間點取樣4ml，以0.45微米注射器過濾至離心管中，每次取樣完成后加等溫等量的溶出空白介質。為使測定得到的吸光度值在規定范圍內，取樣得到的澄清溶液用相應的空白介質稀釋一定的倍數，在最大吸收波長處測定所制備溶液的吸光度。每個樣品平行測定3次。取上述溶液照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄ⅳ)，在277.5nm波長處分別測定吸光度，計算溶出度。

圖5示出采用上述制備方法制備得到的西羅莫司納米藥物組合物、物理混合粉體與西羅莫司原料藥的溶出曲線圖。從圖中可知制備得到的的西羅莫司納米藥物組合物有效的改善了藥物的溶出速度，5min的藥物溶出度達到90％。

實施例2

一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：

s01、將西羅莫司原料藥與甲醇配制成濃度為10mg/ml的西羅莫司乙醇溶液10ml；將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成0.5mg/ml的輔料水溶液200ml；

s02、開啟外循環超重力旋轉填充床，調節轉速至2840rpm；開啟進料泵，將西羅莫司乙醇溶液和輔料水溶液同時輸送至超重力旋轉填充床內進行重結晶反應，并控制西羅莫司乙醇溶液進料速率為5ml/min、藥物輔料水溶液進料速率為50ml/min，控制體系的溫度為20℃，得到的納米懸浮液；

s03、將得到的納米懸浮液加入甘露醇與聚乙烯吡咯烷酮后進行噴霧干燥，得到西羅莫司納米藥物組合物，所得藥物顆粒的平均粒徑為250nm左右，粒徑分布±30nm。

按實施例1相同的溶出速度測試方法，結果顯示，制備得到的西羅莫司納米藥物組合物有效的改善了藥物的溶出速度，5min的藥物溶出度達到87％。

實施例3

一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：

s01、將西羅莫司原料藥與二甲基亞砜配成濃度為50mg/ml的西羅莫司二甲基亞砜溶液10ml；將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成8mg/ml的輔料水溶液200ml；

s02、開啟外循環超重力旋轉填充床，調節轉速至2250rpm；開啟進料泵，將西羅莫司乙醇溶液和輔料水溶液同時輸送至超重力旋轉填充床內進行重結晶反應，并控制西羅莫司乙醇溶液進料速率為10ml/min、藥物輔料水溶液進料速率為200ml/min，控制體系的溫度為20℃，得到的納米懸浮液；

s03、將得到的納米懸浮液加入甘露醇與聚乙烯吡咯烷酮后進行噴霧干燥，得到西羅莫司納米藥物組合物，所得藥物顆粒的平均粒徑為320nm左右，粒徑分布±20nm。

按實施例1相同的溶出速度測試方法，結果顯示，制備得到的西羅莫司納米藥物組合物有效的改善了藥物的溶出速度，5min的藥物溶出度達到88％。

實施例4

一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：

s01、將西羅莫司原料藥與乙醇配制成濃度為100mg/ml的西羅莫司乙醇溶液10ml；將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成5mg/ml的輔料水溶液200ml，同時向輔料水溶液加入5mg十二烷基硫酸鈉；

s02、開啟外循環超重力旋轉填充床，調節轉速至2272rpm；開啟進料泵，將西羅莫司乙醇溶液和輔料水溶液同時輸送至超重力旋轉填充床內進行重結晶反應，并控制西羅莫司乙醇溶液進料速率為2ml/min、藥物輔料水溶液進料速率為40ml/min，控制體系的溫度為20℃，得到的納米懸浮液；

s03、將得到的納米懸浮液加入甘露醇與聚乙烯吡咯烷酮后進行噴霧干燥，得到西羅莫司納米藥物組合物，所得藥物顆粒的平均粒徑為200nm左右，粒徑分布±20nm。

按實施例1相同的溶出速度測試方法，結果顯示，制備得到的西羅莫司納米藥物組合物有效的改善了藥物的溶出速度，5min的藥物溶出度達到90％。

實施例5

一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：

s01、將西羅莫司原料藥與乙醇配制成濃度為100mg/ml的西羅莫司乙醇溶液10ml；將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成5mg/ml的輔料水溶液200ml，同時向輔料水溶液加入5mg十二烷基硫酸鈉；開啟外循環超重力旋轉填充床，調節轉速至2272rpm；

s02、開啟進料泵，將西羅莫司乙醇溶液和輔料水溶液同時輸送至超重力旋轉填充床內進行重結晶反應，并控制西羅莫司乙醇溶液進料速率為2ml/min、藥物輔料水溶液進料速率為40ml/min，控制體系的溫度為20℃，得到的納米懸浮液；

s03、將得到的納米懸浮液加入海藻糖后進行噴霧干燥，得到西羅莫司納米藥物組合物，所得藥物顆粒的平均粒徑為400nm左右，粒徑分布±25nm。

按實施例1相同的溶出速度測試方法，結果顯示，制備得到的西羅莫司納米藥物組合物有效的改善了藥物的溶出速度，5min的藥物溶出度達到85％。

實施例6

一種西羅莫司納米藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：

s01、將西羅莫司原料藥與丙酮配制成濃度為10mg/ml的西羅莫司乙醇溶液10ml；將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成0.5mg/ml的輔料水溶液200ml，同時向輔料水溶液加入10mg十二烷基硫酸鈉；

s02、開啟外循環超重力旋轉填充床，調節轉速至1500rpm；開啟進料泵，將西羅莫司乙醇溶液和輔料水溶液同時輸送至超重力旋轉填充床內進行重結晶反應，并控制西羅莫司乙醇溶液進料速率為2ml/min、藥物輔料水溶液進料速率為40ml/min，控制體系的溫度為10℃，得到的納米懸浮液；

s03、將得到的納米懸浮液(圖2示出懸浮液中藥物顆粒的掃描電鏡圖)加入甘露醇與乳糖后進行噴霧干燥，得到西羅莫司納米藥物組合物，所得藥物顆粒的平均粒徑為300nm左右，粒徑分布±20nm。

按實施例1相同的溶出速度測試方法，結果顯示，制備得到的西羅莫司納米藥物組合物有效的改善了藥物的溶出速度，5min的藥物溶出度達到88％。

對比例1

重復實施例1，區別在于，西羅莫司藥物溶液的濃度為1mg/ml，其他條件不變，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為120nm左右，粒徑分布±100nm。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為75％。雖然本對比例的藥物組合物平均粒徑符合要求，但是藥物濃度過小導致粒徑分布的控制變得很困難，從而影響了藥物溶出度，且太低的濃度在工業化生產上沒有實際意義。

對比例2

重復實施例1，區別在于，西羅莫司藥物溶液的濃度為160mg/ml，其他條件不變，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為450nm左右。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為61％。

對比例3

重復實施例3，區別在于，將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成0.3mg/ml的輔料水溶液200ml，其他條件不變，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為320nm左右，粒徑分布±120nm。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為57％。雖然本對比例的藥物組合物平均粒徑符合要求，但是輔料水溶液濃度過小導致粒徑分布不易控制，從而影響了藥物溶出度。

對比例4

重復實施例3，區別在于，將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成12mg/ml的輔料水溶液200ml，其他條件不變，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為410nm左右。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為44％。

對比例5

重復實施例1，區別在于，將反應體系溫度改為60℃，其余條件不變，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為500nm左右。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為75％。

對比例6

重復實施例1，區別在于，將反應體系溫度改為-5℃，其余條件不變，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為220nm左右，粒徑分布±150nm。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為59％。雖然本對比例的藥物組合物平均粒徑符合要求，但反應體系溫度過小導致粒徑分布的不易控制，從而影響了藥物溶出度。

對比例7

重復實施例1，區別在于，步驟s2中，所述西羅莫司藥物溶液加入超重力旋轉填充床的速度為0.5ml/min；輔料水溶液加入超重力旋轉填充床的速度為15ml/min，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為270nm左右，粒徑分布±130nm。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為67％。雖然本對比例的藥物組合物平均粒徑符合要求，但藥物溶液加入超重力旋轉填充床的速度過小導致粒徑分布的不易控制，從而影響了藥物溶出度。

對比例8

重復實施例1，區別在于，步驟s2中，所述西羅莫司藥物溶液加入超重力旋轉填充床的速度為12ml/min；輔料水溶液加入超重力旋轉填充床的速度為350ml/min，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為300nm左右，粒徑分布±150nm。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為59％。雖然本對比例的藥物組合物平均粒徑符合要求，但藥物溶液加入超重力旋轉填充床的速度過小導致粒徑分布的不易控制，從而影響了藥物溶出度。

對比例9

重復實施例1，區別在于，將納米懸浮液干燥方式改為冷凍干燥，冷凍溫度-74℃--20℃，其余條件不變，制得的西羅莫司納米藥物組合粉體平均粒徑為600nm左右。溶出速度測試結果為：5min的藥物溶出度僅為45％。

顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而并非是對本發明的實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無法對所有的實施方式予以窮舉。凡是屬于本發明的技術方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之列。