本發明屬于生物醫藥，具體涉及依碳氯替潑諾作為nlrp3炎癥小體激活抑制劑的用途。
背景技術：
1、固有免疫系統作為機體免疫應答的第一道防線，在清除微生物中發揮重要作用。其中nlrp3炎癥小體（nlrp3?inflammasome）作為固有免疫分子之一，在外源病原體和內源危險信號導致的機體炎癥反應中起著重要作用。作為固有免疫的重要組成部分，nlrp3炎癥小體主要由細胞質感應蛋白nlrp3、凋亡相關斑點樣蛋白（asc）和半胱氨酸蛋白酶caspase-1組成。nlrp3炎癥小體激活之后，nlrp3、asc和caspase-1組成復合物激活caspase-1，隨后激活的caspase-1介導炎癥因子il-1β的成熟和分泌，細胞外的炎癥因子il-1β參與機體炎癥反應等過程；同時激活的caspase-1可通過剪切效應蛋白gsdmd介導細胞焦亡。nlrp3炎癥小體是目前研究最為廣泛的炎癥小體之一。它能夠識別病原體相關分子模式（pamps）和危險信號相關分子模式（damps），包括病毒、細菌、nigericin、尿酸單鈉、atp、二氧化硅晶體和鋁鹽晶體等。nlrp3炎癥小體在機體抵抗病原體感染和識別危險信號中起著重要作用，但它的過度激活或調節失控與很多炎癥性疾病緊密相關，例如痛風、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、動脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默病和多種自身免疫性疾病等。
2、目前已有多種nlrp3炎癥小體激活抑制劑被報道，大多是以nlrp3蛋白為藥物靶點，包括：mcc950、cy-09、mns、olt1177等。這些抑制劑在nlrp3炎癥小體相關炎癥性疾病動物模型中的作用已得到驗證。例如：在小鼠中mcc950可以減輕實驗性自身免疫性腦脊髓炎的嚴重程度；在帕金森病小鼠模型中口服mcc950可抑制nlrp3炎癥小體激活，還具有神經保護作用，能有效減輕運動缺陷、黑質紋狀體多巴胺能變性和α-突觸核蛋白聚集體的積累；在cryopyrin相關自身炎癥綜合征和2型糖尿病小鼠模型中cy-09有很好的治療效果。盡管多種nlrp3炎癥小體抑制劑在動物模型中有較好的效果，但是目前被批準上市的抑制劑很少，大部分抑制劑都在臨床試驗階段或停止于臨床試驗階段。因此，尋找新型和有效抑制nlrp3炎癥小體激活的藥物具有重要的臨床意義。
3、依碳氯替潑諾（loteprednol?etabonate）是一種用于眼科的抗炎皮質類固醇，其可以用于治療眼瞼和球結膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前節的炎癥等對皮質類固醇敏感性的炎癥。目前，未見依碳氯替潑諾能夠抑制nlrp3炎癥小體激活的報道。
技術實現思路
1、本發明的目的在于提供依碳氯替潑諾作為nlrp3炎癥小體激活抑制劑的用途。本發明中首次發現依碳氯替潑諾通過減少il-1β的分泌，顯著抑制nlrp3炎癥小體激活，因此，在制備預防和/或治療nlrp3炎癥小體相關疾病的藥物中具有較好的應用前景。
2、在第一方面，本發明提供了依碳氯替潑諾（loteprednol?etabonate）作為nlrp3炎癥小體激活抑制劑的用途。
3、其中，依碳氯替潑諾具有如下式(ⅰ)所示的結構：
4、。
5、本發明中，發明人研究發現，依碳氯替潑諾能夠抑制nlrp3炎癥小體激活，因此，可以用于制備預防和/或治療nlrp3炎癥小體相關疾病的藥物。
6、在一些實施方案中，依碳氯替潑諾通過抑制nf-κb和/或ap-1信號通路，從而抑制il-1β的表達，進而抑制nlrp3炎癥小體激活。
7、本發明中，通過檢測nf-κb信號通路中p65蛋白和/或ap-1信號通路中c-jun蛋白磷酸化修飾水平發現依碳氯替潑諾可抑制nf-κb和/或ap-1信號通路，并且呈劑量依賴性抑制，進而抑制il-1β的表達，最終抑制nlrp3炎癥小體激活。
8、在第二方面，本發明提供了依碳氯替潑諾在制備預防和/或治療nlrp3炎癥小體相關疾病的藥物中的用途。
9、在一些實施方案中，nlrp3炎癥小體相關疾病包括痛風、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、動脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、膿毒癥、結腸炎中的至少一種。
10、可以理解地是，nlrp3炎癥小體相關疾病還包括現有技術中其他常見的疾病，本發明中nlrp3炎癥小體相關疾病優選包括痛風、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、動脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、膿毒癥、結腸炎中的至少一種。
11、在第三方面，本發明提供了一種nlrp3炎癥小體激活抑制劑，包括依碳氯替潑諾。
12、在第四方面，本發明提供了一種藥物組合物，包括上述nlrp3炎癥小體激活抑制劑。
13、在一些實施方案中，上述藥物組合物還包括藥學上可接受的載體。
14、本發明中，術語“藥學上可接受的載體”是指藥物生產領域中廣泛采用的輔料。輔料主要用于提供一個安全、穩定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥后活性成分以所期望的速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥后活性成分得到有效吸收。藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體ph值或防止組合物活性成分的降解。藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
15、本發明提供的藥物組合物可根據公開的內容使用本領域技術人員已知的任何方法來制備。例如，包括但不限于常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍干工藝。
16、在一些實施方案中，藥物組合物的劑型包括固體制劑、半固體制劑、液體制劑中的至少一種。
17、本發明提供的藥物組合物可以任何形式給藥，包括注射（靜脈內）、粘膜、口服（固體和液體制劑）、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外（輸注、注射、植入、皮下、靜脈內、動脈內、肌內）給藥。本發明的藥物組合物還可以是控釋或緩釋劑型（例如脂質體或微球）。固體口服制劑的實例包括但不限于粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑。口服或粘膜給藥的液體制劑實例包括但不限于懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用制劑的實例包括但不限于乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清制劑。胃腸外給藥的制劑實例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學上可接受載體中的干粉制劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。藥物組合物的其它合適制劑的實例包括但不限于滴眼液和其他眼科制劑；氣霧劑，如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適于胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。
18、在第五方面，本發明提供了如上述nlrp3炎癥小體激活抑制劑或上述任一項藥物組合物在制備預防和/或治療nlrp3炎癥小體相關疾病的藥物中的用途。
19、在一些實施方案中，nlrp3炎癥小體相關疾病包括痛風、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、動脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、膿毒癥、結腸炎中的至少一種。
20、本發明的有益效果是：區別于現有技術的情況，本發明首次發現依碳氯替潑諾通過抑制nf-κb和/或ap-1信號通路，減少il-1β的表達和分泌，抑制nlrp3炎癥小體激活，為抑制nlrp3炎癥小體激活提供新的思路和理論基礎；因此，在制備預防和/或治療nlrp3炎癥小體相關疾病的藥物中具有較好的應用前景。