專利名稱：用作抗轉移藥的具有生物活性的脲基衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作抗轉移藥的取代吡咯的脲基衍生物的用途。
眾所周知，癌癥的惡化主要在于其轉移。由于通常的治療不能根除重復繼發性腫瘤，使之無控制生長而導致病人死亡。只有極少數病人是直接由原發性腫瘤引起的并發癥而死亡。因此，需要一種能夠預防和/或抑制惡性腫瘤擴散的治療藥物。WO91/10649提供了具有血管生成抑制活性和TNF-α中和活性的聚-4-氨基-2-羧基-1-甲基化合物的脲基衍生物。因此，這些已有化合物可用于治療哺乳動物幾種病理學疾病，其中在哺乳動物體內的新血管生成是有害的并且已知其中TNF-α是起有害作用的。現在我們發現在上述提到的國際申請中選擇一系列已經公開的化合物能預防和/或抑制哺乳動物包括人腫瘤的轉移擴散。
因此，本發明提供式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每個m和n相同，并且為1-3的整數，每個R基團相同，并且為被1-3磺酸基取代的萘基，在用于預防和/或治療腫瘤的轉移擴散的藥物制劑中的用途。
本發明也提供如上所述用于預防和/或治療腫瘤的轉移擴散的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
取代的萘基優選5-，6-，7-，或8-萘基，特別是7-或8-萘基。當萘基被3個磺酸基取代時，磺酸取代基優選在1-，3-和5-或1-，3-和6-位上。當萘基被2個磺酸基取代時，磺酸取代基優選在1-和3-，1-和5-，3-和5-或3-和6-位上。當萘基被一個磺酸基取代時，磺酸取代基優選在1-，3-或5位上。
所有可能的異構體，立體異構體和它們的混合物以及式(Ⅰ)化合物的代謝物和代謝前體或生物前體均包括在本發明范圍之內。
如上所述，本發明范圍也包括式(Ⅰ)化合物藥學上可接受的鹽。
藥學上可接受的鹽的實例是那些與無機堿，如鈉，鉀，鈣和鋁的氫氧化物，或與有機堿，如賴氨酸，精氨酸，N-甲基葡萄糖胺，三乙胺，三乙醇胺，二芐胺，甲基芐胺，二-(2-乙基-己基)-胺，哌啶，N-乙基哌啶，N，N-二乙氨基乙胺，N-乙基嗎啉，β-苯乙胺，N-芐基-α-苯乙胺，N-芐基-N，N-二甲胺和其它可接受的有機胺所形成的鹽。鈉鹽和鉀鹽是優選的。
如上所述，本發明范圍也包括式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的生物前體(或者稱為前藥)，即與上述式(Ⅰ)具有不同結構式的化合物，但是不論怎樣給藥于人它可在體內直接或間接地轉化為式(Ⅰ)化合物。
優選的式(Ⅰ)化合物是其中m和n均為2及每個R基團如上定義的那些化合物及其藥學上可接受的鹽。
具體優選的化合物例子為7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；及其藥學上可接受的鹽。
如上所述，已經發現本發明化合物具有作為抗轉移藥的活性。
因此，本發明化合物可被用于哺乳動物包括人來預防和/或治療腫瘤轉移擴散，例如乳腺，肺，前列腺，腎和甲狀腺中的腫瘤擴散至骨骼，出現在胃腸道，胰腺和膽囊中的黑瘤和癌擴散至肝和/或肺。
例如，用在本發明中的化合物的抗轉移活性已被下列事實所證明即式(Ⅰ)代表的化合物，2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)(式(IA)化合物)，當在注射腫瘤細胞懸浮體前靜脈內給藥于小鼠48小時時，提供下列抑制活性數據對于鼠的黑瘤B16F10在肺上的轉移為85%抑制；對于人的肉瘤A375在肺上的轉移為100%抑制；對于鼠的網狀肉瘤M5076在肝上轉移為82%抑制。
另外，已經發現式(IA)化合物，內部編碼FCE27266，當將其以10mg/kg腹膜內給藥于小鼠17天時，對于Lewis肺癌抑制自生肺轉移(87%)是活性的。
式(Ⅰ)化合物，或其藥學上可接受的鹽可通過通常途徑給藥，例如非腸道給藥，如靜脈注射或灌輸，肌肉，皮下，局部或口服給藥，靜脈注射或灌輸是優選的。劑量取決于病人的年齡，體重和病狀及給藥途徑。
對于式(Ⅰ)化合物，例如式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽的適宜劑量為成人給藥約0.5-300mg每劑量，一天1-4次。
本發明中所用藥物組合物可含有式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分以及一或多種藥學上可接受的賦形劑和/或載體。
通常可用下列常規方法制備藥物組合物并且以藥學上適宜的形式給藥。例如，用于靜脈注射或灌輸的溶液可以含有載體例如無菌水或優選地，可以是無菌等滲鹽水溶液的形式。
用于肌肉注射的懸浮液或溶液可含有活性化合物，藥學上可接受的載體，例如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇類，如丙二醇，并且，如果需要，可含有適宜量的利度卡因鹽酸鹽。
在局部施用形式中，例如用于皮膚病治療的乳油，洗液或糊劑，可將活性成分與常規乳化劑混合。
固體口服形式，例如片劑或膠囊，可含有活性化合物，稀釋劑，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；潤滑劑，如硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇；粘結劑，如淀粉，阿拉伯樹膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉，藻酸，藻酸鹽，淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂，多乙氧基醚；月桂硫酸鹽；而且，一般地，無毒的及藥理學上非活性物質可用于藥物制劑中。所說藥物制劑可用已知方法制備，例如利用混合，粒化，成片，糖－包衣或膜－包衣方法。
式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽可用于治療上述病理學疾病，該方法包括將含有式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受鹽的組合物分開或基本上同時與含有不同的藥物活性成分，特別是抗腫瘤藥的藥物組合物給藥。
本發明目的也提供一種含有如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的抗轉移藥，及作為結合制劑的抗腫瘤藥的產品，將其同時，分開或連續用于預防和/或治療腫瘤的轉移擴散。
可將抗腫瘤藥與式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽一起制成制劑，另一方面，可以結合治療方法進行給藥，所述抗腫瘤藥例如可為阿霉素，柔紅霉素，epirubicin，去甲基柔紅霉素，鬼臼乙叉甙，5-氟尿嘧啶，mephalan，環磷酰胺，博來霉素，長春堿和絲裂霉素或其二種或多種的混合物。
因此，式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽可用于治療中以便使癌癥好轉。
本發明也提供新的脲基化合物2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)，或其藥學上可接受的鹽，該化合物可用式(IA)表示 式(IA)化合物藥學上可接受的鹽的典型例子是那些在有關式(Ⅰ)化合物提到的鹽，其中鈉鹽和鉀鹽是優選的。
本發明范圍內也包括式(IA)化合物的藥學上可接受的生物前體(或者稱為前藥)，即，與上面式(IA)具有不同結構式的化合物，但不論怎樣給藥予人，它將在體內直接或間接地轉化為式(IA)化合物。
新的式(IA)化合物包含在公開在W091/10649中的通式中，但是其中沒有具體提到。式(IA)化合物及其藥學上可接受的鹽除了作為抗轉移藥的活性成分外，也可以作為血管生成抑制劑。因此，它們可用于治療哺乳動物包括人的幾種病理學疾病，其中在哺乳動物體內新血管生成是有害的，例如在慢性炎癥，糖尿病的視網膜病，牛皮癬，類風濕性關節炎和腫瘤生長中的新血管生長。
而且，式(IA)化合物能中和TNF-α，因此可將其用于預防和/或治療那些其中已知TNF-α起有害作用的任何疾病病狀，典型的這種疾病是惡病質，敗血病休點，移植排異疾病，愛滋病，腦型瘧疾和類風濕性關節炎。
當給藥予成人作為血管生成抑制劑和/或抗-TNF-α活性劑時，類似于上述用于式(Ⅰ)化合物的劑量和藥物組合物也適用于式(IA)化合物及其藥學上可接受的鹽。
本發明也提供用在人或動物體內治療，特別是用于預防和/或治療腫瘤的轉移擴散或用作血管生成抑制劑的式(IA)化合物或其藥學上可接受鹽。
本發明進一步提供含有藥學上可接受的載體和/或稀釋劑，及作為活性物質的式(IA)化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物。
式(IA)化合物和其鹽可通過下列方法制備將式(Ⅱ)化合物或其鹽 與式(Ⅲ)化合物反應，
其中每個X基團可以相同或不同，并且為離去基團，并且如果需要，鹽化所得式(IA)化合物；和/或如果需要從其鹽中得到游離的式(IA)化合物。
式(Ⅱ)化合物的鹽可以是與無機堿形成的鹽，例如如上述在本發明中所用的那些藥學上可接受的鹽，鈉鹽和鉀鹽是優選的。
根據X的含義，優選的離去基團的例子是鹵原子，特別是氯，或其它容易取代的基團如咪唑基，三唑基，對-硝基苯氧基，三氯苯氧基或三氯甲氧基。式(Ⅱ)化合物或其鹽與式Ⅲ化合物的反應為相似方法并且可根據已知方法進行；例如根據有機化學中所述用于這類反應的條件即用于脲衍生物合成的條件。
優選地，當式(Ⅲ)化合物中X是鹵原子例如氯，該反應可以在式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物的摩爾比為約1.1至約1.4情況下進行。該反應優選在有機溶劑中如二甲亞砜，六甲基膦三酰胺；二甲基乙酰胺，優選二甲基甲酰胺或它們的水的混合物，或在水/二噁烷或水/甲苯混合物中，及在有機堿如三乙胺或二異丙基乙胺，或無機堿如碳酸氫鈉或乙酸鈉的存在下進行。
反應溫度可以在約-10℃-約50℃之間變化，反應時間約為1-12小時。根據上述方法所制備的式(IA)化合物可用常規方法如用硅膠或氧化鋁柱色譜法，和/或從有機溶劑如低級脂肪醇或二甲基甲酰胺中重結晶進行純化。
類似地，式(IA)化合物的成鹽可通過本領域已知方法進行。
本發明進一步提供式(Ⅱ)化合物或其鹽。
根據已知方法，例如在W091/10649中所述方法得到式(Ⅱ)化合物。
根據W091/10649可以得到式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽，例如用類似于上述有關制備式(IA)化合物和其藥學上可接受的鹽的方法。
下列實施例進一步說明本發明但并不限定本發明。
實施例12，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽在攪拌下，向2-(氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)二鈉鹽鹽酸化物(1256mg，2mmols)的水(60ml)和二噁烷(20ml)溶液中加入NaOH1N(2ml)和乙酸鈉(328mg，4mmols)。
用冰浴將整個溶液冷卻至5℃，然后在1小時內滴加碳酸雙(三氯甲)酯(149mg，0.5mmols)的二噁烷(15ml)溶液。將上述混合物在室溫攪拌2小時。真空蒸發溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜法分離，用二氯甲烷甲醇水(300∶200∶20)作洗脫劑，得到856mg標題化合物。
N.M.R.(DM δO-d6):3.85 (3H，s);3.91 (3H，s);6.90(1H，d，J=1.8);6.98 (1H，d，J=1.8);7.09 (1H，d，J=1.8);7.35 (1H，dd，J=7，J=8.8);7.47 (1H，d，J=1.8);7.9 (1H，d，J=7);9.15 (1H，bs);8.67-8.82 (2H，dd，J=9.6);8.99(1H，d，J=8.8);9.98 (1H，bs);12.64(1H，bs).
F.A.B. M.S.:m/z 1207，[M-H]-;1185，[M-23]-;1105(M-SO3Na)-.
U.V.(H2O):λ max 298;E1%1cm522利用類似方法，可以制備下列化合物7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.90 (3H，s);6.81(1H，d，J=1.8);6.90 (1H，d，J=1.8);7.12 (1H，d，J=1.8);7.32 (1H，d，J=1.8);7.70(1H，dd，J=1.6，J=8.6);7.80 (1H，d，J=8.6);8.11 (1H，d，J=1.6);8.15 (1H，bs)，8.58(1H，d，J=1.7);8.78 (1H，d，J=1.7);10.05 (1H，bs);10.94(1H，bs).
F.A.B. M.S.m/z 1209，M++H;1187，M+-Ne+H;
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):321(416);231(721).
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.93 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.8);6.91 (1H，d，J=1.8);7.08 (1H，d，J=1.8);7.51 (1H，d，J=1.8);7.68 (1H，dd，J=1.6，J=8.6);7.78 (1H，d，J=8.6);8.04 (1H，s);8.12 (1H，bs);8.23 (1H，bs);8.89(1H，s);10.02 (1H，bs);10.98 (1H，bs);
F.A.B. M.S.m/z: 1209，M++H;1187，M+-Ne+H;
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):323.4(540);227.7(732).
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘二磺酸)六鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.89 (3H，s);6.78 (1H，d，J=1.8);7.08 (1H，d，J=1.8);7.22 (1H，d，J=1.8);7.35 (1H，d，J=1.8);8.25 (1H，d，J=1.9);8.30 (1H，bs);8.36 (1H，bs);9.00 (1H，bs);9.07 (1H，d，J=1.6);9.82 (1H，bs);10.20 (1H，bs);
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):320(374);254(444).
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)六鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.88 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.8);7.07 (1H，d，J=1.8);7.11 (1H，d，J=1.8);7.42 (1H，d，J=1.8);7.87 (1H，d，J=1.8);7.87 (1H，d，J=1.9);7.87 (1H，d，J=1.9);8.06 (1H，d，J=1.9);8.12 (1H，bs);8.33 (1H，d，J=1.9);8.54 (1H，d，J=1.9);9.93 (1H，bs);12.19 (1H，bs).
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):320(374);254(444).
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3-萘二磺酸)四鉀鹽。
I.R.(KBr)cm-1:3450 (b);1650;1580;1530;1190;1030N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.87 (3H，s);6.80 (1H，d);7.05 (1H，d);7.18 (1H，d);7.33 (1H，d);7.86 (2H，m);8.00 (1H，d，);8.16 (1H，bs);8.21 (1H，d);8.95 (1H，bs);9.86 (1H，bs);10.21 (1H，bs).
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):316.8(371);248.95(444)F.A.B.M.J.m/z1273 (M++H);1311((M++K)
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.89 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.7);7.06 (1H，d，J=1.7);7.22 (1H，d，J=1.7);7.33 (1H，d，J=1.7);7.33 (1H，d，J=1.7);7.38 (1H，dd，J=2.0，J=9.5);7.92(1H，bs);8.10 (1H，d，J=1.7);8.20(1H，bs);8.32 (1H，d，J=2.0);8.69 (1H，d，J=9.4);9.88 (1H，bs);10.08 (1H，bs).
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (6H，s);6.81 (1H，d，J=1.7Hz);7.06 (1H，d，J=1+Hz);7.25 (1H，d，J=1.7 Hz);7.34 (1H，d，J=1.7 Hz);7.4÷7.6 (2H，m);8.14 (1H，bs);8.25 (2H，s);8.73 (1H，dd，J=13 Hz，J=8.3 Hz);9.92 (1H，bs);
10.07(1H，bs).
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):307(435);231(932).
F.A.B.m/z:1209(M++1);1231(M++Ne);1128(M+-SO3)8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽；I.R.(KBr)cm-1:3440 b，1640，1590，1190，1030N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.80 (3H，s);3.83 (3H，s);6.80 (1H，d);7.06 (2H，m);7.40 (1H，d);7.88 (1H，d);7.99 (1H，d);8.02 (1H，bs);8.57 (1H，d);9.33 (1H，d);9.91 (1H，bs);12.29 (1H，bs).
U.V.(H2)nm:λ max (E1%1cm):311(266);233(551)F.A.B.-M.S. m/z:1411，M--H;1389，M--Na8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)二鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (6H，s);6.84 (1H，d，J=1.8);7.05 (1H，d，J=1.8);7.25 (1H，d，J=1.8);7.35 (1H，d，J=1.8);7.46-7.56 (3H，m);7.92-8.00 (2H，m);8.15 (1H，bs);8.87 (1H，m);9.89 (1H，bs);10.03 (1H，bs);
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):310(531);227(1043)F.A.B.M.S.m/z:1005，(M++H);1027 (M++Ne);512.
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.86 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.8);7.08 (2H，bs);7.41 (1H，d，J=1.8);7.50 (1H，t，J=7.0);7.78 (1H，d，J=7.0);8.02 (1H，d，J=7.0);8.11 (2H，m);8.53 (1H，d，J=2.02);9.93 (1H，bs);12.21(1H，bs);
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):309.05(403);229.65，735F.A.B.M.S.m/z:1209，M++H;1231，M++Ne;1187，M+-Ne+H;1129;640;618;614;592.
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (6H，s);6.83 (1H，d，J=1.8);7.06 (1H，d，J=1.8);7.26 (1H，d，J=1.8);7.38 (1H，d，J=1.8);7.50 (1H，d，J=7.8);7.72(1H，dd，J=1.7，J=8.9);7.98 (1H，d，J=7.8);8.25 (1H，bs);9.19 (1H，d，J=1.7);9.91 (1H，bs);10.03 (1H，bs);
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):310(431);231(1027)F.A.B.M.S. m/z:1209，M++H;640;618;614;592;
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽；I.R.(KBr)cm-1:3440 b，1660，1640，1585，1180，1030.
N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.85 (3H，s);6.80 (1H，d);7.07 (2H，m);7.41 (2H，m);7.92(2H，dd);8.12 (1.12，1H，s);8.27 (1H，dd);9.07 (1H，dd);9.90 (1H，bs);12.27 (1H，bs).
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):316(331);229(478)F.A.B.M.S.m/z:1209，M++1;1231，M++23;1128，M-808，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽；I.R.(KBr)cm-1:3430 b，1640，1585，1200，1030N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (6H，s);6.86 (1H，d);7.05(1H，d);7.24 (1H，d);7.35 (1H，d);7.54 (2H，m);7.70 (1H，dd);7.90 (2H，m);8.15 (1H，d);8.15 (1H，d);8.95 (1H，bs);9.94 (1H，bs);10.03 (1H，bs).
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):304(366);226(1002)F.A.B.M.S.m/z:1005，M++H;1027，M++2Na8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.85 (3H，s);6.82 (1H，d，J=1.8);7.06 (1H，d，J=1.8);7.09 (1H，d，J=1.8);7.39-7.54 (3H，m);7.74 (1H，dd，J=1.3，J=.3，J=8.2);7.93-8.02(2H，m);8.13(1H，bs);8.26(1H，dd，J=1.5，J=7.3);9.93 (1H，bs);12.20 (1H，bs);
F.A.B.M.S.m/z:1005，M++H;1027，M++Ne;
U.V.(H2O) n.m.λ max (E1%1cm)312(490);224(831)7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)四鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)四鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)四鈉鹽；
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽；實施例22，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)將2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽(400mg)的水(10ml)溶液在Amberlite1R-120(H)柱(20ml)上進行色譜法分離，用水作洗脫劑。
將上述溶液真空下蒸發至干得到0.3g標題化合物。
實施例3
肌內注射劑40mg/ml制備注射藥物制劑可將40g2，2’-(羰基雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基)－雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽溶解在水中以得到注射劑(100ml)并且封裝在1-10ml安瓿中。
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中每個m和n相同，并且是1-3的整數；每個R基團相同并且為被1-3個磺酸基取代的萘基，在用于預防和/或治療腫瘤轉移擴散藥物制劑中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其中在式(Ⅰ)化合物中m和n均為2。
3.根據權利要求1的用途，其中的化合物為7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；或7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；或其藥學上可接受的鹽。
4.式(IA)2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸) 或其藥學上可接受的鹽。
5.一種制備權利要求4的式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽 與式Ⅲ化合物反應其中每個X基團可以相同或不同，并且是離去基團，并且如果需要，鹽化所得式(IA)化合物；和/或如果需要，從其鹽中得到游離的(IA)化合物。
6.一種藥物組合物，含有藥學上可接受的載體和/或稀釋劑和作為活性物質的如權利要求4中定義的式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽。
7.用于預防和/或治療腫瘤轉移擴散的化合物2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)或其藥學上可接受的鹽。
8.用作血管生成抑制劑的化合物2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)或其藥學上可接受的鹽。
9.一種產品，該產品含有作為抗轉移藥的如權利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受鹽和作為結合制劑的抗腫瘤藥，該產品用于同時，分開，或連續預防和/或治療腫瘤轉移擴散。
10.式(Ⅱ)化合物 或其鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個m和n相同，并且為1—3的整數，每個R基團相同并且為被1—3個磺酸基取代的萘基，在用于預防和/或治療腫瘤轉移擴散的藥物制劑中的用途。
文檔編號A61P27/02GK1103533SQ94190108
公開日1995年6月7日 申請日期1994年1月31日 優先權日1993年3月5日
發明者N·蒙格里, G·比亞索利, M·瑪里亞尼, F·索拉 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司