用于治療癌癥的包含KAT6抑制劑的給藥方案的制作方法

背景技術：

技術實現思路

1、本發明部分地提供用于將作為單藥劑和以組合療法的化合物a或其藥學上可接受的鹽施用給受試者來治療癌癥的給藥方案。提供此
技術實現要素：
來以簡化形式介紹一系列概念，該概念在以下詳細說明中進一步描述。該發明內容不旨在確定所要求保護的主題的關鍵特征或基本特征，也不旨在孤立地用作確定所要求保護的主題的范圍的輔助手段。

2、根據本發明的一個實施方案，提供一種用于治療癌癥的方法，其包括對有需要的受試者施用約0.1mg至約15mg的每日劑量的具有以下結構的賴氨酸乙酰轉移酶6(kat6)抑制劑或其藥學上可接受的鹽

3、

4、下文描述本發明的實施方案，其中為方便起見，實施方案1(e1)與上文所提供的實施方案相同。

5、應理解，前述一般描述和以下詳細描述都僅為示例性和說明性的，并不限制要求保護的本發明。

6、附圖簡述

7、圖1顯示一項在成年患者中的開放標簽、多中心、多劑量1期臨床試驗的總體研究設計，用于評價化合物a在局部晚期或轉移性選定實體瘤中的安全性、耐受性、藥代動力學(pk)和藥效學(pd)，以及化合物a作為單藥劑、與抗雌激素組合；以及與cdk4抑制劑和抗雌激素組合的臨床功效的早期跡象。

8、圖2a顯示在施用單次口服劑量的化合物a(作為單藥劑或與氟維司群組合)后第1天的中值化合物a血漿濃度-時間曲線。

9、圖2b顯示在施用多次口服劑量的化合物a(作為單藥劑或與氟維司群組合)后第15天的中值化合物a血漿濃度-時間曲線。

10、圖3顯示作為單藥劑或與氟維司群組合的化合物a的周期1第15天的化合物a的穩態濃度-時間曲線。縮寫：fulv＝氟維司群；hr＝小時；qd＝每日一次；和std＝標準偏差。

11、圖4顯示安全性分析集(n＝22)的按腫瘤類型劃分的目標病變的相對于基線的最佳變化百分比的瀑布圖。縮寫：crpc＝去勢抵抗性前列腺癌；erbc＝er+/her2-乳腺癌；fulv＝氟維司群；nsclc＝非小細胞肺癌；pd＝進行性疾病；pr＝部分反應；qd＝每日一次；和sd＝穩定疾病。

12、發明詳述

13、通過參考本發明實施方案的以下詳細描述和其中所包括的實施例，可更容易地理解本發明。還應理解，本文所用的術語僅出于描述特定實施方案的目的而不旨在限制。

14、e1一種用于治療癌癥的方法，如上文所定義。

15、e2如實施方案e1的方法，其中所述2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽與以下組合施用：

16、a)細胞周期蛋白依賴性激酶4(cdk4)抑制劑；

17、b)抗雌激素；或

18、c)cdk4抑制劑和抗雌激素。

19、e3如實施方案e1或e2的方法，其中每天一次(qd)施用2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽的每日劑量。

20、e4如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約1mg至約15mg?qd的量施用。

21、e5如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約1mg至約8mgqd的量施用。

22、e6如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約0.5mg至約5mg?qd的量施用。

23、e7如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約0.1mg至約8mg?qd的量施用。

24、e8如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約0.1mg至小于1mg?qd的量施用。

25、e9如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約0.1mg至約0.75mg?qd的量施用。

26、e10如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約0.5mg至約5mg?qd的量施用。

27、e11如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約0.5mg?qd的量施用。

28、e12如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約1mg?qd的量施用。

29、e13如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約2mg?qd的量施用。

30、e14如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約3mg?qd的量施用。

31、e15如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約4mg?qd的量施用。

32、e16如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約5mg?qd的量施用。

33、e17如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約6mg?qd的量施用。

34、e18如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約7mg?qd的量施用。

35、e19如實施方案e1至e3中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽以約8mg?qd的量施用。

36、e20如實施方案e1至e19中任一項的方法，其中2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽口服施用。

37、e21如實施方案e2至e20中任一項的方法，其中該cdk4抑制劑為cdk4選擇性抑制劑或cdk4/6抑制劑。

38、e22如實施方案e21的方法，其中該cdk4抑制劑為cdk4選擇性抑制劑。

39、e23如實施方案e22的方法，其中該cdk4選擇性抑制劑為1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1h-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脫氧-d-蘇式-戊糖醇或其藥學上可接受的鹽。

40、e24如實施方案e21的方法，其中該cdk4抑制劑為cdk4/6抑制劑。

41、e25如實施方案e24的方法，其中該cdk4/6抑制劑為阿貝西尼、瑞博西尼或帕博西尼或其藥學上可接受的鹽。

42、e26如實施方案e25的方法，該cdk4/6抑制劑為帕博西尼或其藥學上可接受的鹽。

43、e27如實施方案e2至e20中任一項的方法，其中該抗雌激素為芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(serd)或選擇性雌激素受體調節劑(serm)。

44、e28如實施方案e27的方法，其中該抗雌激素為氟維司群或來曲唑。

45、e29如實施方案e28的方法，其中該抗雌激素為氟維司群。

46、e30如實施方案e28的方法，其中該抗雌激素為來曲唑。

47、e31如實施方案e1至e30中任一項的方法，其中該癌癥為乳腺癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。

48、e32如實施方案e31的方法，其中該癌癥為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌或卵巢癌。

49、e33如實施方案e32的方法，其中該癌癥為乳腺癌、肺癌或前列腺癌。

50、e34如實施方案e33的方法，其中該癌癥為乳腺癌。

51、e35如實施方案e34的方法，其中該乳腺癌為激素受體陽性(hr+)乳腺癌。

52、e36如實施方案e35的方法，其中該激素受體陽性(hr+)乳腺癌選自由黃體酮受體陽性(pr+)乳腺癌和雌激素受體陽性(er+)乳腺癌組成的群組。

53、e37如實施方案e36的方法，其中該乳腺癌為黃體酮受體陽性(pr+)乳腺癌。

54、e38如實施方案e36的方法，其中該乳腺癌為雌激素受體陽性(er+)乳腺癌。

55、e39如實施方案e38的方法，其中該雌激素受體陽性(er+)乳腺癌為人類表皮生長因子受體2陰性(her2-)，或該雌激素受體陽性(er+)乳腺癌為人類表皮生長因子受體2陽性(her2+)。

56、e40如實施方案e39的方法，其中該雌激素受體陽性(er+)乳腺癌為人類表皮生長因子受體2陰性(her2-)。

57、e41?2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽，其用于根據實施方案e1至e40中任一項使用。

58、e42?2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽在制備根據實施方案e1至e41中任一項的藥物中的用途。

59、本文所述的實施方案中的每一個可與本文所述的不與其所組合的實施方案不一致的任何其他實施方案組合。

60、定義

61、除非本文另外定義，否則與本發明結合使用的科學和技術術語具有本領域普通技術人員通常所理解的含義。

62、本文所述的本發明適宜地可在不存在本文中未具體公開的任何要素下實施。

63、如本文所用，除非另有指明，否則單數形式“一(a/an)”和“該”包括復數個指示物。例如，“一個”取代基包括一個或多個取代基。

64、如本文所用，術語“約”當用于修飾數值定義的參數(例如kat6抑制劑的劑量)時意指該參數可在低于或高于該參數的所陳述數值的多至10％的范圍內變化。例如，約5mg的劑量意指5mg±10％，即，其可在4.5mg與5.5mg之間變化。

65、如本文所用，術語(包括但不限于“藥劑”、“組合物”、“化合物”、“藥物”和“治療劑”)可互換地用于指本發明的方法和用途中所包括的化合物，尤其是kat6抑制劑、cdk4抑制劑和抗雌激素。

66、如本文所用，“kat6抑制劑”包括kat6a的抑制劑、kat6b的抑制劑、以及kat6a和kat6b的抑制劑。kat6抑制劑公開于國際公開案第wo2019/043139a1號；國際公開案第wo2019/243491a1號；國際公開案第wo2020/002587號；和國際申請案序號pct/ib2020/055667中。前述參考文獻各自的內容以其全文引用的方式并入本文中。

67、細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)和相關絲氨酸/蘇氨酸激酶為在調節細胞分裂和增殖方面執行基本功能的重要細胞酶。cdk抑制劑包括靶向寬范圍的cdk的泛-cdk抑制劑或靶向特定cdk的選擇性cdk抑制劑。

68、如本文所用，“cdk4抑制劑”包括cdk4選擇性抑制劑和cdk4/6抑制劑。cdk4選擇性抑制劑公開于國際公開案第wo?2019/207463號中。cdk4/6抑制劑的實例包括但不限于阿貝西尼、瑞博西尼和帕博西尼。cdk4/6抑制劑的另外實例包括來羅西利(lerociclib)(也稱為g1t38)和曲拉西利(trilaciclib)(也稱為gti128)。

69、在一個實施方案中，本發明的cdk4選擇性抑制劑包括1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1h-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脫氧-d-蘇式-戊糖醇或其藥學上可接受的鹽。

70、在一個實施方案中，本發明的cdk4/6抑制劑包括帕博西尼。除非本文另有指示，帕博西尼(本文也稱為“palbo”或“palbo”)是指6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮或其藥學上可接受的鹽。

71、如本文所用，“內分泌療法”意指芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(serd)或選擇性雌激素受體調節劑(serm)。在某些實施方案中，內分泌療法包括氟維司群、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)或來曲唑。

72、術語“抗雌激素”如本文所用是指一類阻止雌激素(如雌二醇)介導體內的生物效應的藥物。抗雌激素通過阻斷雌激素受體(er)和/或抑制(inhibiting)或遏制(suppressing)雌激素產生而起作用。在其他實施方案中，抗雌激素為芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(serd)或選擇性雌激素受體調節劑(serm)。芳香酶抑制劑的實例包括但不限于阿那曲唑。serd的實例包括但不限于氟維司群。另外的serd包括艾拉司群(elacestrant)(rad-1901，radius?health)、sar439859(sanofi)、rg6171(roche)、azd9833(astrazeneca)、azd9496(astrazeneca)、林特司群(rintodestrant)(g1?therapeutics)、zn-c5(zentalis)、lsz102(novartis)、d-0502(inventisbio)、ly3484356(lilly)和shr9549(jiansu?hengrui?medicine)。serm的實例包括但不限于他莫昔芬、氯米芬(clomifene)和雷洛昔芬(raloxifene)。另外的serms包括托瑞米芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)和阿非昔芬(afimoxifene)。

73、在一個實施方案中，該芳香酶抑制劑包括來曲唑、依西美坦和阿那曲唑。在一個實施方案中，該serm包括他莫昔芬、氯米芬和雷洛昔芬。

74、在一個實施方案中，本發明的抗雌激素包括氟維司群和來曲唑。在一個實施方案中，本發明的抗雌激素包括氟維司群。在一個實施方案中，本發明的抗雌激素包括來曲唑。

75、另一個實施方案涉及本文所述化合物的藥學上可接受的鹽。本文所述化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿加成鹽。

76、另一個實施方案還涉及本文所述的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。適宜的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。適宜的酸加成鹽(即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽)的非限制性實例包括但不限于乙酸鹽、酸式檸檬酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己基氨基磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、乙烷磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽(napsylate)、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽，和昔萘酸鹽(xinafoate)。

77、另外的實施方案涉及本文所述的化合物的堿加成鹽。適宜的堿加成鹽由形成無毒鹽的堿形成。適宜的堿鹽的非限制性實例包括鋁、精氨酸、芐星(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、鉀、鈉、氨丁三醇(tromethamine)和鋅鹽。

78、本文所述的性質為堿性的化合物能夠與各種無機酸和有機酸形成多種鹽。可用于制備本文所述的此類堿性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的酸，所述無毒酸加成鹽例如含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽[即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸酯)]鹽。除了上文提及的酸之外，本文所述的包括堿性部分(諸如氨基)的化合物可與各種氨基酸形成藥學上可接受的鹽。

79、可用作試劑以制備本文所述的性質為酸性的化合物的那些化合物的藥學上可接受的堿鹽的化學堿為與此類化合物形成無毒堿鹽的那些化學堿。此類無毒堿鹽包括但不限于那些衍生自此類藥理學上可接受的陽離子(諸如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(諸如n-甲基葡糖胺-(葡甲胺))和低級烷醇銨和藥學上可接受的有機胺的其他堿鹽)的無毒堿鹽。

80、還可形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。

81、關于適宜鹽的綜述，參見stahl和wermuth的handbook?of?pharmaceuticalsalts:properties,selection,and?use(wiley-vch，2002)。本領域技術人員已知用于制備本文所述的化合物的藥學上可接受的鹽的方法。

82、施用和給藥

83、如本文所用，“治療(treat/treating)”癌癥和/或癌癥相關疾病意指對患有癌癥或診斷患有癌癥的受試者、參與者或患者施用根據本發明的單藥療法或組合療法，以實現至少一種積極治療效應，諸如(例如)癌細胞數量減少，腫瘤大小減小，癌細胞浸潤至周邊器官中的速率減小，或腫瘤轉移或腫瘤生長速率減小，逆轉、緩解、抑制此術語適用的障礙或病癥或此障礙或病癥的一種或多種癥狀的進展或預防此術語適用的障礙或病癥或此障礙或病癥的一種或多種癥狀。除非另有指示，否則術語“治療(treatment)”或“療法(therapy)”如本文所用是指治療行為，如緊接上文所定義的“治療(treating)”。出于本發明的目的，有益或期望的臨床結果包括但不限于以下中的一種或多種：減少腫瘤或癌細胞的增殖(或破壞腫瘤或癌細胞)；抑制轉移或腫瘤細胞；縮小或減小腫瘤的尺寸；緩解癌癥；減少由于癌癥引起的癥狀；提高那些罹患癌癥者的生活質量；減小治療癌癥所需的其他藥品的劑量；延遲癌癥的進展；治愈癌癥；克服癌癥的一種或多種抗性機制；和/或延長癌癥患者的存活期。在癌癥方面的積極治療效應可以通過數種方式測定(參見，例如，w.a.weber，j.nucl.med.50:1s-10s(2009))。

84、如本文所用，術語“受試者”、“參與者”和“患者”可互換用于人類。人類受試者可為任何性別。在一個實施方案中，人類為成年人類。

85、用于使用和用于治療受試者的“量”是指以單次或多次劑量單獨或與一種或多種其他藥劑組合提供任何持續時間(短暫、中期或長期)的可檢測反應、任何可測量或可檢測程度或任何持續時間(例如數小時、數天、數月、數年，處于緩解或治愈狀態)的對受試者的期望結果或客觀或主觀益處的量。盡管減少或抑制疾病的進展或惡化、或提供疾病的穩定性(即不惡化)狀態被視為令人滿意的結果，但這樣的量通常在可測量的程度上有效改善疾病或疾病的一種、多種或全部不良反應/癥狀、后果或并發癥。術語“治療有效量”還意指藥劑單獨或與一種或多種其他藥劑組合在施用至受試者后有效產生期望治療效應(例如阻止癌性腫瘤的生長或導致癌性腫瘤的收縮)的量。關于癌癥的治療，治療有效量是指具有以下效應的量：(1)減小腫瘤的大小、(2)抑制(即，在某種程度上減慢，優選停止)腫瘤轉移的出現、(3)在某種程度上抑制(即在某種程度上減慢，優選停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲、和/或(4)在某種程度上緩解(或優選地，消除)與癌癥相關的一種或多種征兆或癥狀。劑量和施用方案的治療或藥理學有效性還可表征為誘導、增強、維持或延長患有這些特定腫瘤的患者中疾病控制和/或總存活期的能力，其可測量為疾病進展之前的時間延長。

86、如本文所用，“改善”是指特定疾病的癥狀或臨床征兆特性的程度、嚴重程度、頻率和/或可能性的任何降低。“癥狀”是指疾病或受試者狀況的任何主觀證據。

87、本發明的實施方案提供用量(dose)、劑量(dosage)和給藥方案，其包括對受試者施用一定量或治療有效量的化合物a或其藥學上可接受的鹽。該量或治療有效量可為在約0.1mg至約15mg范圍內的每日劑量。在另一個實施方案中，每日劑量為約1mg至約15mg，每日劑量為約1mg至約10mg、約1mg至約8mg，每日劑量為約0.1mg至約8mg、約1mg至約5mg、約0.1mg至約5mg、或約0.5mg至約5mg。在另一個實施方案中，每日劑量為約0.1mg至小于1mg或約0.1mg至約0.75mg。在優選實施方案中，該每日劑量為約0.5mg、1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg或約8mg。在優選實施方案中，該每日劑量為約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg或約5mg。在優選實施方案中，該每日劑量為0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg或8mg。在優選實施方案中，該每日劑量為0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg或5mg。

88、在另一個實施方案中，化合物a或其藥學上可接受的鹽可作為單一藥劑或與抗雌激素組合施用，其量足以例如在化合物a的每日2mg、5mg、8mg或15mg口服施用之后，在受試者中產生在穩態時400至13000ng/ml，例如500至700ng/ml、1400至2800ng/ml、2000至4400ng/ml、或4000至12000ng/ml的最大血漿濃度(cmax)。

89、在另一個實施方案中，化合物a或其藥學上可接受的鹽可作為單一藥劑或與抗雌激素組合施用，其量在受試者中提供在穩態時400至13000ng/ml，例如500至700ng/ml、1400至2800ng/ml、2000至4400ng/ml、或4000至12000ng/ml的最大血漿濃度(cmax)。在其一個實施方案中，該化合物a以約1mg至約15mg的每日劑量施用。在其一個實施方案中，該化合物a以1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg或8mg的每日劑量施用。

90、在一個優選實施方案中，化合物a或其藥學上可接受的鹽的每日劑量每天一次(qd)施用。

91、本發明的化合物可口服施用。口服施用可包括吞咽，使得該化合物進入胃腸道，或可采用含服或舌下施用，借此化合物從口腔直接進入血流。

92、在一個優選實施方案中，化合物a或其藥學上可接受的鹽的每日劑量口服施用。

93、化合物a或藥學上可接受的鹽可以存在于包括藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物中。“藥學上可接受的賦形劑”是指可以包含在本文所述的組合物中、在生理上適合于醫藥用途、和不對受試者造成顯著的不良反應或治療效應的組分。術語“賦形劑”在本文中用于描述除本發明的化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇將在很大程度上取決于諸如施用方式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響和劑型的性質等因素。

94、藥物組合物中化合物a或藥學上可接受的鹽的量可為本文所公開的任何量。

95、本發明的方法、用途或組合的化合物可以在施用之前配制。優選使該制劑適應于特定的施用方式。這些化合物可與本領域已知的藥學上可接受的賦形劑一起配制且以本領域已知的各種劑型施用。適合于口服施用的劑量單位形式或藥物組合物包括但不限于片劑、膠囊(諸如明膠膠囊)、丸劑、粉末、顆粒、水性和非水性口服溶液和混懸劑，其封裝在適應于細分成單劑量的容器中。

96、在另一個實施方案中，本文所述的化合物或藥物組合物的劑量可在根據所采用的劑型而定的范圍內改變。在另一個實施方案中，施用至受試者的本文所述化合物或藥物組合物的量可根據熟練技術者已知的因素而定。此外，應理解，包含如本文所公開的化合物的藥物組合物的特定劑量可根據多種因素(包括受試者的身體狀況(例如年齡、性別、體重)和受試者的醫學病史(例如正在服用的藥物、健康狀況其他疾病或障礙))而定。

97、在一個實施方案中，帕博西尼或其藥學上可接受的鹽以每日一次約125mg、每日一次約100mg、每日一次約75mg、每日約50mg或每日約25mg的每日劑量施用。在一個實施方案(其為推薦起始劑量)中，帕博西尼或其藥學上可接受的鹽以每日一次約125mg的每日劑量施用。例如，帕博西尼或其藥學上可接受的鹽以每日一次約100mg、每日一次約75mg或每日一次約50mg的劑量施用。在一個實施方案中，帕博西尼或其藥學上可接受的鹽以每日一次約100mg的劑量施用。在一個實施方案中，帕博西尼或其藥學上可接受的鹽以每日一次約75mg的劑量施用。在一個實施方案中，帕博西尼或其藥學上可接受的鹽以每日一次約50mg的劑量施用。本文提供的劑量的量是指帕博西尼的游離堿形式的劑量，或計算為所施用的帕博西尼鹽形式的游離堿當量。例如，帕博西尼的劑量或量，諸如100mg、75mg或50mg，是指游離堿當量。

98、在一個實施方案中，1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1h-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脫氧-d-蘇式-戊糖醇或其藥學上可接受的鹽以每天約1mg至約1000mg的每日劑量施用。在另一個實施方案中，該cdk4抑制劑以每天約10mg至約500mg的每日劑量施用。在另一個實施方案中，該cdk4抑制劑優選基于bid時間表以每天約25mg至約300mg的劑量施用。在另一個實施方案中，該cdk4抑制劑基于bid時間表以約100mg至約300mg的劑量施用。在另一個實施方案中，該cdk4抑制劑基于bid時間表以約100mg的劑量施用。在另一個實施方案中，該cdk4抑制劑基于bid時間表以約300mg的劑量施用。在另一個實施方案中，該cdk4抑制劑基于qd、bid、tid或qid時間表以約以下的劑量施用：1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、260、270、275、280、290、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg。

99、可根據需要進行施用或給藥方案的重復以實現癌細胞的期望的減少或降低。如本文所用的“連續給藥時間表”為沒有劑量中斷的施用或給藥方案，例如不具有停藥(daysoff)治療。在治療周期之間無劑量中斷的情況下重復28天治療周期是連續給藥時間表的一個實例。在一個實施方案中，本發明的組合的化合物可以連續給藥時間表施用。在一個實施方案中，本發明的組合的化合物可在連續給藥時間表中同時施用。

100、在一個實施方案中，2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽每日一次施用以包括28天的完整周期。在用本發明的組合治療期間，繼續重復28天周期。

101、帕博西尼或其藥學上可接受的鹽的標準推薦給藥方案(其包括標準給藥時間表)為連續21天每日一次施用，隨后是7天停藥治療，以包括28天的完整周期。在用本發明的組合治療期間，繼續重復28天周期。

102、帕博西尼或其藥學上可接受的鹽的標準臨床給藥方案為連續21天每日一次施用125mg，隨后是7天停藥治療，以包括28天的完整周期。在用本發明的組合治療期間，繼續重復28天周期。

103、在本發明的其他實施方案中，2-甲氧基-n-{4-甲氧基-6-[(1h-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并噁唑-3-基}苯-1-磺酰胺或其藥學上可接受的鹽與帕博西尼和來曲唑組合施用，其中帕博西尼每日一次以125mg口服施用21天，隨后是7天停藥，且其中來曲唑以每日2.5mg口服施用。

104、本發明還涉及一種包含本發明的組合的治療劑和用于施用治療劑的書面說明的藥盒。在一個實施方案中，該書面說明詳細說明并限定治療劑的施用方式，例如，用于同時或順序施用本發明的治療劑。在一個實施方案中，該書面說明詳細說明且限定治療劑的施用方式，例如，通過指定28天周期期間每種治療劑的施用天數。

105、治療方法

106、在一個實施方案中，本發明提供一種用于治療有需要的受試者的癌癥的方法，其包括對該受試者施用一定量的如本文所述的化合物a。在另一個實施方案中，本發明還提供一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括對該受試者施用一定量的如本文所述的化合物a與以下的組合：a)一定量的細胞周期蛋白依賴性激酶4(cdk4)抑制劑；b)一定量的抗雌激素；或c)一定量的cdk4抑制劑和一定量的抗雌激素。

107、除非另有指示，如本文所用的術語“組合”意指固定劑量組合，或根據相同或不同施用途徑且根據相同或不同劑量時間表間歇性、同時或順序施用的藥劑的組合。如本文所用，“有效”或“治療有效”量是指藥劑、化合物或組合物的量，其量足以導致疾病癥狀的嚴重程度降低、無疾病癥狀期的頻率和持續時間的增加或預防由疾病病痛所致的損傷或失能——作為單一劑量還是根據多劑量方案，單獨地或與其他藥劑組合。本領域的普通技術人員將能夠基于此類因素(如患者的體型、患者的癥狀的嚴重程度、和所選擇的特定組合、組合物或施用途徑)來確定該量。患者或受試者可為需要治療的人類或非人類哺乳動物。在一個實施方案中，該患者為人類。

108、如本文所用的術語“局部晚期”在其與癌癥有關時可以或不以治愈目的治療。如本文所用的術語“轉移性”在其與癌癥有關時可不以治愈目的治療。本領域技術人員將能夠識別和診斷患者的局部晚期和轉移性癌癥。

109、為方便起見，本文可使用某些熟知縮寫，包括：去勢抵抗性前列腺癌(crpc)、雌激素受體陽性(er+)、人類表皮生長因子受體2陰性(her2-)、激素受體(hr)、人類表皮生長因子受體2陽性(her2+)、非小細胞肺癌(nsclc)和黃體酮受體(pr)。縮寫er+her2-、er+her2-和er+/her2-在其與乳腺癌適應癥有關時是等效且可互換的。

110、在一個實施方案中，該癌癥選自由肺癌、間皮瘤、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、肝癌(hepatic?carcinoma)、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(hodgkin’s?disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、惡性血液疾病(hematology?malignancy)、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(cns)腫瘤、原發性cns淋巴瘤、脊柱軸腫瘤(spinal?axis?tumor)、膠質母細胞瘤、腦干膠質瘤、垂體腺瘤、頭頸癌或前述癌癥中的兩種或更多種的組合組成的群組。

111、另一個實施方案涉及治療患者的癌癥的方法。另一個實施方案涉及患者的癌癥的治療，其包括對該患者施用一定量的本文所述的在治療癌癥方面有效的化合物。

112、在一個實施方案中，該癌癥為乳腺癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。

113、在一個實施方案中，該癌癥為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌或卵巢癌。

114、在一個實施方案中，該癌癥為乳腺癌、肺癌或前列腺癌。

115、在一個實施方案中，該癌癥為乳腺癌。

116、在一個實施方案中，該乳腺癌為hr+乳腺癌。

117、在一個實施方案中，該hr+乳腺癌為pr+和/或er+乳腺癌。

118、在一個實施方案中，該乳腺癌為pr+乳腺癌。

119、在一個實施方案中，該乳腺癌為er+乳腺癌。

120、在一個實施方案中，該乳腺癌為er+her2-乳腺癌。

121、在一個實施方案中，該乳腺癌為er+her2+乳腺癌。

122、在一個實施方案中，該乳腺癌為局部晚期或轉移性er+乳腺癌。

123、在一個實施方案中，該乳腺癌為局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌。

124、在一個實施方案中，該乳腺癌為局部晚期或轉移性er+her2+乳腺癌。

125、在一個實施方案中，該肺癌為非小細胞肺癌。

126、在一個實施方案中，該肺癌為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

127、在一個實施方案中，該前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。

128、在一個實施方案中，該前列腺癌為局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

129、另一個實施方案涉及治療患者的實體瘤的方法。另一個實施方案涉及患者的實體瘤的治療，其包括對該患者施用一定量的本文所述的在治療實體瘤方面有效的化合物。

130、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。

131、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌或卵巢癌。

132、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌、肺癌或前列腺癌。

133、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌，且在另一個實施方案中，該乳腺癌為hr+乳腺癌，且又在另一個實施方案中，該hr+乳腺癌為pr+和/或er+乳腺癌。

134、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌，且在另一個實施方案中，該乳腺癌為er+her2-乳腺癌。

135、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌，且在另一個實施方案中，該乳腺癌為er+her2+乳腺癌。

136、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌，且在另一個實施方案中，該乳腺癌為局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌。

137、在一個實施方案中，該實體瘤為乳腺癌，且在另一個實施方案中，該乳腺癌為局部晚期或轉移性er+her2+乳腺癌。

138、在一個實施方案中，該實體瘤為肺癌，且在另一個實施方案中，該肺癌為非小細胞肺癌。

139、在一個實施方案中，該實體瘤為肺癌，且在另一個實施方案中，該肺癌為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

140、在一個實施方案中，該實體瘤為前列腺癌，且在另一個實施方案中，該前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。

141、在一個實施方案中，該實體瘤為前列腺癌，且在另一個實施方案中，該前列腺癌為局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

142、另一個實施方案涉及治療患者的血液腫瘤的方法。另一個實施方案涉及患者的血液腫瘤的治療，其包括對該患者施用一定量的本文所述的在治療血液腫瘤方面有效的化合物。

143、在一個實施方案中，該血液腫瘤為白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。

144、在一個實施方案中，該血液腫瘤為白血病或淋巴瘤。

145、另一個實施方案涉及治療患有局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌、crpc或nsclc的患者的癌癥的方法，該患者在標準療法下其疾病進展或對標準療法不耐受。

146、另一個實施方案涉及治療患有局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌、crpc或nsclc的患者的癌癥的方法，該患者在標準療法下其疾病進展或對標準療法不耐受。

147、另一個實施方案涉及治療患有局部晚期或轉移性2l+er+her2乳腺癌的患者的癌癥的方法，該患者在至少1先前線內分泌療法和cdk4/6抑制劑的治療后已進展。在其一個實施方案中，對該患者施用化合物a和氟維司群的組合。

148、另一個實施方案涉及治療患有局部晚期或轉移性2l+er+her2乳腺癌的患者的癌癥的方法，該患者在至少1先前線內分泌療法和cdk4/6抑制劑的治療后已進展。在其一個實施方案中，對該患者施用化合物a與來曲唑和帕博西尼的組合。

149、另一個實施方案涉及治療患有晚期或轉移性2l+er+her2-乳腺癌的患者的癌癥的方法，該患者在至少1先前線cdk4/6抑制劑和1線內分泌療法線后已進展。在其一個實施方案中，對該患者施用化合物a。

150、另一個實施方案涉及治療患有晚期或轉移性2至4l未經氟維司群治療的er+her2-乳腺癌的患者的癌癥的方法，該患者的疾病在1線cdk4/6抑制劑和1線內分泌療法之后已進展且其在晚期或轉移性環境中必須未接受超過3線全身療法。在其一個實施方案中，對該患者施用化合物a和氟維司群。

151、實施例

152、為了可以更好地理解本發明，下面列出了以下實例。這些實例僅出于說明目的且不應解釋為以任何方式限制本發明的范圍。

153、1期化合物a臨床試驗

154、概述

155、在于成年患者中正在進行中的開放標簽、多中心、多劑量1期研究中研究化合物a，該研究用于評價化合物a在局部晚期或轉移性所選實體瘤(er+her2-乳腺癌、crpc或nsclc)中的安全性、耐受性、pk和pd和化合物a作為單藥與抗雌激素組合；和與cdk4抑制劑和抗雌激素組合的臨床功效的早期征兆。此試驗中的患者對標準療法不耐受或具有抗性。

156、研究設計：整體研究設計描繪于圖1中。本研究含有兩個部分，劑量遞增(第1部分)，然后是劑量擴展(第2部分)。圖1中未顯示第1d部分和第2d部分，其為研究設計中第1部分和第2部分中的另外小組，且描述如下。

157、截至2022年3月23日的數據截止日期，31名參與者經化合物a治療且觀察到化合物a的臨床功效的早期征兆。

158、實施例1：藥代動力學(pk)研究——數據截止日期為2022年3月23日

159、化合物a以2mg、5mg、8mg和15mg?qd單獨口服施用或以5mg?qd與500mg氟維司群組合口服施用。

160、圖2a顯示在以2mg、5mg、8mg和15mg?qd單獨施用和以5mg?qd與500mg氟維司群組合施用單次口服劑量的化合物a后第1天的中值化合物a血漿濃度-時間曲線。圖2b顯示在以2mg、5mg、8mg和15mg?qd單獨施用和以5mg?qd與500mg氟維司群組合施用多次口服劑量的化合物a后第15天的中值化合物a血漿濃度-時間曲線。

161、可從23名參與者獲得在第1次口服劑量后(周期1的第1天)和在穩態時(周期1的第15天)的初步藥代動力學參數且呈現于表1中。

162、表1.在第1次劑量后(周期1的第1天)和在穩態時(周期1的第15天)的化合物a初步血漿藥代動力學參數的匯總

163、

164、

165、*僅呈現針對2mg的最小值和最大值；

166、**中值(最小值，最大值)。

167、縮寫：c1d1：周期1第1天；c1d15：周期1第15天；cv：變異系數；n：患者人數；cmax：給藥后最大濃度；tmax：當實現最大濃度時的時間；auc24：自給藥后時間0至24小時的曲線下面積；cl/f：化合物a的表觀清除率；rac：周期1第15天的auc24與周期1第1天的auc24比率

168、在重復每日給藥至第15天后，化合物a以3小時的中值tmax吸收。在重復每日口服給予后化合物a積聚，rac在2.3至5.8的范圍內。根據單獨或與氟維司群組合施用的2mg至15mg的劑量范圍，化合物a暴露(即auc24)在劑量增加時成比例地增加。在每個劑量水平下的表觀清除率cl/f是相似的，表明化合物a的藥代動力學為線性且化合物a與氟維司群之間沒有表觀藥物-藥物相互作用。該藥物的患者間變異性為低至中，即周期1的第15天時auc24的cv％在9.7％至43.2％的范圍內和周期1的第15天時cmax的cv％在12.6％至43.2％的范圍內。

169、實施例1a：藥代動力學(pk)研究——數據截止日期為2022年9月30日

170、化合物a以1mg、2mg、5mg、8mg和15mg?qd單獨或以5mg?qd與500mg氟維司群組合口服施用。

171、在2022年9月30日的數據截止日期之時，總共29名參與者在第1a部分和第1b部分中具有可評價之pk濃度數據。在這些參與者中，1mg?qd劑量組中的兩(2)名由于給藥中斷影響數據截止日期后的pk分析或樣本收集而排除在周期1第15天匯總之外。

172、圖3顯示周期1第15天化合物a的穩態濃度-時間曲線。化合物a?pk在1mg?qd劑量方案與15mg?qd劑量方案之間為線性且到周期1第15天實現穩態，如圖3中所顯示。當以≥1mg給藥時，該穩態濃度接近或高于ceff標靶(由臨床前模型定義)。

173、實施例2：安全性和功效——數據截止日期為2022年3月23日

174、截至2022年3月23日數據截止日，在進行中的首次人體1期研究中評價化合物a的安全性和功效。總體而言，31名參與者用化合物a進行治療。單藥療法的劑量降級(de-escalation)正在進行中(第1a部分)；單藥療法的推薦擴展劑量(rde)確定為5mg?qd且第1b部分正在進行中。與氟維司群組合的rde也確定為5mg?qd且劑量擴展正在進行中(第2b部分)。

175、i.研究設計

176、第1部分(劑量遞增)

177、第1部分劑量遞增進一步分為第1a部分、第1b部分、第1c部分和第1d部分。

178、第1a部分(單藥療法劑量遞增)含有劑量遞增作為單藥療法于患有局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌、crpc或nsclc的患者中，以確定最大耐受劑量(mtd)和選擇rde，所述患者對標準療法具抗性或不耐受或無標準療法可用。參與者從8mg?qd開始口服接受遞增劑量的化合物a。使用2參數貝葉斯(bayesian)邏輯回歸模型(blrm)進行劑量探索(dosefinding)。

179、第1b部分(組合劑量遞增)，評價化合物a與氟維司群的組合用于患有局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌(2l+)的患者中的劑量探索，以確定該組合的mtd和rde，所述患者在至少一線內分泌療法和cdk4/6抑制劑治療之后進展。由于潛在毒性重疊，組合rde可不同于單藥療法rde。使用5參數blrm用于劑量探索。

180、第1c部分(組合劑量遞增)，化合物a與來曲唑+帕博西尼的組合評價在患有局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌(2l+)的患者中的劑量探索，以確定該組合的mtd和rde，所述患者在至少一線內分泌療法和cdk4/6抑制劑治療之后進展。

181、第1d部分(組合劑量遞增)，化合物a與氟維司群+pf-07220060的組合評價于患有局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌(2l+)的患者中的劑量探索，以確定該組合的mtd和rde，該患者在至少一線內分泌療法和cdk4/6抑制劑治療之后進展。

182、針對雙重和三重組合特定開發的blrm用于第1b部分、第1c部分和第1d部分中的劑量探索。

183、第2部分(劑量擴展)

184、第2a部分(er+her2-乳腺癌2l+，單藥療法)：在第1a部分中選擇單藥療法rde之后，在劑量擴展隊列中使用化合物a作為單藥療法來評價患有局部晚期或轉移性er+her2-乳腺癌(2l+)的患者，所述患者在至少1先前線cdk4/6抑制劑和1線內分泌療法后進展。

185、第2b部分(er+her2-乳腺癌2-4l，未經氟維司群治療，與氟維司群的組合)：在從第1b部分確定組合rde之后，在使用化合物a與氟維司群的組合的劑量擴展組合隊列中評價患有晚期或轉移性2-4l未經氟維司群治療的er+her2-乳腺癌的患者，所述患者的疾病在1線cdk4/6抑制劑和1線內分泌療法后進展且其在晚期或轉移性環境中未接受超過3線全身療法。

186、第2d部分(er+her2-乳腺癌2-4l，與pf-07220060和氟維司群的組合)：在從第1d部分確定組合rde之后，在使用化合物a與氟維司群+pf-07220060的劑量擴展組合隊列中評價患有晚期或轉移性er+her2-乳腺癌的患者，所述患者的疾病在1線cdk4/6抑制劑和1線內分泌療法后進展且其在晚期或轉移性環境中未接受超過3線全身療法(包括至多1線內臟疾病的細胞毒性化學療法)。

187、截至2022年3月23日，31名參與者用化合物a以劑量遞增(第1部分)和劑量擴展(第2部分)進行治療。

188、施用方法

189、基于臨床前資料，預測化合物a展現約0.1ml/min/kg的低血漿cl和約0.1l/kg的低vss，產生約12小時的t1/2，這適合于人類中以高口服生物利用度qd給藥。

190、化合物a以2、5、8和15mg?qd的遞增劑量單獨口服施用或以5mg?qd與氟維司群組合口服施用。化合物a以1mg?qd單獨口服施用或以5mg?qd與氟維司群組合口服施用。化合物a以0.5mg、1mg、2mg和5mg?qd的劑量與固定劑量的氟維司群和不同劑量的pf-07220060組合口服施用。化合物a可以從比單藥療法rde低1個劑量水平(rde-1)開始，使用固定劑量的氟維司群或來曲唑+帕博西尼和不同劑量的pf-07220060。

191、此外，根據第1a部分中的安全性發現，組合中的化合物a的起始劑量可進一步調整至更低劑量。

192、參與者要吞咽化合物a整個片劑且在吞咽前不操縱或咀嚼研究干預。所有隊列基于連續基礎上經口qd施用化合物a。每日一次劑量以24±3小時間期(即間隔不小于21小時且不大于27小時)施用。所有周期均為28天長。

193、根據產品標簽且遵循其當地處方信息，將氟維司群500mg以兩次5ml注射經肌肉內緩慢施用至臀部中(每次注射1至2分鐘)，每個臀部注射一次，且此后每月一次。

194、根據產品標簽且遵循其當地處方信息，來曲唑以2.5mg每日一次(qd)作為連續每日給藥時間表口服施用。

195、對于每個28天周期，根據產品標簽且遵循其當地處方信息，帕博西尼每天一次以125mg/天口服施用21天，接著7天休假治療。

196、pf-07220060每日兩次(bid)以100mg或300mg口服施用。

197、治療繼續直至疾病進展、不受控制的毒性、患者或研究者決定中止治療或研究終止。

198、經歷毒性(包括劑量限制性毒性(dlt))的患者通過劑量調整或中止治療管理。

199、定義：

200、如本文所用，“劑量限制性毒性”(dlt)是指禁止進一步增加劑量的化合物a的劑量。對于單藥療法劑量遞增(第1a部分)和組合劑量遞增(第1b部分和第1c部分)，發生于第一治療周期(28天)中的可歸因于化合物a或任何組合療法藥劑(若適用)的任何以下不良事件(ae)被歸類為dlt：

201、血液劑量限制毒性：

202、任何≥4級血液學的可能與治療相關的ae為dlt，說明如下：

203、●無論是否干預，4級中性粒細胞減少癥為dlt。

204、●發熱性中性粒細胞減少癥(定義為絕對中性粒細胞計數(anc)<1000/mm3，其中單次體溫>38.3℃[101°f]、或持續體溫≥38℃[100.4°f]持續超過1小時)為dlt。

205、●3級中性粒細胞減少癥伴感染為dlt。

206、●持續＞7天的3級中性粒細胞減少癥為dlt。

207、●4級血小板減少癥為dlt。

208、●伴出血或需要輸血小板的3級血小板減少癥為dlt。

209、●4級貧血為dlt。

210、●需要輸血的3級貧血為dlt。

211、非血液學劑量限制毒性：

212、任何≥3級非血液學的可能與治療相關的ae為dlt，說明如下：

213、●盡管采取了充足的止吐藥和其他支持性護理，仍有≥3級惡心、嘔吐或腹瀉持續≥3天，為dlt。

214、●持續≥5天的≥3級疲勞為dlt。

215、●滿足希氏法則準則(hy’s?law?criteria)的確認的藥物誘發的肝臟損傷(dili)為dlt。

216、●對于在基線處由于肝轉移或骨轉移導致具有2級肝轉氨酶或堿性磷酸酶水平的參與者，天冬氨酸氨基轉移酶(ast)或丙氨酸氨基轉移酶(alt)>8x正常上限(uln)或ast或alt>5x?uln持續≥14天將被視為dlt。

217、●在由研究者和申辦方審查后，未包括在上述標準中的臨床上重要或持續的毒性(例如，造成顯著劑量延遲的毒性)也可被視為dlt。所有dlt均需要表示相對于基線的臨床顯著變化。

218、●≥3級qtc延長為dlt。

219、●≥3級過敏性反應為dlt。

220、引起大于2周的劑量延遲的任何毒性為dlt。此外，由于潛在疾病或其他病因而不明確的任何5級ae(死亡)為dlt。

221、前28天期間由于治療相關的ae引起的任何劑量降低(按照方案)將視為參與者經歷dlt。

222、如本文所用，“最大耐受劑量”(mtd)是指不引起不可接受的副作用或不耐受的毒性的化合物a的最高劑量。mtd定義為具有來自目標毒性區間的真dlt率的劑量。該dlt率的目標區間定義為(0.16，0.33)。

223、ii.安全性

224、劑量限制毒性(dlt)

225、如果參與者經歷dlt或接受>75％的計劃劑量且在dlt窗口期間已接受所有預先安排的安全性評估，則患者被歸類為dlt可評價。截至2022年3月23日，19名患者以單藥療法劑量遞增治療，6名參與者以15mg?qd治療，7名患者以8mg?qd治療，4名患者以5mg?qd治療，和2名參與者以2mg?qd治療。四名參與者以5mg?qd+氟維司群的組合劑量遞增進行治療。在本研究期間報告三例劑量限制毒性(dlt)。其中，在2mg?qd(單藥療法遞增)時報告1例dlt，在8mgqd(單藥療法遞增)時報告1例dlt，和在5mg?qd+氟維司群(組合遞增)時報告1例dlt。

226、所有3例dlt均為3級中性粒細胞減少癥(中性粒細胞計數減少)。

227、不良事件

228、1期臨床試驗中給予化合物a的患者的不良事件(ae)根據監管活動醫學詞典(meddra)24.1版編碼。不良事件的嚴重程度根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(nci?ctcae)5.0版進行分級。

229、因治療引起的全因性(all-causality)不良事件

230、截至2022年3月23日，31名給予化合物a的患者經歷至少一例因治療引起的不良事件(teae)。發生于≥20％的患者中的最常見的teae為味覺障礙(n＝26，83.9％)；貧血(n＝17，54.8％)；中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝16，51.6％)；腹瀉(n＝11，35.5)；天冬氨酸氨基轉移酶增加和白細胞計數減少(n＝9，各29.0％)；丙氨酸氨基轉移酶增加和疲勞(n＝8，25.8％)；和血小板計數減少(n＝7，22.6％)。

231、全因性3級teae包括中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝9，29.1％)；貧血(n＝5，16.1％)；白細胞計數減少(n＝3，9.7％)；丙氨酸氨基轉移酶增加、淋巴細胞計數減少和低血壓(n＝2，6.5％)；腹瀉、疲勞、血小板減少癥、尿道感染、血尿、過敏反應(anaphylactic?reaction)、covid-19、栓塞(embolism)、側腹痛(flank?pain)和肺栓塞(n＝1，3.2％)。

232、報告一例4級(高鈣血癥)和一例5級(肺炎)(n＝1，3.2％)teae。

233、因治療引起的治療相關不良事件

234、截至2022年3月23日，31名給予化合物a的患者經歷至少一例治療相關不良事件(trae)。發生于≥20％的患者中的最常見的trae為味覺障礙(n＝25，80.6％)；貧血(n＝17，54.8％)；中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝16，51.6％)；腹瀉和白細胞計數減少(n＝9，29.0％)；和血小板計數減少(n＝7，22.6％)。

235、3級治療相關ae包括中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝9，29.1％)；貧血(n＝5，16.1％)；白細胞計數減少(n＝3，9.7％)；腹瀉、淋巴細胞計數減少、血小板減少癥和栓塞(n＝1，3.2％)。

236、報告一例5級治療相關ae，肺炎(n＝1，3.2％)。沒有4級治療相關ae。

237、全因性和治療相關嚴重不良事件(sae)

238、截至2022年3月23日，在八(8)名患者中報告總共十(10)例全因性sae(表2)。報告兩例(2)治療相關sae肺炎和低血壓(表3)。

239、表2.嚴重不良事件-全因性(依患者頻率)的匯總

240、 優選事件項 總計 covid-19 2 低血壓 2 骨痛 1 吞咽困難 1 栓塞 1 側腹痛 1 血尿 1 肺炎 1 病例總數 9 事件總數 10 受試者總數 8

241、表3.嚴重不良事件——治療相關(依患者頻率)的匯總

242、

243、

244、iii.功效

245、截至2022年3月23日，在劑量遞增期間觀察到er+her2-乳腺癌患者中的功效征兆。另外分析在劑量擴展中正在進行中。

246、iv.患者群體

247、i期研究中經化合物a治療的患者的人口統計特征顯示于表4和表5中。

248、表4.i期研究的人口統計特征

249、

250、

251、表5.i期研究的人口統計特征

252、

253、實施例2a：第1a部分和第1b部分的安全性和功效更新——數據截止日期為2022年9月30日

254、截至2022年9月30日的數據截止日，在描述于實施例2中的正在進行中的首次人體1期研究中評估化合物a的安全性和功效。總體而言，29名患者入選；第1a部分中的25名患者(n＝12，er+her2-乳腺癌；n＝11，crpc；n＝2，nsclc)和第1b部分中的4名患者(全部為er+her2-乳腺癌)。在患有er+her2-乳腺癌的患者中，作為單藥療法和與氟維司群組合的劑量擴展隊列正在進行中。

255、i.第1a部分和第1b部分的安全性更新——數據截止日期為2022年9月30日

256、截至2022年9月30日，25名患者以單藥療法劑量遞增治療，6名患者以15mg?qd治療，7名患者以8mg?qd治療，4名患者以5mg?qd治療，4名患者以2mg?qd治療和4名患者以1mgqd治療。四名患者以5mg?qd+氟維司群的組合劑量遞增進行治療。

257、化合物a耐受良好。未確定化合物a的mtd；5mg?qd經確定為化合物a單藥療法和與氟維司群的組合二者的rde。

258、劑量限制毒性(dlt)

259、截至2022年9月30日，在第1a部分(單藥療法遞增)和第1b部分(組合遞增)中給予化合物a的29名患者中，觀察到3例劑量限制毒性(dlt)。其中，在2mg?qd(單藥療法遞增)時報告1例dlt，在8mg?qd(單藥療法遞增)時報告1例dlt，和在5mg?qd+氟維司群(組合遞增)時報告1例dlt。所有3例dlt均為3級中性粒細胞減少癥(中性粒細胞計數減少)：第1a部分中2例(8mg和2mg?qd)和第1b部分中1例(5mg?qd)。

260、不良事件

261、1期臨床試驗中給予化合物a的患者的不良事件(ae)根據監管活動醫學詞典(meddra)24.1版編碼。不良事件的嚴重程度根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(nci?ctcae)5.0版進行分級。

262、因治療引起的全因性不良事件(teae)

263、截至2022年9月30日，在第1a部分(單藥療法遞增)和第1b部分(組合遞增)中給予化合物a的29名患者中，28名(96.6％)患者經歷在≥20％的患者中報告的至少一種任何級別的因治療引起的不良事件。發生于≥20％的患者中的最常見的teae為味覺障礙(n＝22，75.9％)；貧血(n＝16，55.2％)；中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝14，48.3％)；腹瀉(n＝11，37.9％)；血小板減少癥(n＝9，31.0％)；疲勞(n＝9，31.0％)；白細胞計數減少(n＝8，27.6％)；天冬氨酸氨基轉移酶(ast)增加(n＝8，27.6％)；丙氨酸氨基轉移酶(alt)增加(n＝6，20.7％)；和食欲下降(n＝6，20.7％)。

264、全因性≥3級teae包括中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝6，20.7％)；貧血(n＝5，17.2％)；白細胞計數減少(n＝2，6.9％)；腹瀉、疲勞、血小板減少癥、低血壓、淋巴細胞計數減少和肺炎(n＝1，各3.4％)。在≥3級中性粒細胞減少癥中，在15mg?qd時報告1例(n＝6，16.7％)(第1a部分)，在8mg?qd時報告2例(n＝7，28.6％)(第1a部分)，在5mg?qd時報告1例(n＝4，25％)(第1a部分)，在2mg?qd時報告1例(n＝4，25％)(第1a部分)和在5mg?qd時報告1例(n＝4，25％)(第1b部分)。在≥3級貧血中，在15mg?qd時報告3例(n＝6，50.0％)(第1a部分)，在8mg?qd時報告1例(n＝7，14.3％)(第1a部分)，和在5mg?qd時報告1例(n＝4，25％)(第1a部分)。在≥3級白細胞計數減少中，在15mg?qd時報告1例(n＝6，16.7％)(第1a部分)和在8mg?qd時報告1例(n＝7，14.3％)(第1a部分)。在15mg?qd時各自報告≥3級腹瀉、疲勞、血小板減少癥、低血壓、淋巴細胞計數減少和肺炎(n＝1，3.4％)(第1a部分)。

265、因治療引起的治療相關不良事件(trae)

266、截至2022年9月30日，在第1a部分和第1b部分中給予化合物a的29名患者中，27(93.1％)的患者經歷在≥10％的患者中報告的任何等級的至少一種trae。發生于≥10％的患者中的最常見的trae為味覺障礙(n＝21，72.4％)；貧血(n＝15，51.7％)；中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝14，48.2％)；腹瀉(n＝9，31.0％)；白細胞計數減少(n＝8，27.6％)；疲勞(n＝7，24.1)；天冬氨酸氨基轉移酶(ast)增加(n＝6，20.7％)；血小板減少癥和食欲下降(n＝5，各17.2％)；丙氨酸氨基轉移酶(alt)增加、低鎂血癥和惡心(n＝4，各13.8％)；和嘔吐和淋巴細胞計數減少(n＝3，各10.3％)。

267、在第1a部分和第1b部分中，≥20％的患者中的trae(任何級別)為味覺障礙(72％)、貧血(52％)、中性粒細胞減少癥(48％)、血小板減少癥(31％)、腹瀉(31％)、白細胞(wbc)減少(28％)、疲勞(24％)和天冬氨酸氨基轉移酶增加(21％)；大多數trae為g1-2。在>1名患者中出現≥g3的trae為中性粒細胞減少癥(6/29；21％)、貧血(5/29；17％)和wbc降低(2/29；7％)。

268、trae≥3級包括中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少癥(n＝6，20.7％)；貧血(n＝5，17.2％)；白細胞計數減少(n＝2，6.9％)；和腹瀉和血小板減少癥(n＝1，各3.4％)。

269、ii.功效

270、截至2022年9月30日，在患有er+her2-乳腺癌的經深度治療的患者中觀察到經確認且持久的臨床反應。

271、在患有er+/her2-mbc的處于先前et+cdk4/6抑制劑治療進展的1/8(第1a部分)和2/4(第1b部分)反應可評價患者中觀察到經確認且持久的部分反應。

272、在反應可評價患者(n＝22)當中，在3名患有er+/her2-乳腺癌的患者(包括第1a部分(8mg單藥療法)中的1名和第1b部分(5mg?qd/氟維司群500mg)中的2名患者)中觀察到經確認且持久的部分反應(pr)；(圖4)。

273、反應持續時間(dor)：第1a部分中1名患者為19.4個月和第1b部分中2名患者為8.1個月和10個月。

274、在第1a部分中(共18名)9名患者和第1b部分中(共4名)1名患者中觀察到穩定疾病(sd)；其中，5名患有er+/her2-乳腺癌，4名患有crpc，和1名患有nsclc。

275、三名患者具有持續≥6個月的sd；sd的持續時間為11.3個月(患有crpc的患者；15mg?qd)、9.1個月(患有crpc的患者；5mg?qd)和7.5個月(患有er+/her2-乳腺癌的患者；8mg?qd)。

276、iii.患者群體

277、截至2022年9月30日，第1a部分的患者人口統計和基線特征顯示于表6中。

278、表6.人口統計和基線特征(第1a部分+第1b部分)(n＝29)

279、

280、*美國東部腫瘤協作組功能狀態(eastern?cooperative?oncology?groupperformance?status)

281、大多數患者為白人(48.3％)或亞裔(27.6％)；中值年齡為67(范圍：48至90)歲。在患有晚期或轉移性er+/her2-乳腺癌的患者當中，大多數(81.3％)接受>3先前線全身抗癌療法。

282、患有晚期或轉移性er+/her2-乳腺癌的患者的總共83％(第1a部分)和75％(第1b部分)已接受>3先前線全身抗癌療法。所有患有晚期或轉移性er+/her2-乳腺癌的患者(n＝16)接受先前內分泌療法和15名患者均接受先前cdk4/6抑制劑。