本發明涉及一種用于口腔潰瘍治療含碘的粘貼型片劑，屬醫藥技術領域，具體屬于醫藥技術中藥物制劑技術領域。
背景技術：
口腔潰瘍俗稱口瘡，是一種常見的口腔粘膜疾病。復發性口腔潰瘍專指一類原因不明，反復發作但又有自愈性的、孤圓形或橢圓形的潰瘍。又稱復發性阿弗他潰瘍或復發性口瘡等。臨床上根據潰瘍表現的大小、深淺及數目不同又可分為三種類型：復發性輕型口腔潰瘍、復發性口炎潰瘍及復發性壞死性粘膜腺周圍炎。
復發性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見的疾病之一。人的一生之中，幾乎沒有不發生口腔潰瘍的，只是有人偶爾發生，有人頻繁發作；大約20％左右的人患有不同程度的口腔潰瘍。兒童、青壯年人和老年人都可發病，其發病與季節無明顯關系。口腔潰瘍可發生于口腔粘膜的任何部位，病變初期粘膜充血、發紅、水腫，出現針頭大小的紅色小點，局部感灼熱不適，有劇烈的自發性疼痛；冷、熱、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反復發作。雖然潰瘍是口腔疾病、可以自愈，但由于發病頻繁，病情逐漸加重，給人們的工作、生活帶來不變。
復發性口腔潰瘍病因復雜，至今仍不明確。現代醫學則認為：病毒感染、細菌感染、消化系統疾病及功能紊亂、內分泌變化、精神神經因素、遺傳因素、免疫功能的變化，以及其他因素如人體內缺乏微量元素鋅、鐵、葉酸、維生素b2、維生素b6、維生素b12等都可以引起口腔潰瘍的發病。
目前治療口腔潰瘍的外用藥物中，中藥多以冰片、青黛等為主要成分的錫類散、冰硼散、珠黃消疳散等散劑，在治療口腔潰瘍用藥較為方便(專利號：cn101524368一種凝膠冰硼散膜劑)。但散劑劑型使用時不便，涂于潰瘍患處后很快隨唾液散失，使有效成分不能長期發揮療效，這是一個明顯的缺點。西藥產品中有含漱劑、油膏及膜劑等，主要的活性成分多以地塞米松、醋酸地塞米松為主的糖皮質激素，含甲硝唑的抗生素、以b族維生素補充為主的維生素補充劑，以鹽酸利多卡因、鹽酸丁卡因為代表的局部麻醉劑(專利號：cn104352485a)。其中，華素片(專利號：cn101411691)市場占有量較大。另外，意可貼(中國專利cn00132507.3一種醋酸地塞米松粘貼片及其制備方法)也擁有一大部分市場，該藥由一種含藥的粘貼層和一種不透水的保護層組成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促進潰瘍面收縮，加速潰瘍愈合。
盡管糖皮質激素治療作用明確，即使是局部應用，然而由于其屬激素類藥物，患者認可度較低。因而在臨床上激素的產品并不作為一線用藥使用。成人患者因使用激素類產品導致的神經炎、內分泌失調、甲狀腺疾病等報道較多，這一定程度上限制了這一類產品的應用。尤其嬰兒在使用時，考慮到激素類產品嬰幼兒臨床未知的副作用風險，通常這類產品不建議嬰幼兒使用，這導致臨床上基本沒有針對嬰兒患者使用習慣的口腔潰瘍治療產品，使此類嬰兒用藥存在無藥可用的尷尬境地。臨床迫切需要一種低毒、安全的、適用人群廣泛的新型口腔粘貼產品出現，本產品就是針對這一需求發明的。
本發明的活性成分為碘分子，屬人體內源性成分。適用人群廣，大大提高了患者用藥的順應性，用藥安全性遠遠高于其它產品。本發明的產品使用方便，性質穩定，在唾液作用下，能通過粘附于潰瘍表面迅速釋放出的碘分子，可直接鹵化菌體蛋白質，無選擇性地殺滅各種微生物。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是：提供一種能夠在治療口腔潰瘍的同時減輕患者生理疼痛，無激素、抗生素成分，使口腔潰瘍實現安全、高效、低毒治療目的的一種以碘為活性成分的口腔粘貼藥物制劑產品。
目前，市售口腔潰瘍治療藥品都含有消炎止痛類、激素類、抗生素類成分，長期應用危害較大。抗生素類藥物，還會帶來耐藥性等一系列問題。上述這些藥物因安全性問題故臨床用量受到嚴格限制，而口腔潰瘍的治療是一個頻繁過程，需要準備長期的治療方案，這些藥物并不適合。尤其對一些敏感性人群如：兒童患者。在使用時更要嚴格的依從醫囑。
本發明目的就在于避免上述藥物存在的缺陷，開發出一種既要提高藥物的治療效果，改善使用順應性，使患者使用更加方便，又可以供各類人群使用，無耐藥性和長期毒性問題。
本發明是由以下技術方案實現的。
一種治療口腔潰瘍的雙層粘貼片，該粘貼片包括粘貼層與保護層，所述粘貼層由主藥碘包合物與崩解劑、粘合劑、潤滑劑制備而成；所述保護層由疏水性材料、檸檬黃色素制備而成。
上述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片，所述主藥碘包合物由西地碘經環糊精包合而成。其制備方法如下：(1)取碘化鉀1.2kg溶于水中，加入碘1.8kg，經超生處理制成碘溶液；(2)取β-環糊精7.5kg，磁力攪拌在65℃條件下轉速保持在300～400r/min攪拌至完全溶解得β-環糊精溶液；(3)將上述碘溶液緩慢滴加到β-環糊精溶液中，65℃左右持續攪拌4h，在室溫條件下靜置，抽濾，用水淋洗，得咖啡色固體，抽干后在60-70℃下干燥2h，將咖啡色固體用研缽碾碎，過100目標準尼龍篩，得碘包合物。
上述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片，所述崩解劑為糊精；所述粘合劑為卡波姆和羥丙基甲基纖維素的混合物；其中羥丙基甲基纖維素型號為k100m、k10m、k4m，優選k100m。
所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述疏水性材料為聚乙烯醇。
上述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片，所述粘貼片中，以10萬片為批次，粘貼層含主藥碘包合物20～50g(約相當于碘3.8g～9.5g)；含糊精為3000～6000g；含羥丙基甲基纖維素為40～50g；含卡波姆為1000～3000g。含硬脂酸鎂為30～100g；所述保護層含聚乙烯醇為100～200g；檸檬黃色素為1～2g；使用溶劑為蒸餾水，用量約為4000～5000ml，疏水性材料為保護層干重的3％～4％。
上述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片，該粘貼片由以下重量份的組分制備而成：
制備工藝：
(1)稱取處方量碘包合物、糊精、羥丙基甲基纖維素過80目標準篩，備用；
(2)將碘包合物和糊精混合均勻，得混粉1；
(3)取混粉1加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材，用18目標準篩制粒，將濕顆粒于60℃條件下烘干完全，得中間體1；
(4)將中間體1以24目尼龍篩整粒，后加入處方量卡波姆、硬脂酸鎂，混合均勻作為混粉2；
(5)將含藥層混粉2用5mm圓淺凹沖頭壓片，即得雙層粘貼片層；
(6)取處方量聚乙烯醇，加入蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h，至其完全溶解后，加入處方量檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一的保護層；
(7)將保護層噴于上述步驟(5)所得粘貼片層表面，得治療口腔潰瘍的雙層粘貼片。
本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片具體是指碘包合物、糊精、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、檸檬黃色素共同構成新的治療口腔潰瘍藥物。在治療過程中本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片以4天為一個療程，相比于目前市售產品-華素片的使用限制，華素片一日用量不得超過5片，而本品一天可多次給藥。
對于特定患者而言，本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片具體的劑量水平將取決于多種因素，包括接受治療的患者的體重、性別、年齡、一般健康狀況、膳食、給藥時間及口腔潰瘍的嚴重程度。
實驗證明，與單獨給予普通碘包合物片相比，本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片，患者感受到潰瘍面的疼痛大大減輕。患者在服藥期間不影響進食，本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片治療口腔潰瘍的時間較傳統平均治療痊愈時間減少3天，產生了滿意的治療效果。
本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片可按常規制劑工藝生產。研究表明，使用單一的口腔潰瘍治療藥物，如冰片、養陰生肌散、西瓜霜和復方草珊瑚等藥物，痊愈時間在5～6天左右，與自愈時間相當。當采用本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片治療時，痛感明顯減輕，痊愈期明顯縮短，用藥便利性明顯增加。由特定原輔料及特定配比制備而成的本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片經2～3天用藥，潰瘍基本痊愈。用藥期間，粘貼片通過卡波姆與羥丙基甲基纖維素特定配比組成的粘合劑混合物的粘貼作用粘貼在口腔潰瘍黏膜處，在口腔環境下主藥碘緩慢釋放。有效成分直達患處，采用雙層片設計，在疏水性材料聚乙烯醇的保護下，粘貼在口腔內溶蝕緩慢，可長期保持藥物成分失散。所以本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片可以發揮長效治療功效。
本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片的特點在于：
①口腔粘貼片的設計使藥物能夠在口腔潰瘍表面有效釋放，從而提高了藥物的利用率，使得“小劑量”也可以發揮“大療效”。與普通的含碘藥物如：西地碘含片(規格1.5mg/片)相比，本品含碘包合物僅為0.5mg/片，減少了近70％，可日內多次給藥，安全性好，尤其適用于兒童等特殊群體。
②雙層片的設計，使用更加方便，患者在治療期間飲水、進食等生理功能不受影響。
③本發明的藥物主藥為碘包合物，活性成份為人體內源性物質-碘，毒副作用小。相對于其他副作用較大的藥物如：醋酸地塞米松粘貼片，本品安全系數高，適用人群廣，患者體驗好，是一種理想的口腔局部潰瘍治療藥物。
具體的實施方式
下面通過具體實施方式對本發明作進一步詳細闡述，但不作為對本發明的任何限制。
實施例1
處方(10萬片)：
制備工藝：
取碘包合物50克，稱取糊精5000g，羥丙基甲基纖維素40g，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龍篩整粒；后加入2000g卡波姆，100目篩混入總顆粒重量50g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片；片重約為0.071g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h，待pva完全溶解后加入1g檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一黃色液體，噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例2
處方(10萬片)：
制備工藝：
取碘包合物50克，稱取糊精5000g，羥丙基甲基纖維素50g，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龍篩整粒；后加入2000g卡波姆，100目篩混入總顆粒重量50g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片；片重約為0.071g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入4000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h，待pva完全溶解后加入1g檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一黃色液體，噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例3
處方(10萬片)：
工藝：
取碘包合物50克，稱取糊精6000克，羥丙基甲基纖維素40g，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥6min，24目尼龍篩整粒；后加入2000g卡波姆，100目篩混入總顆粒重量60g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片。片重約為0.070g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h；待pva完全溶解后加入2g檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例4
處方(10萬片)：
制備工藝：
取碘包合物50克，取糊精5000克，羥丙基甲基纖維素40g，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龍篩整粒；后加入1600g角豆膠，100目篩混入總顆粒重量40g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片。片重約為0.070g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2.5h；待pva完全溶解后加入2g檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片
實施例5
處方：(10)萬片
工藝：
取碘包合物30g，稱取糊精4500g，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龍篩整粒；后加入1500g角豆膠，100目篩混入總顆粒重量40g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片，片重約為0.070g，得粘貼層；取200g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h，待pva完全溶解；后加入1g檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例6
處方：(10萬片)
工藝：
取碘包合物20g，稱取糊精4800g，羥丙基甲基纖維素40g，v型混合機混合15min加蒸餾水20000ml潤濕粉體，制軟材，18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龍篩整粒，后加入2000g角豆膠，100目篩混入25g十二烷基硫酸鈉，作為含藥層粉體，用5mm圓淺凹沖頭壓片，片重約為0.071g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇，加入5000ml95％乙醇，后加入1g檸檬黃色素，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例7
處方：(10萬片)
工藝：
取碘包合物45g，稱取糊精4800g，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥6min，24目尼龍篩整粒；后加入2800g角豆膠，100目篩混入總顆粒重量30g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片；片重約為0.071g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h；待pva完全溶解后加入1g檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例8
處方(10萬片)
工藝：
取碘包合物10克，稱取淀粉4000克，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龍篩整粒；后加入1500g角豆膠，100目篩混入總顆粒重量30g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片；片重約為0.060g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h；待pva完全溶解后加入1g檸檬黃色素；超聲去除氣泡，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例9
處方(10萬片)：
制備工藝：
取碘包合物50克，稱取糊精5000g，v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龍篩整粒；后加入2000g卡波姆，100目篩混入總顆粒重量50g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片；片重約為0.071g，得粘貼層；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸餾水，在75℃～85℃條件攪拌2h；待pva完全溶解后加入1g檸檬黃色素，超聲去除氣泡，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
實施例10
處方(10萬片)：
制備工藝：
取碘包合物50克，稱取糊精5000g，羥丙基甲基纖維素20g于v型混合機混合15min加蒸餾水2000ml潤濕粉體，制軟材；18目尼龍篩制粒，65℃干燥40min，24目尼龍篩整粒；后加入800g阿拉伯膠，100目篩混入總顆粒重量50g的硬脂酸鎂，作為含藥層粉體；用5mm圓淺凹沖頭壓片。片重約為0.065g，得粘貼層；取300g丙烯酸樹脂，加入5000ml95％乙醇，后加入1g檸檬黃色素，得均一黃色液體；噴于粘貼層表面，得雙層粘貼片。
通過測定本發明各實施例與西地碘含片的粘貼力及膨脹率以及脆碎度等，確定最佳輔料及其用量，并且通過對比得到最佳處方及工藝。實驗方法及結果如下。
1、黏附力測定
口腔粘貼片體外黏附力的測定依據為力的平衡原理，直接以剝離力作為粘貼力。選述處理過的大小合適的雞蛋殼，用新制人工唾液把雞蛋殼內膜表面潤濕，用碘包合物口腔粘貼片的載藥部分與潤濕后的雞蛋殼內膜粘合，用手指壓緊30s，在碘包合物口腔粘貼片下部懸在設有注水口的重物袋，撤消外力，同時向重物帶中緩慢加水。當粘貼片從雞蛋殼膜上脫落下來時，稱量此時重物袋的總重量w(g)，根據粘貼片的直徑可得釋放面積s(mm-2)，粘貼力表示為f＝w/s.各實施例結果如下：
2、脆碎度測定
任取20片不含保護層的粘貼片作為供試品片，用吹風機去除粘貼片表面粉末，用電子天平精密稱重，將處理過的供試品片置圓筒中，轉動100次。將供試品取出，用吹風機除去粉末。精密稱重，減失重量不得超過1％，且不得檢出斷裂、龜裂及破碎的片，否則不合格。本實驗一般只做一次，若減失重量超過1％，可復檢2次，3次平均減失重量不得超過1％，并不得檢出斷裂、龜裂及破碎的片。各實施例結果如下：
與單獨的碘包合物片相比，自制片的脆碎均優于自制的碘包合物片。
3、體外釋放度測定
參照藥典及文獻，采用智能藥物溶出儀，以改進的漿法的試驗裝置進行測定，即在溶出杯底部安裝一塊圓形平板，以玻棒蘸取少量溶出介質將黏附片保護層一面潤濕后黏附于平板上，藥物釋放面向上(溶出介質為新制人工唾液)各實施例結果如下：
4、患者治療效果對比(用藥3天)
試驗方案：分別招募中、重度口腔潰瘍患者各260位，中度口腔潰瘍患者隨機分為13組，重度口腔潰瘍患者隨機分為13組。西地碘含片一次1片、一日3次，復方草珊瑚含片一次1片(大片)、每隔2小時一次、一日6次，西瓜霜含片一次2片、一日5次，實施例1至10所制得的治療口腔潰瘍的雙層粘貼片每日用量3片。上述試驗共進行4天。最后通過診斷及病人自身體會判斷療效。結果如下：
中度口腔潰瘍患者治療情況
重度口腔潰瘍患者治療情況
由實驗結果可知，本發明實施例1至10所述的治療口腔潰瘍的雙層粘貼片在使用劑量很小的情況下，取得了良好的治療效果。本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片按每日三片計算，日使用碘的劑量為(0.076～0.095mg)*3，即0.228～0.285mg。而西地碘含片碘的日使用劑量為1.5mg*3，即4.5mg。可見，本發明所述治療口腔潰瘍的雙層粘貼片通過具體原輔料的選擇與配比取得了顯著的技術效果。
上述實施例只為說明本發明的技術構思和優點，本發明也可以具有其它的形式變化，如本領域技術人員所熟知，上述實施例僅僅起到對上述發明保護范圍內的示范作用，對本領域普通技術人員來說，在本發明所限定的保護范圍內還有很多常規變形和其它實施例，這些變形和實施例都將在本發明待批的保護范圍之內。