含有碳酸酐酶抑制劑和β-腎上腺素能拮抗物的眼用組合物的制作方法

專利名稱：含有碳酸酐酶抑制劑和β-腎上腺素能拮抗物的眼用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型眼用組合物，其中含有一種局部碳酸酐酶抑制劑或其眼用藥物可接受的鹽，和一種β-腎上腺素能拮抗物或其眼用藥物可接受的鹽，該抑制劑的結構式為
其中A、Z、R1和X由本文后面來限定，而該拮抗物選自環丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻嗎心安。
本發明也涉及用該新型眼用組合物治療眼血管緊張癥。
更具體地說，是涉及這些眼用組合物和它們在治療眼血管緊張癥和青光眼時的使用，其中β-腎上腺素能拮抗物是1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇，或其眼用藥物可接受的鹽，它們的名稱包括(S)-(-)-和(R)-(+)-對映體以及其任何混合物，其中包括外消旋物質。該(S)-(-)-對映體是人們熟知的噻嗎心安。
青光眼是眼睛的一種退化性疾病，此時眼內壓太高使人失去了正常的眼功能。結果，可能會損傷光神經頭以及造成視覺功能不可逆轉的損壞。如果不治療，青光眼可最終導致失明。眼血管緊張，即，光神經頭沒有損傷或特征青光眼視場沒有缺陷的眼內壓升高癥，多數眼科專家現在認為，僅表示青光眼發作的最早期癥狀。
以前用于治療青光眼的許多藥的療效不完全令人滿意。早期使用毛果蕓香堿治療青光眼的方法產生不期望的局部作用，該作用使得這種藥作為頭等藥有些令人不滿意(盡管有效)。最近，醫生們注意到許多β-腎上腺素能拮抗物在降低眼內壓方面是有效的。這些藥劑用于該目的時對許多人是有效的，但仍存在一些病人使用這種治療無效或不充分有效的現象。這些藥劑中許多還有其它特性，如膜穩定活性。隨著藥量的增加該特性變得更為明顯，且使它不適用于慢性眼病患者。
已發現β-腎上腺素能拮抗物(S)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑 -3-基)-氧〕-2-丙醇，(噻嗎心安)，可降低眼內壓且可避免許多使用毛果蕓香堿時所不期望的付作用，另外，還具有超過許多其它β-腎上腺素能拮抗物的優點，如可避免局部麻醉特性，且具有長時間持續活性，以及隨著用藥時間的增加其效果降低最小。
雖然毛果蕓香堿和β-腎上腺素能拮抗物可降低眼內壓，但是其中沒有一種藥物是通過抑制酶碳酸酐酶來作用的，因此它們沒有降低該碳酸酐酶對水體液形成的促進作用。
作為碳酸酐酶抑制劑的試劑通過抑制酶碳酸酐酶而阻滯或阻止這種內流途徑。現在人們用這些碳酸酐酶抑制劑通過系統路徑來治療眼內壓，從而它們具有抑制碳酸酐酶通過全身的不同的缺點。這種對基本酶系統的總體破壞作用只有在受到嚴重的眼內壓升高的猛烈攻擊時或其它試劑均無效時才可證明。
這幾年，人們已認識到將碳酸酐酶抑制劑導向所期望的眼靶組織是需要的。因為碳酸酐酶抑制劑在改變基本生理過程方面具有深刻的作用，故避免系統路徑給藥可減輕(如果沒有完全消除的話)由碳酸酐酶抑制引起的付作用，如代謝性酸中毒、嘔吐、麻木、麻刺感、通常的不適及類似癥狀。典型地，有效的碳酸酐酶抑制劑已被描述于美國專利US4386，098;US4416890;US4426388;US4668697;和US4863，922;以及PCT公開WO 91/15486。目前，尚沒有特別有效的碳酸酐酶抑制劑可在臨床中加以利用。
因此，當將一種碳酸酐酶抑制劑與一種β-腎上腺素能拮抗物結合在一起時，經驗上它具有降低眼內壓的作用，其降壓量將高于分別用這兩種藥劑中的一種而獲得的降壓量。
碳酸酐酶抑制劑的活性通常在服藥后6至8小時衰退，這意味著這些碳酸酐酶抑制劑作為單一的試劑必須至少一天服用三次，從而使其維持所期望的眼內壓。本發明的組合物可以在整12小時內維持所期望的低眼內壓。由于增加了該持續作用時間，這里所公開的結合物只需一天服用兩次即可有效。對于病人來說一天服藥兩次比一天服三次更容易接受。
利用口服碳酸酐酶抑制劑與局部的β-腎上腺素能拮抗物噻嗎心安的結合物以及所產生的多種效果被Berson等人描述在Amesican Journal of Ophthalmology 1981，92，788-791中。然而這種口服碳酸酐酶抑制劑與局部的β-腎上腺素能拮抗物的結合物有兩個缺點。第一個缺點是碳酸酐酶抑制劑的系統使用可抑制碳酸酐酶通過身體，而且不論單獨使用或與一種典型的β-腎上腺素能拮抗物結合使用它均會對基本代謝產生深刻的付作用。第二，讓病人同時既服用藥物又局部用藥是很難接受的。
本文所公開的組合物既可在一種溶液中同時施用該藥劑來起作用，也可采用一種結合治療先施用碳酸酐酶抑制劑或β-腎上腺能拮抗物再施用另一種溶液來實現，這兩種方式均有效。最好是使用含有兩種活性藥劑的單一溶液。
本發明的這種結合是由美國專利US4863922中提出的，但是精確的相對結合的藥劑配方(有效地降低眼內壓)既沒有提及也沒有在那里公開。
有這樣一些病人，他們對于市售的β-腎上腺素能拮抗物沒有充分的反應，此時他們可以從本發明的結合物得益。由于β-腎上腺素能拮抗物與碳酸酐酶抑制劑的結合作用，這些難治的病人可以使用這種結合物而明顯地降低眼內壓。
進一步來說，還有一些病人在使用一種或兩種這種藥劑時尚因使用其最小劑量而獲益于該結合物，由此減小了因使用一種或兩種該藥劑而產生的付作用的可能性，這種付作用在長期大劑量用藥時更為明顯。
本發明的新型眼用組合物包括有效藥量的一種局部碳酸酐酶抑制劑和一種β-腎上腺素能拮抗物。該新型組合物的局部碳酸酐酶抑制劑是用以下結構表達式表示的化合物或其眼用藥物可受的鹽，
其中A是碳或氮，最好是碳;
Z是-NHR 或-OR;
R是C1-6烷基，既可是直鏈也可是支鏈，最好是C2-4烷基，如乙基，丙基或異丁基;
R1是(a)氫，(b)C1-3烷基，最好是甲基，乙基或n-丙基，或(c)C1-4烷氧基-C1-4烷基，最好是甲氧基丙基;和X是-S(O)2-或-C(O)2-。
鍵接Z和R1的碳原子可具有手性。當按絕對構型如(R，S)，或(S，S)，命名時，第一個字母表示鍵接Z的碳原子的手性，而第二個字母表示當A是碳時的A的手性。因此本發明的碳酸酐酶抑制劑可作為非對映異構混合物或單一對映體來使用，或作為外消旋混合物來使用。
該新型組合物的β-腎上腺素能拮抗物選自環丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻嗎心安，或其眼用藥物可接受的鹽。
以上所列的多數β-腎上腺素能拮抗物和碳酸酐酶抑制劑至少具有一個不對稱的碳原子，故它可作為非對映異構體或(+)-或(-)-對映體而存在。本發明打算使用任何一種包括外消旋形式的非對映異構體或對映體或它們的混合物。
在本發明的新型組合物中所使用的β-腎上腺素能拮抗物最好是馬來酸鹽的噻嗎心安。
本發明的新型眼用制劑包括約0.05至5%(重量比)的碳酸酐酶抑制劑，一般為約0.5至3%(重量比)，和約0.01至1%(重量比)的β-腎上腺素能拮抗物，最好是約0.1至0.5%(重量比)，一天施用1至2次。
本發明的新型使用方法包括每天局部眼部施用約0.025至5mg，最好是每天約0.25至3mg的碳酸酐酶如伴隨地、在此之前或預先對每只眼每天施用約0.005至1mg，最好是約每天0.05至0.5mg的β-腎上腺素能拮抗物。
作為一個單位劑量，對每只眼施用0.025至2.8mg的碳酸酐酶抑制劑，和0.005至0.5mg的β-腎上腺素功能拮抗物，最好碳脫水酶抑制劑為0.25至1.5mg，而β-腎上腺素功能拮抗物為0.05至0.25mg。
本發明制劑所適合的施用對象包括靈長類動物、人和其它動物，特別是人以及家養動物，如貓和狗。
對于局部眼部的施藥，本發明的新型制劑可采用溶液、凝膠、軟膏、懸浮液或固體插片的形式來制備，以便單位劑量包括有效治療劑量的每一種活性成分或其約量。
對于該新型制劑，典型的眼用藥物可接受的載體是，如，水，水和水-可混性溶劑(如低級鏈烷醇或芳烷醇)的混合物、植物油，聚二醇，石油基凍膠，乙基纖維素，乙基油酸酯、羧基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丙基肉豆蔻酸鹽和其它常用的可接受的載體。該藥物的制劑中還可含有無毒的輔助物質，如乳化劑、防腐劑、潤濕劑、基礎試劑等(如聚乙二醇200、300、400、和600，聚乙二醇(Carbowaxes)1000，1500，4000，6000和10000)、抗菌成份(如季銨化合物)、已知的具有冷卻消毒特性和在使用中無害的苯基汞鹽、硫柳汞、氯芐烷銨、甲基和丙基對羥苯甲酸酯、芐基溴氯月甲銨(benzyldodecinium)、芐醇、苯乙醇、緩沖成份(例如氯化鈉、硼酸鈉、乙酸鈉，或葡糖酸鹽緩沖劑)、和其它普通成份、如、脫水山梨糖醇-月桂酸鹽、三乙醇胺、聚氧基乙烯脫水山梨糖醇-棕櫚酸鹽、磺代琥珀酸二辛基鈉、單硫甘油、硫代山梨糖醇、四乙酸乙烯二胺及其類似物。另外，合適的能用作為本發明的載體介質的眼用載體包括常用的磷酸鹽緩沖液載體系統、等滲壓硼酸載體、等滲壓氯化鈉載體、等滲壓硼酸鈉載體等。
該制劑也可包括一種樹膠，如gellan樹膠，濃度為0.1%至2%重量比，以便含水的滴眼凝膠與眼相接觸，從而能象美國專利US4861，760中所描述的那樣具有固體眼用插入物的優點。
該藥物的制劑也可以是一種固體插入物的形式，如、一種象美國專利US4256108，US4160，452;和US4265874中所描述的那樣在藥配好之后仍基本保持原樣的藥劑，或一種可生物腐蝕的插入物，即可在眼液中溶液，或象在美國專利US4287175或EPO公開文本EP077261中所描述的那樣以其它形式崩解。
以下列說明給出該眼用制劑的實例。
實例1溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-甲基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g將該活性化合物，檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)，和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400毫升注射水中。將該組合物的PH值用加入0.2N氫氧化鈉溶液的方式調整到6.0，且加入注射水直到該組合物的重量為750g為止。通過用0.45μm過濾了的氮氣在2bar壓力下推壓該溶液將該組合物過濾消毒，然后，加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌的溶液，且對所得到的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液滅菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實例2溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-甲基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.0mg 1.5mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基〕-丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.3mg 0.2mg 0.4mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充磷酸二鈉·12H2O 最終為pH5.5-6.0氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚8.0 0.2mg 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0m 1.0m將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、氯芐烷銨和聚山梨酸酯80加入和懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調到5.5-6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過一個消毒過濾器從而過濾消毒。
實例3溶液組合物 Ⅰ Ⅱ反式-5，6-二氫-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.7mg 0.8mg1-〔4-〔2-(環丙基甲氧基)-乙基〕苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)-氨基〕-2-丙醇 0.3mg 0.2mg磷酸一鈉·2H2O 9.5mg 9.5mg磷酸二鈉·12H2O 28.5mg 28.5mg氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg氫氧化鈉(適量) pH6.0 pH6.0加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物，磷酸鹽和緩沖鹽、和氯芐烷銨加入且溶解在水中，將該組合物的PH值用氫氧化鈉調節到6.0，且將所得的溶液稀釋。通過一個消毒過濾器靠過濾作用對該溶液進行消毒。
實例4溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫化-4-丙基-氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 21.0g 21.0g 1.5g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.8g 1.3g 6.8g檸檬酸鈉·2H2O 2.9g 2.9g 2.9g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.0g 5.0g 5.0g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 35.9g 35.9g 35.9g加注射水至 1000g 1000g 1000g將該活性化合物、檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)、和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400ml注射水中。將該組合物的PH值通過加入0.2N氫氧化鈉溶液調節到6.0，且加入水直到該組合物的重量為750g為止。用0.45μm過濾了的氮氣在2bar壓力下推動該溶液將該組合物通過過濾作用進行消毒，然后，加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌溶液，且將所得到的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液無菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實例5溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫化-4-丙基氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.0mg 1.5mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基〕丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.3mg 0.2mg 0.4mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最終pH5.5-6.0氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖鹽、氯芐烷銨、和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0且稀釋其體積。將該組合物通過一消毒過濾器靠過濾作用進行消毒。
實例6溶液組合物 Ⅰ Ⅱ反式-5，6-二氫化-4-丙基氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.7mg 0.8mg1-〔4-〔2-(環丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.3mg 0.2mg磷酸一鉀·2H2O 9.5mg 9.5mg磷酸二鈉·12H2O 28.5mg 28.5mg氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg氫氧化鈉(適量) pH6.0 pH6.0加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、和氯芐烷銨加入且溶解在水中。將該組合物的PH值用氫氧化鈉調節至6.0，且將所得的溶液稀釋。將該溶液通過一消毒過濾器靠消毒作用進行消毒。
實例7溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S)-(+)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 21.0g 21.0g 1.5g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.8g 1.3g 6.8g檸檬酸鈉·2H2O 2.9g 2.9g 2.9g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.0g 5.0g 5.0g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 35.9g 35.9g 35.9g加注射水至 1000g 1000g 1000g該活性化合物、檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)、和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400ml注射水中。將該組合物的PH值用0.2N氫氧化鈉溶液調節至6.0，且加入水直到該組合物的重量為750g為止。將該組合物用0.45μm過濾了的氮氣在2bar壓力下推動該溶液過濾消毒，然后加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌溶液，且將所得的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液無菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實例8溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S)-(+)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.0mg 1.5mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.3mg 0.2mg 0.4mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0氨芐烷銨 0.10mg 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、氯芐烷銨、和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過一消毒過濾器靠過濾作用進行消毒。
實例9溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S)-(+)-5，6--二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.7mg 0.8mg1-〔4-〔2-(環丙基甲氧基)-乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)-氨基〕-2-丙醇 0.3mg 0.2mg磷酸一鈉·2H2O 9.5mg 9.5mg磷酸二鈉·12H2O 28.5mg 28.5mg氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg氫氧化鈉(適量) pH6.0 pH6.0-加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、和氯芐烷銨加入且溶解在水中。將該組合物的PH值用氫氧化鈉調節至6.0，且將所得溶液稀釋。將該溶液通過一消毒過濾器靠過濾作用進行消毒。
實例10溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S，S)-(-)-5，6-二氫化-4-乙基-氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕-噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5-6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例11溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S)-(+)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 3.0mg 0.5mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan 樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.0-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.0～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例12溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-丙基-氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例13溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(R)-(-)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕-噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基)-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例14溶液組合物 Ⅰ Ⅱ順式-5，6-二氫化-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例15溶液組合物 Ⅰ Ⅱ順式-5，6-二氫化-4-丙基-氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例16溶液組合物 Ⅰ Ⅱ5，6-二氫化-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg1-〔4-〔2-(環丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例17溶液組合物 Ⅰ Ⅱ5，6-二氫化-4-異丁基氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.5mg1-〔4-〔2-(環丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例18溶液組合物 Ⅰ Ⅱ5，6-二氫化-4-丙基氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.2mg1-〔4-〔2-(環丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例19溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ3，4-二氫化-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實例20溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ3，4-二氫化-4-乙基氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實例21溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ3，4-二氫化-2-甲基-4-(2-甲基)丙基氨基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實例22溶液組合物 Ⅰ Ⅱ ⅢR-(+)-3，4-二氫化-4-乙基氨基-2-甲基)-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實例23溶液組合物 Ⅰ Ⅱ ⅢR-(+)-3，4-二氫-4-乙基氨基-2-(2-甲氧基)乙基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實例24溶液組合物 Ⅰ Ⅱ ⅢR-(+)-3，4-二氫化-2-(2-甲氧基)-乙基-4-丙基氨基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實例25溶液組合物 Ⅰ Ⅱ3，4-二氫化-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例26溶液組合物 Ⅰ Ⅱ3，4-二氫化-4-乙基氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例27溶液組合物 Ⅰ Ⅱ3，4-二氫化-2-甲基-4-(2-甲基)丙基氨基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例28溶液組合物 Ⅰ ⅡR-(+)-3，4-二氫化-4-乙基-氨基-2-甲基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例29溶液組合物 Ⅰ ⅡR-(+)-3，4-二氫化-4-乙基-氨基-2-(2-甲氧基)乙基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例30溶液組合物 Ⅰ ⅡR-(+)-3，4-二氫化-2-(2-甲氧基)-乙基-4-丙基氨基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan 樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL
將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例31溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-丙基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
將該活性化合物、檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)、和甘露糖醇在注配衡和消毒的容器中溶解在400ml水中。將該組合物的PH值通過加入0.2N氫氧化鈉溶液調節至6.0，且加入水直到該組合物的重量等于750g為止。用0.45μm過濾了的氮氣在2bar壓力下推動該溶液將該組合物過濾消毒，然后，加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌溶液，且將所得的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液無菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實例32溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-丙基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補充磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0ml 1.0ml將該活性化合物、GELRITETMgellan樹膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調節至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過電離輻射進行消毒。
實例33(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物(I)與噻嗎心安相結合的研究所研究的對象為年齡在40或40歲以上，他們患有眼血管緊張癥或初期的開放式角質青光眼，當他們僅接受每天兩次0.5%噻嗎心安的治療時其眼內壓(IOP)(一只或兩只)每天有一次為22mmHg 或更高，患者在進入研究之前已單獨或結合地用0.5%噻嗎心安至少三周，而且在研究開始之前已用0.5%噻嗎心安作為唯一的青光眼治療手段進行了至少兩周的治療。
將再生青光眼排除出去，因為它們都有過青光眼外科手術史或激光小梁成形術/再成形術(trabeculoplasty/gonioplasty)，將由數據表指出的不宜使用噻嗎心安治療的患者排除在外，而且將那些同時進行β-阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、或氯壓定治療的治療者也排除在外。有31名患者進入了研究。
方法1.所有的患者在進入研究之前通過Goldmann Perimetsy測定其視力。
2.畫出患者每日12小時的曲線(即、記錄在800、900、1000、1200、1400、1600、1800、2000的IOP，其中800的記錄是在滴入藥水之前立刻進行的)。所有的壓力測量由同一個觀測者進行并使用同一個Goldmann平展壓力計。
3.隨之每天記錄0.5%噻嗎心安治療時的原始曲線，在滴入噻嗎心安10分鐘后所有患者都被要求對每只眼在下午810和上午810加滴1滴溶液，進行此過程共七天。其中16名患者所用溶液中含有2%化合物I;而其他15名患者所用的溶液是一種安慰劑溶液。
4.在第2天，對每個患者的IOP在上午800和上午900進行測量，且在第8天記錄一個12小時日曲線。
下列為IOP原始數據研究前的IOP平均值以及研究后第8天的平均IOP百分變化率化合物I加噻嗎心安組時間 噻嗎心安基礎值 噻嗎心安加化合物Ⅰ8am 27.4 -16.8%9am 27.1 -21.0%10am 25.4 -18.9%中午 25.6 -17.3%2pm 24.5 -18.6%4pm 25.2 -17.0%6pm 25.7 -18.2%8pm 24.4 -13.2%
安慰劑加噻嗎心安組時間 噻嗎心安基礎值 噻嗎心安加安慰劑8am 26.9 -3.4%9am 24.2 -4.5%10am 23.3 -1.7%中午 23.2 +0.2%2pm 21.6 +0.1%4pm 22.7 -0.1%6pm 23.1 -3.7%8pm 21.9 +6.6%將這些數據在

圖1中作圖示出。
總之，給出的每個12小時獲得的結果表明化合物I在臨床和統計上均比僅使用噻嗎心安的效果要好許多，基于最壞的眼睛的分析結果表明其提高范圍在13%～21%之中。
2%化合物Ⅰ與噻嗎心安結合施用研究后IOP的平均百分變化率
·與安慰劑明顯不同(P＜0.01)·與安慰劑明顯不同(P＝0.05)圖1 ● +2%化合物Ⅰ，第2天■ +2%化合物Ⅰ，第8天○ +安慰劑，第2天□ +安慰劑，第8天
權利要求
1.一種用于在需要時治療主體的眼血管緊張癥眼用制劑，其中包括一種眼用藥物可接受的載體，0.5～5%重量比的碳酸酐酶抑制劑或其眼用藥物可接受的鹽，以及0.01～1.0%的β-腎上腺素能拮抗物或其眼用藥物可接受的鹽。
2.權利要求1的制劑，其中碳酸酐酶抑制劑的濃度是0.5～3%，而β-腎上腺素能拮抗物的濃度是0.1～0.5%。
3.權利要求1或2的用于治療眼血管緊張癥的眼科制劑，其中包括一種眼用藥物可接受的載體，0.05～5%的碳酸酐酶抑制劑，其結構式為
其各種非對映異構體，其各種對映體或其混合物，或一種它們的眼用藥物可接受的鹽，其中A是碳或氮;Z是-NHR或-OR;R是C1-6烷基，即可是直鏈也可是支鏈;R1是(a)氫，(b)C1-3烷基，或(c)C1-4烷氧基是-C1-4烷基;和X是-SO2-或-C(O)-;以及0.01～1.0%的β-腎上腺素能拮抗物，它選自環丙甲氧心安，苯呋心安，喹酮心安，左旋丁萘酮心安，三甲苯心安和噻嗎心安，或其眼用藥物可接受的鹽。
4.權利要求3的制劑，其中A是碳，Z是-NHR，和X是-SO2-。
5.權利要求3或4的制劑，其中R是(a)-CH2CH3，(b)-CH2CH2CH3，或(c)-CH2CH(CH3)2;R1是(a)氫，(b)-CH3，(c)-CH2CH2CH3(d)-CH2CH2CH2OCH3，或(e)-CH2OCH2CH3。
6.權利要求1、2、3、4或5的制劑，其中β-腎上腺素能拮抗物是噻嗎心安，或它的一種眼用藥物可接受的鹽。
7.權利要求3、4、5、或6的制劑，其中A是碳;且其中R是-CH2CH3和R1是-CH3;或R是-CH2CH2CH3和R1是-CH2CH2CH2OCH3;或R是-CH2CH3和R1是-CH2CH2CH3;或R是-CH2CH2(CH3)2和R1是氫;或R是-CH2CH3和R1是-CH2OCH2CH3;且碳酸酐酶抑制劑的碳4和6均具有S獨立立體化學結構。
8.權利要求7的制劑，其中碳酸酐酶抑制劑的濃度是0.7或2.0%，且噻嗎心安的濃度是0.5%。
9.權利要求1、2、3、4、5、6、7、或8的制劑，進一步包括0.1%～2%的gellan樹膠。
10.一種治療眼血管緊張癥的方法，該方法包括在患者需要治療時，對其眼部局部施用單位劑量的權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、或9中所述的制劑。
全文摘要
一種β-腎上腺素能拮抗物和一種局部碳酸酐酶抑制劑的結合物特別適用于治療眼血管緊張癥，特別是當患者對用β-腎上腺素能拮抗物治療時不能充分產生反應時更為有用。
文檔編號A61K31/535GK1066781SQ9210368
公開日1992年12月9日 申請日期1992年4月16日 優先權日1991年4月17日
發明者J·J·包德溫 申請人:麥克公司