專利名稱:從尿苷酸生產5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷的方法
本發明是一種抗癌藥-5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷(簡稱FUDR)的生產方法。
FUDR經臨床鑒定證明是一種低毒性抗腫瘤藥物，對無法進行手術切除的晚期消化道癌，如肝癌、直腸癌、結腸癌、胃癌以及肺癌等，療效顯著，為世界各國所公認，并已載入1980年美國第20版藥典(The United States Pharmacopeia XX 1980.323。美國第20版藥典1980年第323頁)。
世界上制備FUDR有多種方法。目前，我國制備FUDR的主要方法是以尿苷酸二鈉鹽(A)粗品為原料，經結晶純化后，在醋酸緩沖液中脫去磷酸，制得尿嘧啶核苷(B)，B-與丙酰溴反應，制得3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷(C)，C用Pd-BaSO4催化、脫溴，制得3′，5′-氧-丙酰基-2′-脫氧尿嘧啶核苷(E)，E用甲醇∶濃氨水＝2∶1(V/V)進行皂化制得FUDR(徐保中等。醫藥工業(6)1-4(1980))。此法的不足之處在于一是脫磷所得的反應液中，含有大量的醋酸鈉和磷酸鈉等無機鹽，需用離子交換樹脂法純化后，才能在乙醇中結晶得到尿嘧啶核苷(B)。這樣，不但消耗大量的酸、堿、蒸餾水和離子交換樹脂，而且生產周期較長，二是在氟化反應中，由于單純使用冰醋酸作溶劑，因此反應溫度只能控制在13-17℃，加上F2∶N2混合氣體配比過濃等，使氟化反應的產率很低，一般只有35%左右，從而導致了FUDR的成本較高。三是在溴化反應中，需消耗大量自制困難的丙酰溴。同時，在反應中放出大量HBr氣體，對金屬設備腐蝕極為嚴重。因此，溴化反應只宜在玻璃容器中進行，這給擴大生產產量和安全生產均帶來困難。
為了克服上述制備FUDR的不足，以達到提高率，降低成本。本發明設計更為合理的生產工藝路線。
本發明是一種從分子式為
的尿苷酸(Ⅰ)生產分子式為
的5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷的方法，可用如下化學反應式表示
本發明的生產方法中的脫磷反應是將(Ⅰ)在醋酸溶液中進行脫磷反應，制得分子式為
的尿嘧啶核苷(Ⅱ)。反應物配料重量比分別是尿苷酸∶醋酸鈉∶醋酸∶H2O∶95%乙醇∶濃硫酸＝1∶0.3-0.45∶0.35-0.55∶9∶4-5∶0.25-0.5。將(Ⅰ)溶于pH2.5-5.5醋酸緩沖液中，加熱至140°-160℃，3-6小時后，減壓濃縮得漿狀物，加入95%乙醇和濃硫酸，過濾，濾液減壓濃縮，制得尿嘧啶核苷(Ⅱ)粗品，產率為75-85%。
在本發明中將(Ⅱ)在吡啶醋酐溶液中進行乙酰化反應制得分子式為
的2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷(Ⅲ)，反應物配料比是(Ⅱ)吡啶∶醋酐＝1∶1-4∶1-4(W/W)。反應溫度40°-80℃，反應1-4小時后獲粗產品(Ⅲ)，產率為97%。
(Ⅲ)經F2-N2混合氣體直接氟化制得分子式為
的5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷，該反應在乙腈-醋酸混合溶劑中進行，反應物配料比(Ⅲ)冰醋酸∶乙腈＝1∶5-20∶10-20(W/W)，在0-5℃時，反應物中直接通入混合氣體，二種氣體的體積比是F2∶N2＝1∶15-20(V/V)，反應2-8小時，減壓濃縮成漿狀物。將此5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷漿狀物溶于甲醇-氨水中進行皂化反應，反應物配比是每份漿狀物∶甲醇∶氨水＝1∶5-10∶5-10(W/W)，在30°-40℃皂化4-7小時，減壓濃縮，乙醇中結晶，制得分子式為
的5-氟尿嘧啶核苷(Ⅵ)粗品，產率60-70%。
本發明中將(Ⅵ)與丙酰溴化反應，制得分子式為
的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷(Ⅴ)。先將(Ⅵ)懸浮于乙腈中，在130°-160℃加入丙酰溴進行溴化反應。配料比是(Ⅵ)乙腈∶丙酰溴＝1∶20-35∶1.5-2.3(W/W)，反應畢減壓濃縮，甲醇中結晶制得(Ⅴ)粗品，得率70-82%。
本發明的方法還包括(Ⅴ)經氫化脫溴反應制得分子式為
的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-脫氧尿嘧啶核苷，隨即在甲醇、濃氨水混合液中皂化，制得產品FUDR。
本發明中的(Ⅴ)可以通過下述三種方法進行氫化脫溴反應。
方法之一是采用醋酸-鋅粉催化反應體系。將(Ⅴ)在90%醋酸溶液中與鋅粉反應，配料比是(Ⅴ)90%醋酸∶鋅粉＝1∶20∶0.25(W/W)，在80°-110℃反應30分鐘，用氯仿提取，濃縮呈漿狀物，再按前述方法皂化。
方法之二是采用甲醇、三乙胺、5%Pd-C催化反應體系，投料比是(Ⅴ)甲醇∶三乙胺∶5%Pd-C＝1∶20-60∶0.5-1.5∶0.25-0.5。常溫常壓下氫化4小時，濃縮，加乙酸乙酯，過濾，濾液濃縮至漿狀物，再按前述方法皂化獲FUDR，產率為55-62%。
方法之三是用甲醇∶水∶5%Pd-BaSO4∶醋酸鈉＝1∶20-50∶0.13-0.33∶0.65-2，常溫常壓下氫化1.5小時，氯仿提取，濃縮至漿狀物，按前述方法皂化制得FUDR，產率55-62%。
采用本發明的從尿苷酸生產FUDR的方法，由于我國菌體產量居世界首位，所以菌體綜合利用付產品尿苷酸的來源豐富，隨尿苷酸的應用還將有利于核苷酸工業的發展。
在本發明從(Ⅰ)制備(Ⅱ)的脫磷反應中革除離子交換樹脂脫鹽方法。采用加濃硫酸使反應中的醋酸鈉和磷酸鈉，在乙醇溶液中以硫酸鈉和磷酸二氫鈉的形式沉淀除去。縮短了反應周期，降低了成本。
在本發明中采用加熱(40°-80℃)酰化反應的方法，不僅縮短了反應時間，並提高酰化產率。
在本發明中采用乙腈-冰醋酸混合溶劑作為氟化溶劑、采用混合氣體和降低反應溫度。從而使氟化產率大幅度提高，而且便于反應終點的鑒別。
與現有方法相比，本發明將產率低的一樣氟化反應提到溴化和氫化反應之前。這樣可提高氟化產率近一倍，而且大幅度減少工作量和化工原料，從而使三廢減輕至完全可以治理。
本發明采用高溫溴化反應方法，以區別丙酰溴溴化反應溫度一般均控制在120℃以下的溴化反應，提高了產物的純度和產量，縮短該反應的時間。
本發明采用的三種氫化脫溴方法，具有反應時間短，后處理簡便的優點，尤其第一種方法產率更好，適合工業要求。
綜上所述，本發明方法與我國現有制備FUDR方法相比具有明顯優點，提高50%以上FUDR的總產率，成本降低近一半，節省原材料，使三廢減輕至完全可以治理。
本發明可通過下述實例得到具體了解。
實例一、尿嘧啶核苷(Ⅱ)的制備將2Kg尿苷酸和900克工業醋酸鈉溶解于18Kg蒸餾水中，加冰醋酸約900克，調反應液PH值至4.5。將此反應液投入25立升壓力反應鍋內，加熱至160℃，反應6小時后，冷卻、過濾，得淺棕色透明脫磷反應液，減壓濃縮呈漿狀物，加入10Kg 95%工業乙醇，攪拌下滴加濃硫酸400ml，放置片刻，過濾除去沉淀物，濾液減壓濃縮呈漿狀物放入2Kg 95%工業乙醇中，即得白色結晶(Ⅱ)，熔點164～166℃。
實例二、2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷(Ⅲ)的制備將0.5Kg尿嘧啶核苷(Ⅱ)置于5升三頸瓶中，加無水吡啶1.5升和醋酐1.5升。在80℃反應一小時，減壓濃縮呈漿狀物，用150ml無水乙醇帶吡啶醋酐2-3次，得結晶固體，用95%工業乙醇加熱溶解，放置結晶，制得結晶(Ⅲ)。熔點131～134℃′。
實例三、5-氟尿嘧啶核苷(Ⅵ)的制備將80克(Ⅲ)溶于1600ml混合溶劑中(乙腈∶醋酸＝1∶0.2)，置于氟化器內，冷卻至0-5℃。隨即通入F2∶N2＝1∶20的混合氣體，氟化6小時，減壓濃縮除去溶劑，呈漿狀物，用150ml無水乙醇帶醋酸2-3次，蒸干至蜂窩狀固體，隨即加入1000ml甲醇和1000ml濃氨水，37℃皂化反應6小時，減壓濃縮呈漿狀物，加1000ml蒸餾水稀釋后，通過陽離子交換樹脂(H型)柱，脫除銨鹽后，收集有紫外吸收的流出液，再用三倍于樹脂體積的蒸餾水沖洗樹脂柱，合并流出液和沖洗液，減壓濃縮呈漿狀物，加無水乙醇溶解，結晶，制得結晶(Ⅵ)，熔點180-184℃。
實例四、5-氟-3′，5′-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷(Ⅴ)的制備將70克(Ⅵ)置于3升三頸圓底燒瓶中，加乙腈2000ml，用油浴加熱至140℃。使乙腈回流，在不斷攪拌下滴加丙酰溴140ml，繼續保溫回流2小時，蒸除乙腈，即有白色顆粒狀結晶析出，加甲醇溶解，結晶，制得結晶(Ⅴ)，熔點157～160℃。
實例五、5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷(FUDR)的制備方法三將150克(Ⅴ)溶解于14升50%甲醇水溶液中，加醋酸鈉250克和5%Pd-BaSO4催化劑40克，置于氫化瓶中，進行氫化反應至吸氫體積達到理論量，過濾催化劑，用4升氯仿分2-3次萃取氫化產物，蒸干呈漿狀物，加甲醇2升和濃氨水2升，37℃皂化6小時，減壓濃縮呈漿狀物、加無水乙醇溶解，結晶，制得FUDR白色結晶，熔點147～150℃。
方法二將200克(Ⅴ)溶解于9升甲醇中，加三乙胺200ml和5%Pd-炭催化劑80克，置于氫化瓶中，進行氫化反應，至吸氫體積達到理論量，減壓濃縮呈漿狀物。用100ml乙酸乙酯分2次帶甲醇，即有大量白色結晶析出，過濾棄之，將濾液濃縮呈漿狀物，加甲醇2.5升和濃氨水2.5升，37℃時皂化6小時，減壓濃縮呈漿狀物，加無水乙醇溶解，結晶，制得FUDR白色結晶，熔點147～150℃。
方法一將100克(Ⅴ)溶解于3升90%醋酸水溶液中，加250克鋅粉，在100℃。反應半小時，減壓濃縮呈漿狀物，加少量水溶解，過濾除去固體，濾液用氯仿提取2次，減壓濃縮呈漿狀物，加甲醇1.5升和濃氨水1.5升，在37℃皂化反應6小時，減壓濃縮呈漿狀物，加無水乙醇溶解，結晶，制得FUDR白色結晶，熔點147～150℃。
權利要求
1.一種生產子式為
的5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷的方法，其特征是以分子式為
的尿苷酸(Ⅰ)為原料，在醋酸鈉與醋酸溶液中進行脫磷反應制得分子式為
的尿嘧啶核苷(Ⅱ)，Ⅱ在吡啶醋酐溶液中進行乙酰化反應制得分子式為
的2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷(Ⅲ)，Ⅲ經F2、N2混合氣體直接氟化，制得分子
的5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷，隨即在甲醇、濃氨水混合液中皂化，制得分子式為
的5-氟尿嘧啶核苷(Ⅵ)，Ⅵ與丙酰溴發生溴化反應，制得分子式為
的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷(Ⅴ)，Ⅴ可以分別用下述三種方法進行氫化脫溴反應。(1).醋酸-鋅粉催化反應體系。(2).甲醇、三乙胺、5%Pd-C催化反應體系。(3).甲醇、水、5%Pd-BaSO4、醋酸鈉催化反應體系。制得分子式為
的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-脫氧尿嘧啶核苷，隨即在甲醇、濃氨水混合液中皂化，制得5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷。
2.按權項1所述的生產方法中，其特征是在脫磷反應中加入濃硫酸及乙醇，以除去Na+與PO-34離子。
3.按權項1、2所述的生產方法中，其特征是脫磷反應中反應物配比為尿苷酸∶醋酸鈉∶醋酸∶H2O∶95%乙醇∶濃硫酸＝1∶0.3-0.45∶0.35-0.55∶9∶4-5∶0.25-0.5(W/W)。
4.按權項1所述的生產方法中，其特征是酰化反應中的配比為尿嘧啶核苷∶吡啶∶醋酐＝1∶1-4∶1-4(W/W)，反應溫度為40°-880℃。
5.按照權項1所述的生產方法中，其特征是氟化反應中的配比為2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷∶冰醋酸∶乙腈＝1∶5-20∶10-20，在0-5℃下，用F2∶N2＝1∶15-20(V/V)的混合氣體進行氟化。
6.按權項1所述的生產方法中，其特征是溴化反應的反應溫度為130°-160℃。
7.按權項1.(1)所述的生產方法中，其特征是脫溴反應中的配比為5-氟-3′，5′-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷∶90%醋酸∶鋅粉＝1∶30∶0.25，反應溫度為80°-110℃。
8.按權項1.(2)所述的生產方法中，其特征是脫溴反應中的配比為5-氟-3′，5′-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷∶甲醇∶三乙胺∶5%Pd-炭＝1∶20-60∶0.5-1.5∶0.25-0.5，常溫常壓下反應。
9.按權項1.(3)所述的生產方法中，其特征是脫溴反應中的配比為5-氟-3′，5′-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷∶甲醇∶水∶5%Pd-BaSO4∶醋酸鈉＝1∶20-50∶20-50∶0.13-0.33∶0.65-2，常溫常壓下反應。
專利摘要
本發明是一種抗癌藥——5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷(FUDR)的生產方法。它以尿苷酸(Ⅰ)為原料，經脫磷反應制得尿嘧啶核苷(Ⅱ)，Ⅱ經酰化反應制得2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷(Ⅲ)，Ⅲ經氟化反應制得5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷，隨即進行皂化反應，制得5-氟尿嘧啶核苷(Ⅵ)，Ⅵ與丙酰溴反應，制得5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷(Ⅴ)，Ⅴ經脫溴反應，再經皂化反應，即制得5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷。
文檔編號A61K31/70GK85104201SQ85104201
公開日1986年11月26日 申請日期1985年5月31日
發明者朱定輝, 徐保中 申請人:中國科學院上海有機化學研究所導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan