專利名稱：末梢血管舒張劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有喹諾酮衍生物作為活性組份的末梢血管舒張劑，以及具有優良的末梢血管舒張活性的新的喹諾酮衍生物。
已經對多種喹諾酮衍生物和它們的藥理活性進行過一些研究。例如，日本專利申請公開No.3182/1989敘述了下列通式所代表的喹諾酮衍生物 〔其中R是下式代表的基團 或下式代表的基團 (R1′是通式為-NR4′R5′或類似的基團;R2′是氫原子或低級烷基;R3′是氫原子，低級烷基或類似的基團)〕具有增強心肌收縮的活性、增加冠狀血流量的活性，低血壓活性，去甲腎上腺素血管收縮抑制效應和消炎效應，并可用作治療多種心臟病的強心劑，抗高血壓藥劑和消炎藥劑。但是，并不知道這類喹諾酮衍生物具有末梢血管舒張活性。
除上面敘述過的以外，還有多種喹諾酮衍生物，它們都具有與下面要描述的通式(1)所代表的喹諾酮衍生物相類似的化學結構，在一些先有技術參考資料中是已知的，例如日本專利公開No.Sho57-171914(1992)〔日本專利申請No.sho64-9313(1989)〕;日本專利公開No.sho57-154129(1982)〔日本專利申請No.sho64-53248(1989)〕;日本專利公開No.sho59-29668(1984)〔日本專利申請No.Hei2-22751(1990)〕;日本專利公開Nos.sho54-16478(1979);sho55-85520(1980);sho51-65770(1976);sho51-68574(1976);sho51-118771(1976);sho52-282(1977);sho52-283(1977);sho51-118474(1977);sho52-83380(1977);sho63-35562(1988)以及美國專利Nos.4，487，772;4，454，130;4，468，402;4，886，809;5，071，856(EP-A-0255134);美國專利No.4，845，100(EP-A-0202760);美國專利Nos.4，514401;4，455，422;4，567，187;4，460，593;4，619，932;5，008，274(EP-A-0240015)。
在上述先有技術參考資料中公開的喹諾酮衍生物的確具有一些藥理活性，例如增強心肌收縮活性(正的收縮活性)，增加冠狀血流量的活性，低血壓活性和消炎活性等。但是，這類已知的喹諾酮衍生物完全不具備任何末梢血管舒張活性。
因此，需要開發具有末梢血管舒張活性的新的喹諾酮衍生物。
本發明的發明人合成了一些喹諾酮衍生物并檢驗了它們的藥理活性。結果，本發明人發現每種可被下列通式(1)代表的喹諾酮衍生物以及它們的鹽 (其中R1代表一個氫原子或低級烷基;R2和R3可以相同或不相同，各自代表一個氫原子，低級烷基，苯硫基低級烷基，在苯環上可帶有1-3個選自鹵原子和低級烷氧基取代基的苯氧-低級烷基，或苯基-低級烷基;R4代表一個氫原子，低級烷基，低級烷氧基，硝基，氨基或苯基-低級烷基氨基;并且在喹諾酮骨架中3位和4位間的碳-碳鍵代表一個單鍵或雙鍵)具有末梢血管舒張活性并可用作末梢血管舒張劑。
本發明的發明人還進一步發現，在上述通式(1)所代表的喹諾酮衍生物及它們的鹽當中，那些可被下列通式(1A)代表的喹諾酮衍生物和它們的鹽
(其中R1A代表一個氫原子或低級烷基;R2A和R3A可以相同或不相同，各自代表一個氫原子，低級烷基，苯硫基-低級烷基，在苯環上可帶有1-3個選自鹵原子和低級烷氧基取代基的苯氧-低級烷基，或苯基-低級烷基;R4A代表一個氫原子，低級烷基，低級烷氧基，硝基，氨基，苯基-低級烷基氨基;并且在喹諾酮骨架中3位和4位間的碳-碳鍵代表一個單鍵或雙鍵;當R1A和R4A二者都是氫原子，并且具有通式 的取代基是連接在喹諾酮骨架6位時，R2A和R3A都不能是氫原子，低級烷基和苯基-低級烷基)是新的物質，并且可用作末梢血管舒張劑。
這就是說，本發明的發明人發現每種具有通式(1)和通式(1A)的喹諾酮衍生物〔在這以后這兩種通式就簡單地都用通式(1)來表示〕和它們的鹽具有優良的末梢血管舒張活性，它們可用作改進由動脈疾病脈疾病(例如貝格爾氏癥，梗阻性動脈硬化，雷諾氏癥及雷諾氏綜合癥)，靜脈疾病(例如靜脈血栓形成和血栓性靜脈炎)以其別的疾病(例如凍傷，凍瘡，感量寒冷和褥瘡)所引起的末梢血管循環障礙的藥劑，并且對于預防和治療伴隨對寒冷的過度敏感的感覺寒冷和睡眠障礙等也是有效的。
按照本發明的具有通式(1)的喹諾酮衍生物和它們的鹽，其具體特征在于它們在具有優良的末梢血管舒張活性的同時，還顯示出對心臟只有低的藥理副作用，即對于心率的低效應，低的降低血壓效應和低的心肌收縮效應。
描述過的具有通式(1)的各別基團的具體實例如下所述。
“低級烷基”的具體實例有C1-6直鏈或叉鏈烷基，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等。
“苯硫基-低級烷基”的具體實例有其中的烷基部份是C1-6直鏈或叉鏈烷基的苯硫基烷基，諸如苯硫甲基，2-苯硫乙基，1-苯硫乙基，3-苯硫丙基，4-苯硫丁基，1，1-二甲基-2-苯硫乙基，5-苯硫戊基，6-苯硫己基和2-甲基-3-苯硫丙基等。
“低級烷氧基”的具體實例有C1-6直鏈或叉鏈的烷氧基，諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基等。
“苯基-低級烷基”的具體實例有其中的烷基部份是C1-6直鏈或叉鏈烷基的苯基烷基，諸如芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基，1，1-二甲基-2-苯己基，5-苯戊基，6-苯己基和2-甲基-3-苯丙基等。
“苯基-低級烷基氨基”的具體實例有其中的烷基部份是C1-6直鏈或叉鏈烷基的苯基烷基氨基，諸如芐氨基，(2-苯乙基)氨基，(1-苯乙基)氨基，(3-苯丙基)氨基，(4-苯丁基)氨基，(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基，(5-苯戊基)氨基，(6-苯己基)氨基和(2-甲基-3-苯丙基)氨基等。
“鹵原子”的具體實例有氟原子，氧原子，溴原子，碘原子等。
具有通式 的取代基和R4可各自鍵連到喹諾酮骨架的3-8位中任何位置上。
“在它的苯環上帶有1-3個選自鹵素原子和低級烷氧基取代基的苯氧-低級烷基”的具體實例，有那些在它的苯環上帶有1-3個選自鹵原子和C1-6直鏈或叉鏈烷氧基取代基的苯氧烷基，其中的低級烷基部份是C1-6直鏈或叉鏈烷基，諸如(2-氯苯氧)甲基，1-(3-氯苯氧)乙基，2-(4-氯苯氧)乙基，3-(4-氟苯氧)丙基，4-(3-溴苯氧)丁基，1，1-二甲基-2-(4-碘苯氧)己基，2-甲基-3-(2，4-二溴苯氧)丙基，3-(2，4，6-三氯苯氧)丙基，(4-甲氧基苯氧)甲基，2-(3-甲氧基苯氧)乙基，3-(乙氧基苯氧)乙基，1-(2-丙氧基苯氧)乙基，3-(4-正丁氧基苯氧)丙基，4-(3-戊氧基苯氧)丁基，1，1-二甲基-2-(2-己氧基苯氧)乙基，2-(3，4-二甲氧基苯氧)乙基，5-(2，6-二甲氧基苯氧)戊基和6-(2，4，6-三甲氧基苯氧)己基等。
“在它的苯環上帶有1-3個選自鹵原子和低級烷氧基取代基的苯氧-低級烷基”的具體實例，不僅有上述那些在它的苯環上帶有1-3個選自鹵原子和低級烷氧基取代基的苯氧-低級烷基，而且還有那樣的苯氧烷基，在它的苯環上可以帶有1-3個選自C1-6直鏈或叉鏈烷氧基和鹵原子取代的基，并且其中的低級烷基部份是C1-6直鏈或叉鏈的烷基，諸如苯氧甲基，2-苯氧乙基，1-苯氯乙基，3-苯氧丙基，4-苯氧丁基，1，1-二甲基-2-苯氧乙基，5-苯氧戊基，6-苯氧己基和2-甲基-3-苯氧丙基等。
按照本發明，通式(1)代表的化合物可以用多種方法來生產，以下指出的是一些經過優選的方法。
〔反應式-1〕 (其中R1，R2，R3，R4以及喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵的定義與以前相同)上述反應式-1所指明的方法，可通過把通式(2)代表的喹諾酮衍生物，或通過活化所說的衍生物的羧基得到的化合物，與通式(3)代表的胺或活化所說的胺的氨基所得到的化合物，按通常形成酰胺鍵的反應進行反應來實施。在這個反應中，可方便地使用用于形成酰胺鍵反應的已知條件。這種方法包括，例如，(a)混合酸酐法，它包括把喹諾酮衍生物(2)與一種烷基鹵代羧酸進行反應，以形成一種混合酸酐，再把這酸酐與胺(3)進行反應;(b)活潑酯法，它包括把喹諾酮衍生物(2)轉化為一種活潑酯，諸如對位硝基苯酯，N-羥基丁二酰亞胺酯，1-羥基苯并三唑酯等，再把活潑酯與胺(3)進行反應;(c)碳化二亞胺法，它包括在一種活化劑諸如二環己基碳化二亞胺，羰基二咪唑等存在的條件下，使喹諾酮衍生物(2)和胺(3)發生縮合反應;(d)其它方法，其它方法(d)包括，例如，一種把喹諾酮衍生物(2)用一種脫水劑諸如醋酸酐等轉化為羧酸酐，再把羧酸酐與胺(3)進行反應的方法;一種把喹諾酮衍生物(2)的酯和一種低級醇在高壓和高溫條件下與胺(3)進行反應的方法;以及一種把喹諾酮衍生物(2)的酰鹵，即羧酸酰鹵，與胺(3)進行反應的方法。也可以應用，例如，一種用磷化合物諸如三苯基膦，氰基磷酸二乙酯，氯代磷酸二乙酯等來活化喹諾酮衍生物(2)，再把得到的化合物與胺(3)進行反應。
用于混合酸酐法(a)中的混合酸酐，可通過通常的Schotten-Baumann反應來制得。酸酐與胺(3)反應一般不用被析離，即可產生具有通式(1)的化合物、Schotten-Baumann反應是在一種堿性化合物存在的條件下進行的，這種堿性化合物是一種通常用于Schotten-Baumann反應中的化合物，包括，例如，有機堿類諸如三乙胺，三甲胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基嗎啉，4-二甲胺基吡啶，15-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳烯-7(DBN)，1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷(DABCO)等，以及無機堿類諸如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉等。反應一般在-20℃至100℃，最好是0-50℃的溫度下進行，反應時間為5分鐘至10小時，最好是5分鐘至2小時。得到的混合酸酐與胺(3)的反應一般是在-20℃至150℃，最好是在10-50℃的溫度下進行，反應時間為5分鐘至10小時，最好是5分鐘至5小時。混合酸酐法(a)是在一種合適的溶劑中或在不存在任何溶劑的條件下進行的。溶劑可以是任何一種通常用于混合酸酐法中的溶劑，具體實例有鹵代烴類諸如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等;芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯等;醚類諸如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷等;酯類諸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，非質子極性溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酸三酰胺等，用于混合酸酐法(a)中的烷基鹵代羧酸包括，例如，氯甲酸甲酯，溴甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，溴甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯。烷基鹵代羧酸的用量相對于每摩爾喹諾酮衍生物(2)一般至少為1摩爾，最好是大約1-2摩爾。胺(3)的用量相對于每摩爾喹諾酮衍生物(2)一般至少為1摩爾，最好是大約1-2摩爾。
“活潑酯法(b)，例如當使用N-羥基丁二酰亞胺酯時，是在一種適當的，對反應沒有不良影響的溶劑中進行的，這類溶劑的具體實例有鹵代烴類諸如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等，芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯等;醚類諸如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷等;酯類諸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，以及非質子極性溶劑諸如N，N二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酸三酰胺等。反應是在0-150℃，最好是在10-100℃的溫度下，在5-30小時內完成。至于所需胺(3)和N-羥基丁二酰亞胺酯的比例，相對于每摩爾后者，一般至少用1摩爾前者，最好是1-2摩爾的前者。
把羧酸鹵與胺(3)反應的方法〔這是包括在其它方法(d)中的一種方法〕，可在一種脫去鹵化氫試劑存在的條件下，在一種合適的溶劑中進行。普通的堿性化合物可用作脫鹵化氫試劑。堿性化合物可選自多種已知的堿性化合物，具體實例不僅包括那些上面用于Schotten-Bau-mann反應中的堿性化合物，也包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，氫化鉀，碳酸銀和醇化物(例如甲氧化鈉，乙氧化鈉)。進一步，過量的胺(3)也可被用作脫鹵化氫試劑。溶劑的具體實例有那些用于混合酸酐法(a)中的溶劑，醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，3-甲氧基-1-丁醇，乙基溶纖劑和甲基溶纖劑)，水，吡啶，丙酮，乙腈和它們的混合物、胺(3)和羧酸酰鹵使用的比例沒有特別的限制，可在寬廣的范圍內適當地選擇，但相對于每摩爾胺(3)，羧酸酰鹵的用量一般至少為大約1摩爾，最好是大約1-2摩爾。反應一般是在大約-30℃至180℃，最好是在大約0-150℃的溫度下進行，并且通常在大約5分鐘至30小時內完成。
在上面的方法中，羧酸酰鹵可通過例如將喹諾酮衍生物(2)與一種鹵化試劑在存在或不存在溶劑的條件下進行反應而制得。溶劑可以是任何一種對反應沒有不良影響的溶劑，包括，例如，芳香烴類(例如苯，甲苯和二甲苯)，鹵代烴類(例如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳)，醚類(例如二惡烷，四氫呋喃和乙醚)，二甲基甲酰胺，二甲亞砜和它們的混合物。鹵化試劑可以是用來把羧基中的羥基轉化為鹵原子的普通的鹵化試劑，具體實例有亞硫酰氯，三氯氧磷，三溴氧磷，五氯化磷和五溴化磷。所用的喹諾酮衍生物(2)和鹵化試劑的比例沒有特別的限制，可以適當地選擇，一般在沒有溶劑存在的條件下進行反應時后者的用量大大超過前者;當反應是在一種溶劑中進行時，相對于每摩爾前者一般至少要用1摩爾后者，最好是2-4摩爾后者，反應溫度和反應時間都沒有特別的限制，但是反應溫度一般是在室溫至100℃，最好是在50-100℃，反應時間為大約30分鐘至6小時。
在反應中，當化合物(2)的喹諾酮骨架中3位和4位間的碳-碳鍵是雙鍵時，有時會發生化合物的喹諾酮骨架的2位也被鹵化而形成可用下列通式(A)代表的化合物 (其中X代表一個鹵原子，R4的定義與前相同)，這化合物(A)在上述相同的反應條件下即與化合物(3)發生反應而轉化成可用下列通式(B)代表的化合物 (其中R2，R3，R4和X的定義與前相同)。化合物(B)被水解或與苯基-低級醇諸如苯甲醇等進行反應，得到的化合物被還原;這樣即可制得想要的化合物(1)。
化合物(B)的水解是通過在50-150℃，最好是在70-120℃的溫度下，在，例如，一種氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)，一種無機酸(例如硫酸或磷酸)，一種堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀或氫氧化鈉)，一種無機堿性化合物(例如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀)或一種有機酸(例如醋酸)存在的條件下，把化合物(B)加熱0.5-24小時來實施的。
化合物(B)與苯基-低級醇的反應，是在一種合適的溶劑中，在一種堿性化合物存在的條件下，一般在0-100℃，最好是在大約0-70℃的溫度下，把它們進行反應1-5小時而實施的。相對于每摩爾化合物(B)，所需的苯基-低級醇的用量至少為1摩爾，最好是1-2摩爾，所用的溶劑和堿性化合物可以是任何一種上述羧酸酰鹵與胺(3)反應時使用的溶劑和堿性化合物。后續的還原反應是在后面要描述的反應式3中化合物(1e)催化還原所應用于(1)中的同樣條件下進行的。
用磷化合物諸如三苯基膦，氰基磷酸二乙酯，氯代磷酸二乙酸，N，N-雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次膦酸酰氯來活化喹諾酮衍生物(2)，并把得到的化合物與胺(3)進行反應的方法，可以在一種適當的溶劑中進行。所用的溶劑可以是任何一種對反應沒有不良影響的溶劑，它們的具體實例有鹵代烴類諸如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等;芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯等;醚類諸如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷等;酯類諸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等;以及非質子極性溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酸三酰胺等。在反應中，由于胺(3)也可以起堿性化合物的作用，因此使用超過化學計算量的胺(3)可有利于反應的進行。但是，如果需要，也可能使用其它的堿性化合物，例如，一種有機堿(例如三乙胺，三甲胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基嗎啉，DBN，DBU或DABCO)或一種無機堿(例如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)。反應是在大約0-150℃，最好是在大約0-100℃的溫度下進行的，并在大約10分鐘至30小時內完成。相對于每摩爾喹諾酮衍生物(2)，所用的磷化合物和胺(3)一般各自為至少1摩爾，最好是1-3摩爾。
〔反應式-2〕
(其中R1，R2，R4以及喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義與前面相同;R3′的定義與前面的R3相同，但排除它是氫原子的情況;R5代表一個氫原子或低級烷基;R6代表氫原子，低級烷基，苯基，苯基-低級烷基，苯硫基-低級烷基或者在它的苯環上可帶有1-3個選自鹵原子和低級烷氧基取代基的苯氧基-低級烷基;X1代表一個鹵原子，低級烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基。
在上面通式(4)所代表的化合物中，X1代表的鹵原子的具體實例有氯，氟，溴和碘原子;低級烷磺酰氧基的具體實例有甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，丙烷磺酰氧基，異丙烷磺酰氧基，丁烷磺酰氧基，叔丁烷磺酰氧基，戊烷磺酰氧基和己烷磺酰氧基;芳基磺酰氧基的具體實例有取代或未取代的芳基磺酰氧基，諸如苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，2-甲基苯磺酰氧基，4-硝基苯磺酰氧基，4-甲氧基苯磺酰氧基，3-氯苯磺酰氧基和α-萘基磺酰氧基等;芳烷基苯磺酰氧基的具體實例有取代或未取代的芳烷基磺酰氧基，諸如芐基磺酰氧基，2-苯乙基磺酰氧基，4-苯基丁基磺酰氧基，4-甲基芐基磺酰氧基，2-甲基芐基磺酰氧基，4-硝基芐基磺酰氧基，4-甲氧基芐基磺酰氧基，3-氯芐基磺酰氧基和α-萘基甲基磺酰氧基等。
具有通式(1b)的化合物與具有通式(4)的化合物的反應，是用與上述羧酸酰鹵與胺(3)進行反應的方法中所用的同樣的損傷程序和反應條件進行的。可以往反應體系中加入，例如，一種堿金屬鹵化物，諸如碘化鈉，碘化鉀等。
具有通式(1b)的化合物與具有通式(5)的化合物的反應是在一種合適的溶劑存在的條件下或沒有任何溶劑存在的條件下，在還原劑存在的條件下進行的。溶劑的具體實例有水;醇類諸如甲醇，乙醇，異丙醇等;醋酸;醚類諸如二噁烷，四氫呋喃，乙醚，二甘醇二甲醚等;芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯等;以及它們的混合物。使用的還原方法包括，例如，用甲酸或一種氫化物諸如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，氫化鋰鋁等作為還原劑的方法，用催化還原催化劑諸如鈀黑，鈀-碳，氧化鉑，鉑黑，阮內鎳等進行的催化還原方法等。當用甲酸作為還原劑時，反應一般在室溫至200℃，最好是在大約50-150℃的溫度下進行，并在大約1-10小時內完成。所需用的甲酸應大大超過具有通式(1b)化合物的量，當使用氫化物作為還原劑時，反應一般在-30℃至100℃，最好是在大約0-70℃的溫度下進行，并在大約30分鐘至12小時內完成，相對于每摩爾具有通式(1b)的化合物所需氫化物的用量一般為1-20摩爾，最好是1-5摩爾。當用作還原劑的氫化物具體地說是氫化鋰鋁時，最好使用一種溶劑，諸如醚類(例如二惡烷，四氫呋喃，乙醚或二甘醇二甲醚)，芳香烴(例如苯，甲苯或二甲苯)等。當使用催化還原催化劑時，反應一般是在常壓至20大氣壓，最好是常壓至10大氣壓的氫氣壓力下，在-30℃至100℃，最好是0-60℃的溫度下進行。所需催化劑的用量基于具有通式(1b)的化合物的重量來計算，一靚用0.1-40%重量百分數，最好是1-20%重量百分數，相對于通式(1b)化合物所需使用的化合物(5)的用量一般至少是等摩爾的，最好是等摩爾至大大過量。
(其中R1，R2，R3，X1和喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義與前相同;R7代表苯基-低級烷基;R8代表一個苯基或苯基-低級烷基)。
化合物(1e)的還原，是通過例如，(1)在一種適當的溶劑中使用催化還原用的催化劑或(2)在一種適當的惰性溶劑中作為還原劑使用金屬或金屬鹽與一種酸形成的混合物，或使用金屬或金屬鹽與一種堿金屬氫氧化物，硫化物，銨鹽等來進行的。
當還原反應是用上述方法(1)，在一種適當的溶劑中使用催化還原用的催化劑時，所用的溶劑包括，水;醋酸;醇類諸如甲醇，乙醇，異丙醇等;烴類諸如己烷，環己烷等，醚類諸如二惡烷，四氫呋喃，乙醚，二乙二醇二甲醚等;酯類諸如乙酸乙酯，乙酸甲酯等;非質子極性溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺等，以及它們組成的混合溶劑。催化還原用的催化劑包括，例如，鈀，鈀黑，鈀-碳，鉑，氧化鉑及阮內鎳。所需用的催化劑用量一般為原料量的0.02-1倍，反應溫度一般為-20℃至150℃，最好是大約0-100℃，所用的氫氣壓力一般為1-10大氣壓。反應一般在大約0.5-10小時內完成。一般酸諸如鹽酸等可被加入反應物中。
當還原反應是用上述方法(2)，即在一種適當的惰性溶劑中使用還原劑時，所用的還原劑包括，例如，鐵，鋅，錫或氯化亞錫和一種酸(例如鹽酸或硫酸)的混合物，以及鐵，硫酸亞鐵，鋅，錫或氯化亞錫和一種堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)，一種硫化物(例如硫化銨)，氨水或一種銨鹽(例如氯化銨)所形成的混合物。所用的溶劑的具體實例有水，醋酸，甲醇，乙醇和二噁烷。依賴于所使用的還原劑，可適當地選擇還原的反應條件。例如，當用氯化亞錫和鹽酸的混合物作為還原劑時，反應最好是在大約0℃至室溫的溫度下進行，反應時間為大約0.5-10小時。相對于每摩爾原料化合物所需還原劑的用量至少為1摩爾，一般為1-5摩爾。
具有通式(1f)的化合物與具有通式(6)的化合物的反應，是在沒有任何溶劑存在，或存在一種合適溶劑，存在或不存在脫水劑的條件下進行的，所用的溶劑包括，例如，醇類諸如甲醇，乙醇，異丙醇等;芳香烴諸如苯，甲苯，二甲苯等;鹵代烴諸如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等;非質子偶極溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等;以及它們組成的混合溶劑，脫水劑包括，例如，通常用來干燥溶劑的干燥劑，諸如分子篩等，無機酸諸如鹽酸，硫酸等;路易斯酸諸如三氟化硼等;以及有機酸諸如對甲苯橫酸等。反應一般是在室溫至250℃，最好是在大約50-200℃的溫度下進行，并且一般在大約1-48小時內完成。相對于通式化合物(1f)所需使用的具有通式(6)的化合物的用量沒有具體的限制，但一般最好至少用等摩爾，最好是等摩爾至大大過量，所需脫水劑的用量當使用干燥劑時一般應大大過量，如果使用酸則只需用催化量。
化合物(1f)與化合物(6)的反應產生一種席佛堿作為中間體，這中間體被還原而轉化為化合物(1g)。可用多種方法來進行這一還原，例如，最好是用一種使用氫化物作為還原劑的方法，氫化物包括，例如，氫化鋰鋁，硼氫化鈉和乙硼烷。相對于1摩爾化合物(1f)所需氫化物的用量一般至少為1摩爾，最好是1-10摩爾。還原一般是在使用一種適當的溶劑諸如水，低級醇(例如甲醇，乙醇或異丙醇)，醚(例如四氫呋喃，乙醚或二甘醇二甲醚)等，一般在大約-60℃至50℃，最好是-30℃至室溫的條件下進行大約10分鐘至5小時。當氫化鋰鋁或二硼烷被用作還原劑時，最好是用一種無水溶劑諸如乙醚，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等。
化合物(1f)與化合物(7)的反應，是和應用于反應式-2所描述的化合物(1b)與化合物(4)反應相同的條件下進行的。
(其中R2，R3，R4和喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義與前相同;R8代表一個低級烷基;X2代表一個鹵原子)。
具有通式(1h)的化合物與具有通式(8)的化合物的反應，最好是，例如，在一種適當的溶劑中，在一種堿性化合物存在的條件下進行。堿性化合物包括，例如，氫化鈉，鉀，鈉，氨基鈉和氨基鉀。溶劑包括，例如，醚類諸如二噁烷，二乙二醇二甲醚等;芳香烴類諸如甲苯，二甲苯等;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亞砜;以及六甲基磷酸三酰胺;化合物(1h)與化合物(8)的比例沒有具體限制，可以在很寬的范圍內選擇，但最好是，相對于每摩爾前者，使用至少1摩爾，最好是大約1-5摩爾的后者，反應一般是在大約0℃至70℃，最好是在大約0℃至室溫下進行，并且一般在大約0.5-15小時內完成。
〔反應式-5〕
(其中R1，R2，R3和R4的定義與前相同)。
具有通式(1j)化合物的脫氫反應是用一種脫氫劑在一種適當的溶劑中進行的。脫氫劑包括，例如，苯醌類諸如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌，氯醌(即2，3，5，6-四氯苯醌)等;鹵化試劑諸如N-溴代丁二酰亞胺，N-氯代丁二酰亞胺，溴等;二氧化硒;鈀-碳;鈀黑;氧化鈀;以及阮內鎳。鹵化劑的用量沒有具體限制，可以在很寬的范圍內適當地選擇，但一般相對于每摩爾化合物(1j)可使用1-5摩爾，最好是1-2摩爾。當使用鈀碳，鈀黑，氧化鉑，阮內鎳等時，通常只需用催化量即可。溶劑的具體實例有醚類，諸如二惡烷，四氫呋喃，甲氧基乙醇，二甲氧基甲烷等;芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯，枯烯等;鹵代烴類諸如二氯甲烷，一氯己烷，氯仿，四氯化碳等;醇類諸如丁醇，戊醇，己醇等;質子極性溶劑諸如醋酸等;非質子極性溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酸三酰胺等，反應一般是在大約室溫至300℃，最好是在室溫至200℃的溫度下進行，并且一般在大約1-40小時內完成。可以往反應體系中加入催化量的過酸酐諸如過氧化苯甲酰基。
具有通式(1k)化合物的還原反應一般在和普通催化還原相同的條件下進行的。所用催化劑的實例有金屬類諸如鈀，鈀-碳，鉑，阮內鎳等;這些金屬的用量只需普通的催化量即可。所用的溶劑包括，例如，甲醇，乙醇，異丙醇，二惡烷，四氫呋喃，己烷，環己烷，醋酸和乙酸乙酸。還原反應可在常壓或加壓條件下進行，最好是一般在常壓至20公斤/厘米2，更好是在常壓至10公斤/厘米2的壓力下進行。反應溫度一般大約為0-150℃，最好是室溫至100℃。
具有通式(1)的化合物，其中的R1是氫原子并且喹諾酮骨架中3位和4位間的碳-碳鍵是雙鍵時，可發生內酰胺-內酰亞胺互變異構反應，如下面的反應式-6所示 (其中R2，R3，R4的定義與前相同)。
作為化合物(1)的起始原料的化合物(2)，可以通過，例如，下列反應式-7至反應式-15代表的方法來生產。
〔反應式-7〕 (其中R1，R4，X以及喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義與前相同;R9代表一個含氮的雜環殘基;R10代表一個低級烷基)。
在反應式-7中，化合物(9)與含氮雜環殘基(10)的反應是在一種適當的溶劑中或在不存在任何溶劑的條件下進行的，溶劑可以是任何一種對反應沒有不良影響的惰性溶劑，它包括，例如，鹵代烴溶劑諸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳等，醚類諸如乙醚，四氯呋喃，二惡烷，二甲氧基乙烷等;醇類諸如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇等;酯類諸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等;非質子極性溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酸三酰胺等;以及乙腈。含氮雜環殘基的具體實例有吡啶和喹啉。含氮雜環殘基的用量至少是等摩爾，最好是大大超過化合物(9)的量。反應在50-20℃，最好是70-150℃進行，并在大約0.5-10小時內完成。
得到的化合物(11)的水解反應，可在室溫至150℃時，在一種無機堿諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀或類似物存在的條件下，在水中處理化合物(11)來實施。反應約需0.5至10小時。
化合物(11)與化合物(12)的酯化反應，是通過在有溶劑或沒有溶劑存在的條件下，在一種堿性化合物存在的條件把它們進行反應來實施。溶劑的具體實例有鹵代烴類諸如二氯甲烷，氯仿，二氯己烷等;芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯等;醚類諸如乙醚，四氫呋喃，二惡烷，二甲氧基乙烷等，以及非質子極性溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酸三酰胺等。堿性化合物的具體實例有有機堿類諸如三乙胺，三甲胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基嗎啉，4-二甲胺基吡啶，1，5-二氮雜雙環〔4.3.0壬烯-5(DBN)，1，5-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳烯-5(DBN)，1，4-二氮雜雙〔2.2.2辛烷(DABCO)等。以及無機堿類諸如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳氫氫鈉等。相對于每摩爾通式(11)化合物所需使用的堿性化合物的量至少為1摩爾，最好是1-1.5摩爾。化合物(12)所用的量至少是等摩爾，一般大大比通式(11)化合物過量。反應一般是在室溫至150℃，最好是在大約50-100℃進行，并一般在30分至10小時內完成。
化合物(2b)的水解最好是在有一種酸或一種堿性化合物存在的條件下，在水，醇(例如乙醇，甲醇或丙醇)或它們所組成的混合溶劑中進行。所用酸的具體實例有無機酸諸如鹽酸或硫酸等;堿性化合物的具體實例有碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉和氫氧化鉀，相對于每摩爾化合物(2b)所需用的酸或堿性化合物的量一般是大大超過通式(2b)化合物，最好是1-5摩爾。
反應一般是在室溫至200℃，最好是在室溫至150℃進行，并一般在大約1小時至4天內完成。
〔反應式-8〕
(其中R4的定義與前相同;R11代表一個羧基或一個氨基甲酰基;A代表具有化學式-CH＝CHR12的基團(R12是一個低級烷氧基，苯基或鹵原子)或一個具有下式的基團 (R13和R14各自代表一個低級烷基)。在化合物(14)中，R4可以與A鍵聯，并且在原料中，R4可以與化合物(12)的苯環鍵聯，或連在化合物(13)的A上〕化合物(12)與化合物(13)的反應，是在和反應式-1中化合物(2)與化合物(3)反應所用的反應條件相同的條件下進行的。
具有通式(14)的化合物的環化反應，是在一種合適的溶劑中或沒有任何溶劑存在的條件下，在一種酸存在的條件下進行的。所用的酸沒有具體限制，它可以是普通的無機酸或有機酸，酸的具體實例有無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸等;路易斯酸諸如氯化鋁，三氟化硼，四氯化鈦等;以及有機酸諸如甲酸，醋酸，乙烷磺酸，對甲苯磺酸等。在這些酸中，經優選的是鹽酸，氫溴酸和硫酸。所需使用的酸的量一般至少等于通式(14)化合物的重量，最好是所說化合物(14)重量的5-50倍。所用溶劑可以是任何一種普通的惰性溶劑，具體實例有水，低級醇(例如甲醇，乙醇和丙醇)醚類(例如二惡烷和四氫呋喃)，芳香烴類(例如苯，氯苯和甲苯);鹵代烴類(例如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳);丙酮，二甲亞砜，二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。反應一般是在大約0-200℃，最好是大約室溫至150℃的溫度下進行，并通常在大約5分鐘至6小時內完成。
其中R11是氨基甲酰基的具有通式(15)的化合物，可被轉化為其中R11是羧基的具有通式(15)的化合物，即通過在與反應式-7中化合物(2b)水解時所用的條件相同的條件下把前者水解來實施。
〔反應式-9〕 (其中R4的定義與前相同;R12代表一個低級烷氧羰基)。
化合物(16)轉化為化合物(17)的反應，是在一種合適的溶劑中，在一種堿性化合物存在的條件下進行的。堿性化合物可以是范圍寬廣的化合物，諸如無機堿類(例如氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫化鈉，甲氧化鈉和乙氧化鈉)，胺類(例如三乙胺，吡啶，α-甲基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基嗎啉，哌啶和吡咯烷等，所用的溶劑包括醚諸如二惡烷，四氫呋喃，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚等;芳香烴類諸如甲苯，二甲苯等;低級醇類諸如甲醇，乙醇，異丙醇等;以及非質子極性溶劑諸如二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，反應是在室溫至150℃，最好是在60-120℃進行大約1-24小時。
化合物(17)的水解反應是在與反應式-7中化合物(2b)水解所用條件相同的條件下進行的。
〔反應式-10〕
(其中R4和X的定義與前相同)。
在上面的反應式中，通過關環把化合物(18)轉化為化合物(19)的反應是在一種合適的溶劑中，或在沒有任何溶劑存在的條件下，在一種N，N-取代的甲酰胺和一種酸催化劑(這兩種試劑結合在一起一般被稱為Vilsmeier試劑)存在的條件下進行的。N，N-取代的甲酰胺的具體實例有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N-甲基-N-乙基甲酰胺和N-甲基-N-苯基甲酰胺。酸催化劑的具體實例有三氯氧磷，亞硫酰氯和光氣。所用溶劑的具體實例有鹵代烴類諸如氯仿，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙烯等;芳香烴類諸如氯苯，1，2-二氯苯等。所需使用的N，N-取代的甲酰胺和酸催化劑的用量一般各自都要大大超過具有通式(18)的化合物的量，最好是相對于每摩爾化合物(18)使用2-5摩爾N，N-取代的甲酰胺和5-10摩爾的酸催化劑。反應一般需要在0-150℃，最好是在大約50-100℃下進行，并在大約3-24小時內完成。
把化合物(19)轉化為化合物(20)的反應，是在與反應式-1的方法中化合物(B)水解所用條件相同的條件下進行的。
具有通式(20)的化合物的氧化反應是一種溶劑中，在一種合適的氧化劑存在的條件下進行的。氧化劑的具體實例有金屬鹽類諸如二氧化鉻，重鉻酸鈉，高錳酸鉀，氧化銀等;過酸類諸如過氧化氫，過醋酸，三氟代過醋酸，過苯甲酸，間-氯過苯甲酸等;以及無機酸類諸如硝酸等。所用溶劑的具體實例有水;醇類諸如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，頻丁醇等;醚類諸如乙醚，四氫呋喃等;芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯等;丙酮;吡啶;醋酸以及由上述兩種或多種所組成的混合溶劑。當用金屬鹽作為氧化劑時，反應可通過使用一種催化劑比如一種堿諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀等，或者一種酸諸如硫酸等，來使反應更順利地進行。所需使用的氧化劑的量一般要大大超過通式(20)化合物的量。反應一般是在0-150℃，最好是在大約室溫至100℃進行大約1-10小時。〔反應式-11〕
(其中R4的定義與前相同，R13和R14各自代表一個氫原子或低級烷基)。
化合物(21)與化合物(22)的反應可以在一種合適的溶劑中，在一種堿性化合物存在的條件下進行。堿性化合物和溶劑兩者可以是反應式(9)中把化合物(16)轉化為化合物(17)的反應中所用的任何堿性化合物和任何溶劑。反應是在室溫至150℃，最好是在60-120℃下進行大約1-24小時。化合物(21)和化合物(22)的比例沒有具體限制;但相應于每摩爾的前者，一般后者所用的量為等摩爾至大大過量，最好是1-5摩爾的前者。
(其中R4的定義與前相同，R15代表一個低級烷基)。
在上面的方法中，化合物(23)與R15COX或者(R15CO)2O(R15和X的定義與前相同)進行反應，得到化合物(24)，再把化合物(24)水解而制得化合物(2f)。
化合物(23)與R15COX或(R15CO)2O的反應是在有或者沒有一種堿性化合物存在的條件下進行的。這種堿性化合物的具體實例有堿金屬諸如金屬鈉，金屬鉀等，所說的上述堿金屬的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽;以及胺類化合物諸如吡啶，哌啶等。反應是在有或沒有溶劑存在的條件下進行的。溶劑包括，例如，酮類諸如丙酮，甲乙酮等;醚類諸如乙醚，二惡烷等;芳香烴類諸如苯，甲苯，二甲苯等;水和吡啶。所需R15COX的用量至少是等摩爾的，一般是等摩爾至大大超過通式(23)化合物的量。反應在0-200℃進行，但一般最好是在0-150℃進行，反應時間為大約0.5-10小時。
具有通式(24)的化合物的水解反應一般是在50-150℃，最好是在70-100℃，在一種無機堿性化合物諸如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等存在的條件下，在水溶液中加熱該化合物大約0.5-10小時來實施的。
(其中R4，R13，X2以及喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義都與前面相同)。
化合物(25)與化合物(8)的反應是在與反應式-4中化合物(1h)與化合物(8)反應時所用的條件相同的條件下進行的。
〔反應式-14〕 (其中R1，R4和R13的定義與前相同)。
化合物(2h)的脫氫反應是在與反應式-5中化合物(1j)脫氫時所用的條件相同的條件下進行的。化合物(2i)的還原是在與反應式-5中化合物(1k)還原時所用的條件相同的條件下進行的。其中的R13是低級烷基的化合物(2h)或(2i)可以轉化為其中的R13是氫原子的化合物(2h)或(2i)，這可以用與反應式-7中化合物(2b)水解時所用的條件相同的條件下進行水解來實施。
通過酯化反應，也可以把其中的R13是氫原子的化合物(2h)或(2i)轉化為其中的R13是低級烷基的化合物(2h)或(2i)。
這酯化反應可以通過，例如，一般在0-150℃，最好是50-100℃的溫度下，把原料化合物與一種醇諸如甲醇，乙醇，異丙醇等，在一種酸(例如鹽酸或硫酸)或一種鹵化劑(例如亞硫酰氧，三氯氧磷，五氯化磷或三氯化磷)存在的條件下進行反應大約1-10小時來實施。
〔反應式-15〕 (其中R1，R4，R13以及喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義與前面相同)。
化合物(2j)的硝化反應可以，例如，在有一種合適的惰性溶劑存在或沒有任何溶劑存在的條件下，在一般用于芳香化合物硝化反應的相同條件下用一種硝化試劑來實施。惰性溶劑的具體實例有醋酸，醋酐和濃硫酸、硝化試劑的具體實例有發煙硝酸，濃硝酸，混合酸(硫酸，發煙硫酸，磷酸或醋酐與硝酸形成的混合物)以及堿金屬硝酸鹽(例如硝酸鉀或硝酸鈉)和濃硫酸的混合物。所使用的硝化試劑的用量至少是等摩爾的，一般在超過原料化合物的量。反應一般是在大約-30℃至室溫進行5分鐘至4小時。
在反應式-7中用作原料的化合物(4)，可以，例如，按照下列反應式-16所示的方法來生產。
〔反應式-16〕
(其中R1，R4，X，X2以及喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義均與前面相同)。
具有通式(25)的化合物與具有通式(26)或(27)的化合物的反應，一般稱為“弗瑞德-克來福特反應”，它一般是在一種溶劑中，在一種路易斯酸存在的條件下進行的。作為溶劑，最好是用那些一般用于這類反應中的那些溶劑，溶劑的具體實例有二硫化碳，硝基苯，氯苯，二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷和四氯乙烷。作為路易斯酸，最好用那些通常使用的路易斯酸，例如可使用三氯化鋁，氯化鋅，氯化鐵，氯化錫，三溴化硼，三氟化硼和濃硫酸，所用路易斯酸的用量可適當決定，但一般相對于每摩爾具有通式(25)的化合物應用2-6摩爾;具有通式(26)或(27)的化合物的用量相對于每摩爾通式(25)的化合物一般至少為大約1摩爾，最好是1-5摩爾。反應溫度可以適當地選擇，但一般在大約20-120℃，最好是大約40-70℃。反應時間依賴于所用的原料，催化劑，反應溫度等而變化，但一般在0.5-24小時之間。
按照本發明的用通式(1)代表的喹諾酮衍生物可通過與藥理上可接受的酸反應容易地形成與酸加成的鹽，所用酸的具體實例有無機酸諸如鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等，以及有機酸諸如草酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸等。
在通式(1)所代表的本發明的喹諾酮衍生物中，那些帶有酸性基團的或可通過與藥理上可接受的堿性化合物反應而容易地形成鹽。堿性化合物的具體實例有氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉和碳酸氫鉀。
通過上述反應式所制得的每種目標化合物可以很容易地從反應體系中分離并用通常的方法提純。分離方法的具體實例有溶劑提取，稀釋，重結晶，柱層板和制備性的薄板層析。
不用說，本發明的具有通式(1)的喹諾酮衍生物包括旋光異構體。
每種具有通式(1)的化合物一般都是以普通藥物制劑的形式被使用的，藥物制劑是通過使用通常用的稀釋劑或賦形劑來制備的，諸如填充劑，松散劑，粘結劑，致濕劑，崩解劑，表面活性劑，潤滑劑等。依賴于治療的目的，藥物制劑可以制成多種形式，典型的形式包括片劑，丸劑，粉劑，溶液，懸浮液，乳液，粒劑，油膏，栓劑，注射液(例如溶液或懸浮液)等。在制備片劑時，可使用多種載體，具體實例有賦形劑諸如乳糖，白糖，氧化鈉，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸鈣，高嶺土，晶狀纖維素，硅酸等;粘結劑諸如水，乙醇，丙醇，簡單糖漿，乳糖溶液，淀粉溶液，明膠溶液，羧甲基纖維素，紫膠，甲基纖維素，磷酸鉀，聚乙烯基吡咯烷酮等;崩解劑諸如干淀粉，藻酸鈉，粉狀瓊脂，粉狀昆布多糖，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚氧乙烯脫水山梨糖醇-脂肪酸酯，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸單酸甘油酯，淀粉，乳糖等;崩解抑制劑諸如白糖，硬脂精，可可脂，氫化油等;吸附促進劑諸如四級銨鹽，十二烷基硫酸鈉等;致濕劑諸如甘油，淀粉等;吸附劑諸如淀粉，乳糖，高嶺土，膨潤土，膠體硅酸等;以及潤滑劑諸如精制滑石粉，硬脂酸鹽，硼酸粉，聚乙二醇等。
如果需要，片劑可制成普通的包衣片劑的形式，諸如糖衣片劑，明膠包衣片劑，包有腸溶衣的片劑或包膜片劑;也可制成雙層或多層片劑的形式。在制備丸劑時，可以使用多種載體，具體實例有賦形劑諸如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，硬化植物油，高嶺土，滑石等;粘結劑諸如粉狀阿拉伯膠，粉狀黃蓍膠，明膠，乙醇等;崩解劑諸如昆布多糖，瓊脂等。在制備栓劑時，可使用的載體的具體實例有聚乙二醇，可可脂，高級醇，高級醇酯，明膠和半合成的甘油酸。膠囊劑一般可通過把本發明化合物與上面敘述的多種載體混合，并把混合物按照通常的方法填充到硬明膠膠囊或軟膠囊中而制得。在制備注射液時(溶液，乳液或懸浮液)，應進行消毒并且最好使之與血液等滲。在制備溶劑，乳液或懸浮液時，可用來作為稀釋劑的有諸如水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，乙氧化的異硬脂醇，聚氧異硬脂醇和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。在這種情況下，注射液可含有氯化鈉，葡萄糖或甘油，其含量應使注射液等滲，也可進一步包含通常使用的增溶劑，緩沖液，緩解劑等。如果需要，藥物制劑中還可進一步含有著色劑，保存劑，香料，調味劑，甜味劑以及別的藥物。在把本發明的藥物制劑制成糊劑，乳膏或膠凍時，可以使用的稀釋劑有諸如白凡士林，石蠟，甘油，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅酸，膨潤土等。
包含在本發明藥物制劑中的本發明化合物的量沒有具體限制，可以在寬廣的范圍內適當地選擇，但一般在藥物制劑中所需的量為1-70%重量百分數，最好是1-30%重量百分數。
藥物制劑的給藥方法沒有具體限制。它要依賴于制劑形式，患者的年齡，性別和其它條件，患者的病狀等來決定。例如，片劑，丸劑，溶液，懸浮液，乳液，粒劑或膠囊等可以口服，注射液可單獨作靜脈注射，也可以與普通的葡萄糖，氨基酸等輔助溶液混合，或者，如果需要，可單獨地作肌內注射，皮內注射，皮下注射或腹膜內注射。栓劑可經直腸用藥。
藥物制劑的劑量可根據給藥方法和患者的年齡，性別，患者的其它條件和患者的癥狀等進行適當的選擇，但所需劑量按活性組份，即具有通式(1)的本發明化合物來計算，應在大約每天每公斤體重0.01-10毫克范圍內，每單位給藥劑型中活性成份所需的含量為0.1-200毫克。
本發明可用以下的制劑實例，參考實例，實例以及藥理試驗來更具體地描述。
制劑實例-18-甲基-6-〔4-〔N-(2-苯乙基)-N-甲基氨基〕-1-哌啶基〕羰基喹諾酮5毫克淀粉132毫克硬脂酸鎂18毫克乳糖45毫克總計200毫克按照通常的方法可制備出每片包含上述量的組成片劑。
制備實例21-甲基-6-〔4-〔N-(2-苯乙基)-N-甲基氨基〕-1-哌啶基〕羰基喹諾酮500毫克聚乙二醇(分子量4000)0.3克氯化鈉0.9克聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯0.4克焦亞硫酸鈉0.1對羥基苯甲酸甲酯0.18克對羥基苯甲酸丙酯0.02克注射用蒸餾水100毫升在攪拌下于80℃把上述對羥基苯甲酸酯、焦亞硫酸鈉和氯化鈉溶解在上述蒸餾水中，得到的溶液被冷卻到40℃，往其中按次序溶入上述化合物(本發明化合物)，聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。往得到的溶液中加入上述蒸餾水以得到最終的體積，接著通過適當的濾紙過濾以消毒，把消毒的濾液注入管形瓶中，每瓶中1毫升即制備出注射液。
參考實例1把2.0克4-羧基喹諾酮在10毫升亞硫酰氯中所形成的懸浮液加熱到80℃，往其中加入2克二甲基甲酰胺和20毫升氯仿。混合物加熱回流2小時以引起反應，反應完成后將反應混合物減壓濃縮，殘余物與正己烷混合，將混合物過濾，收集到白色粉末狀物。
把1.0克碳酸鉀加到1.0克4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕哌啶在10毫升丙酮和10毫升水中所形成的懸浮液中。在冷卻下往這混合物中加入上面得到的白色粉狀物，得到的混合物在室溫攪拌1小時以引起反應，反應混合物在減壓下濃縮，殘余物與二氯甲烷混合，混合物用水洗，接著減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝20/1)即得到1.1克4-4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-氯喹啉。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.20-1.80(3H，m)，1.85-2.15(1H，m)，2.37(3H，s)，2.50-3.15(7H，m)，3.25-3.50(1H，m)，4.75-5.00(1H，m)，7.10-7.43(6H，m)，7.53-7.68(1H，m)，7.68-7.86(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)參考實例2在冰冷卻下把0.4克芐醇在2毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液滴加到150毫克氫化鈉在5毫升二甲基甲酰胺的懸浮液中，混合物在該溫度下攪拌30分鐘，往其中滴加1.0克4-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-氯喹啉在2毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液。混合物在室溫攪拌1小時以引起反應。把反應混合物傾入冰水中，接著用二氯甲烷提取，提取液用水和氯化鈉水溶液依次洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，即得到1.1克4-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-氯喹啉。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.20-1.80(3H，m)，1.80-2.10(1H，m)，2.35(3H，s)，2.55-3.10(7H，m)，3.35-3.57(1H，m)，4.79-4.97(1H，m)，5.55(2H，s)，6.87(1H，d，J＝11.1Hz)，7.10-7.80(13H，m)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)參考實例3把8.2克碳酸鉀加到3.0克4-氨基-3-甲基苯甲酸在60毫升丙酮和60毫升水中所形成的懸浮液中，在冰冷卻下往其中滴加4.0克肉桂酰氯在30毫升丙酮中的溶液。混合物在同一溫度下攪拌30分鐘以引起反應，把反應混合物傾入冰水中，混合物用濃鹽酸酸化使成酸性，過濾收集產生的沉淀，用水洗并由甲醇中重結晶即得到2.9克4-肉桂酰氨基-3-甲基苯甲酸，為白色粉狀物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.34(3H，s)，7.08(1H，d，J＝15.8Hz)，7.34-7.55(3H，m)，7.55-7.88(5H，m)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，9.53(1H，s)，12.75(1H，s)參考實例4把7.1克氯化鋁加到2.5克4-肉桂酰氨基-3-甲基苯甲酸在12.5毫升氯苯中形成的溶液中。混合物在90℃攪拌1小時以引起反應，把反應溫度物傾入冰水中，過濾收集產生的沉淀并把它懸浮在70毫升乙醇和70毫升水中，用30%氫氧化鈉水溶液使懸浮液呈堿性然后用活性炭處理。得到的物質用濃鹽酸使呈酸性，過濾收集產生的沉淀并用熱乙醇洗滌，即得到0.9克6-羧基-8-甲基喹諾酮，為一淺棕色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.46(3H，s)，6.57(1H，d，J＝9.4Hz)，7.87(1H，s)，8.04(1H，d，J＝9.4Hz)，8.15(1H，s)，11.17(1H，brs)，12.83(1H，brs)參考實例5在冷卻下，往60毫升氧乙酰氯在600毫升二硫化碳中形成的溶液中依次加入173克氯化鋁和44克8-乙基喹諾酮。混合物回流6小時，將反應混合物進行蒸餾以除去二硫化碳，殘余物傾入冰水中，混合物在室溫攪拌過夜，過濾收集不溶解的部份，用水洗，干燥，即得到55克6-氯乙酰基-8-乙基喹諾酮，為一棕色粉末狀物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.92(2H，q，J＝7.2Hz)，5.19(2H，s)，6.60(1H，d，J＝9.4Hz)，7.91(1H，d，J＝1.6Hz)，8.00(1H，d，J＝9.4Hz)，8.24(1H，d，J＝1.6Hz)，11.31(1H，s)參考實例6把55克6-氯乙酰基-8-乙基喹諾酮加入400毫升吡啶中，混合物在80-90℃攪拌30分鐘，接著冷卻。過濾收集不溶解的部份，用冷乙醇洗滌并溶于200毫升水中，往溶液中加入200毫升5N氫氧化鈉，混合物在80-90℃攪拌30分鐘。用冰冷卻后用濃鹽酸使混合物成為酸性，過濾收集產生的沉淀，用水洗并由二甲基甲酰胺中重結晶，即得到19克6-羧基-8-乙基喹諾酮，為一淺棕色粉末狀物，熔點300℃或更高。
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，6.51(1H，d，J＝9.5Hz)，7.82(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.5Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，11.17(1H，brs)，12.84(1H，brs)用與參考實例6相同的方法，同6-氧乙酰基-8-乙基-3，4二氫喹諾酮作原料，可制得6-羧基-8-乙基-3，4二氫喹諾酮，為一淺棕色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，2.35-2.55(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.4Hz)，2.95-3.05(2H，m)，7.64(2H，s)，9.76(1H，s)，12.65(1H，brs)參考實例7用與參考實例5相同的方法，用適當的起始原料可制得以下的化合物(1)用氯乙酰氯和8-乙基-3，4-二氫喹諾酮，可制得6-氯乙酰基-8-乙基-3，4-二氫喹諾酮，為一白色粉末。
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.12(3H，t，J＝7.7Hz)，2.44-2.59(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.7Hz)，2.88-3.03(2H，m)，5.10(2H，s)，7.67(1H，s)，7.70(1H，s)，9.85(1H，s)(2)用氯乙酰氯和8-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮，可制得5-氯乙酰基-8-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮，為一白色粉末，熔點187-188℃。
(3)用氯乙酰氯和8-丙基喹諾酮，可制得6-氯乙酰基-8-丙基喹諾酮，為一白色粉末，熔點244-247℃。
(4)用氯乙酰氯和8-異丙基喹諾酮，可制得6-氯乙酰基-8-異丙基喹諾酮，為一淺黃色粉末，熔點250℃或稍低(分解)。
(5)用氯乙酰氯和8-異丙基-3，4-二氫喹諾酮，可制得6-氯乙酰基-8-異丙基-3，4-二氫喹諾酮，為一白色粉末，熔點224-229℃。
參考實例8用與參考實例6相同的方法，由合適的起始原料可制得以下化合物(1)用5-氯乙酰基-8-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮，可制得5-羧基-8-甲氧基-3，4-二氫喹諾酮，為一淺黃色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.33-2.46(2H，m)，3.22-3.38(2H，m)，3.85(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，9.09(1H，s)(2)用6-氯乙酰基-8-丙基喹諾酮，可制得6-羧基-8-丙基喹諾酮，為一淺棕色粉末，熔點300℃或更高。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54(2H，sextet，J＝7.2Hz)，2.88(2H，q，J＝7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝9.6Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03(1H，d，J＝9.6Hz)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，11.28(1H，brs)，12.88(1H，brs)(3)用6-氯乙酰基-8-異丙基喹諾酮，可制得6-羧基-8-異丙基喹諾酮，為一淺棕色粉末，熔點300℃或更高。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，3.66(1H，septet，J＝6.6Hz)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.95(1H，d，J＝1.6Hz)，8.05(1H，d，J＝9.6Hz)，8.16(1H，d，J＝1.6Hz)，11.21(1H，brs)，12.91(1H，brs)(4)用6-氯乙酰基-8-異丙基-3，4-二氫喹諾酮，可制得6-羧基-8-異丙基-3，4-二氫喹諾酮，為一白色粉末，熔點280-282℃。
參考實例9在室溫把5.27克氫化鈉加到400毫升無水乙醇中，把混合物攪拌5分鐘，往其中依次加入23.4克4-乙酰氨基-3-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和100毫升乙醇。混合物加熱回流1小時。蒸餾除去混合物中的溶劑，殘余物用二氯甲烷提取，提取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘余物用乙醚洗，然后經硅膠柱層析提純(洗脫液二氯甲烷)并用乙醚洗滌，即得到5.75克8-甲氧基-6-乙氧羰基喹諾酮，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.04(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，6.71(1H，d，J＝9.6Hz)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，d，J＝9.6Hz)，7.92(1H，d，J＝1.5Hz)，9.37(1H，brs)參考實例10把8.09毫升5N氫氧化鈉水溶液加到2.00克8-甲氧基-6-乙氧羰基喹諾酮在乙醇中形成的溶液中，大約一分鐘內混合物即變為均相，把混合物在室溫攪拌4天，過濾收集產生的沉淀并把它溶于水中。溶液用乙酸乙酯洗滌，然后在冰冷卻下用濃鹽酸使變成酸性，過濾收集產生的沉淀即得到1.62克8-甲氧基-6-羧基喹諾酮，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.98(3H，s)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.57(1H，d，J＝1.6Hz)，7.96(1H，d，J＝1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝9.6Hz)，11.22(1H，brs)，12.97(1H，brs)參考實例11把0.12克10%鈀-碳加到含有1.20克8-甲氧基-6-乙氧羰基喹諾酮的20毫升醋酸溶液中，在常壓下于90℃進行氫化1小時。過濾除去反應溫度物中的催化劑，把濾液進行蒸餾除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析提純(洗脫液氯仿)并由氯仿-乙醚中重結晶即得到0.85克8-甲氧基-6-乙氧羰基-3，4-二氫喹諾酮，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.59-2.76(2H，m)，2.93-3.12(2H，m)，3.93(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.45(1H，d，J＝1.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.4Hz)，7.91(1H，brs)參考實例12用與參考實例10相同的方法，由0.85克8-甲氧基-6-乙氧羰基-3，4-二氫喹諾酮可制得0.75克8-甲氧基-6-羧基-3，4-二氫喹諾酮，為無色似針狀的結晶(由甲醇重結晶)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.45-2.60(2H，m)，2.94-3.05(2H，m)，3.84(3H，s)，7.37(1H，s)，7.43(1H，s)，9.41(1H，s)，12.71(1H，s)參考實例13在冰冷卻下把7毫升亞硫酰氯加到15克8-硝基-6-羧基-3，4-二氫喹諾酮在150毫升甲醇中所形成的溶液中，混合物加熱回流3小時，反應混合物減壓下濃縮，殘余物由甲醇中重結晶即得到12.8克8-硝基-6-甲氧羰基-3，4-二氫喹諾酮，為一淺黃色粉末。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.70-2.81(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.96(3H，s)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.81(1H，d，J＝1.8Hz)，11.40(1H，s)參考實例14在冰冷卻下把10克8-乙基-6-羧基-3，4-二氫喹諾酮逐漸加到4.2克氫化鈉在50毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液中，混合物在室溫攪拌30分鐘。在冰冷卻下往其中滴加9.0毫升碘甲烷在20毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液，混合物在室溫攪拌過夜。把反應混合物傾入冰水中，得到的混合物用二氯甲烷提取，提取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮除去溶劑。殘余物經硅膠柱層析提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝100/0至100/5)，即得到10.0克1-甲基-8-乙基-6-甲氧羰基-3，4-二氫喹諾酮，為一無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.52-2.66(2H，m)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.83-2.96(2H，m)，3.37(3H，s)，3.91(3H，s)，7.70(1H，s)，7.84(1H，s)參考實例15用與參考實例13和14相同的方法，由適當的起始原料可制得以下的化合物(1)8-乙基-6-甲氧羰基-3，4-二氫喹諾酮，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.50-2.75(4H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.90(3H，s)，7.61(1H，brs)，7.74(1H，s)，7.77(1H，s)(2)8-乙基-6-甲氧羰基喹諾酮，為一白色粉末。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，2.88(1H，q，J＝7.5Hz)，3.95(3H，s)，6.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，d，J＝9.6Hz)，8.03(1H，s)，8.15(1H，s)，9.54(1H，brs)參考實例16把10.7克N-溴代丁二酰亞胺和催化量的過氧化苯甲酰加到12克8-硝基-6-甲氧羰基-3，4-二氫喹諾酮在200毫升氯仿中形成的溶液中。混合物加熱回流4小時。往其中再加入另外(5.0克)一批-N-溴代丁二酰亞胺。得到的混合物再加熱回流1小時。在減壓下將反應混合物濃縮。殘余物由乙醇中重結晶兩次即得到7.1克8-硝基-6-甲氧羰基喹諾酮，為一淺黃色針狀結晶。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)4.02(3H，s)，6.82(1H，dd，J＝1.9Hz，9.7Hz)，7.87(1H，d，J＝9.7Hz)，8.50-8.60(1H，m)，9.13(1H，d，J＝1.8Hz)，11.39(1H，brs)參考實例17用與參考實例16相同的方法，由適當的起始原料可制得以下的化合物(1)4-甲基-6-羧基喹諾酮，淺棕色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.47(3H，s)，6.48(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝1.6Hz)，11.92(1H，brs)，12.96(1H，brs)(2)1-甲基-8-乙基-6-甲氧羰基喹諾酮，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，3.10(2H，q，J＝7.5Hz)，3.82(3H，s)，3.95(3H，s)，6.71(1H，d，J＝9.4Hz)，7.68(1H，d，J＝9.4Hz)，8.06(2H，s)參考實例18用與參考實例10相同的方法，從適當的起始原料可制得以下的化合物(1)8-硝基-6-羧基喹諾酮，淺黃色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.80(1H，d，J＝9.7Hz)，8.27(1H，d，J＝9.7Hz)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz)，8.75(1H，d，J＝1.9Hz)，11.20(1H，brs)，13.69(1H，brs)(2)1-甲基-8-乙基-6-羧基-3，4-二氫喹諾酮，白色粉末。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，2.53-2.70(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，2.85-3.00(2H，m)，3.39(3H，s)，7.77(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)
(3)1-甲基-8-乙基-6-羧基喹諾酮，白色粉末1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，3.09(2H，q，J＝7.4Hz)，3.71(3H，s)，6.64(1H，d，J＝9.4Hz)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9.4Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，13.01(1H，brs)參考實例19把4.1克碳酸鉀加到2.0克4-甲氨酰苯胺在40毫升丙酮和40毫升水所形成的溶液中，在冰冷卻下往這混合物中逐漸加入3.2克2-甲基肉桂酰氯。把得到的混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物與水混合，過濾收集產生的沉淀，用水洗并干燥，即得到3.2克N-(2-甲基肉桂酰基)-4-甲氨酰基苯胺，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.12(3H，s)，7.18-7.55(7H，m)，7.70-8.00(5H，m)，10.14(1H，s)參考實例20把9.0克氯化鋁加到3.0克N-(2-甲基肉桂酰基)-4-甲氨酰基苯胺在20毫升氯苯中所形成的懸浮液中，混合物在80-90℃攪拌4小時，并在110℃攪拌1小時，把反應混合物傾入冰水中，過濾收集產生的沉淀，用水洗，然后加到20毫升濃鹽酸，10毫升水和10毫升乙醇所形成的混合溶液中，把混合物加熱回流2小時以引起反應，反應混合物在減壓下濃縮，殘余物加到冰水中，用氫氧化鈉水溶液使混合物呈堿性。然后用活性炭處理并過濾，濾液用鹽酸使之成酸性，過濾收集產生的沉淀，用水洗并干燥即得到1.0克3-甲基-6-羧基喹諾酮，為一淺棕色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.09(3H，s)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，8.20(1H，d，J＝1.6Hz)，12.03(1H，s)，12.85(1H，brs)
實例1在冰冷卻下，依次把18毫升氰基磷酸二乙酯和14.6毫升三乙胺滴加到19克6-羧基-8-乙基喹諾酮和19克4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕哌啶在200毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液中。在冰冷下把反應混合物攪拌30分鐘，把反應混合物傾入冰水中，混合物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，殘余物與鹽酸混合并由乙酸乙酸-乙醇中重結晶，過濾收集得到的結晶并由乙醇中重結晶，即得20克6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基-喹諾酮鹽酸鹽，為無色似棱形結晶，熔點245-248℃。
用與實例1相同的方法，由適當的起始原料可制得以下實例2-42的化合物。
1)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.45-1.85(2H，m)，1.85-2.20(2H，m)，2.38-2.58(2H，m)，2.73(3H，d，J＝4.6Hz)，2.80-3.08(4H，m)，3.10-3.70(5H，m)，3.70-4.70(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.50(7H，m)，10.26(1H，s)，10.90-11.20(1H，m)2)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.50-1.80(2H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.40-2.58(2H，m)，2.66(3H，d，J＝4.6Hz)，2.75-3.40(8H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.60-4.90(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13-7.45(7H，m)，10.27(1H，s)，10.55-10.80(1H，m)3)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.50-1.80(2H，m)，1.90-2.20(2H，m)，2.23(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)，2.78(3H，d，J＝4.4Hz)，2.80-3.40(7H，m)，3.40-4.90(3H，m)，7.00-7.40(7H，m)，9.60(1H，s)，10.60-10.70(1H，m)4)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.95(2H，m)，1.95-2.30(2H，m)，2.78(3H，d，J＝4.6Hz)，2.85-3.50(7H，m)，3.64(3H，s)，3.50-5.00(3H，m)，6.68(1H，d，J＝9.6Hz)，7.20-7.45(5H，m)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝1.8Hz)，7.96(1H，d，J＝9.6Hz)，10.75-10.95(1H，m)5)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.19(3H，d，J＝7.0Hz)，1.50-1.90(2H，m)，1.90-2.20(2H，m)，2.27(1H，dd，J＝7.2Hz，16.2Hz)，2.62(1H，dd，J＝6.0Hz，16.2Hz)，2.78(3H，d，J＝4.2Hz)，2.80-3.45(7H，m)，2.35-4.78(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.45(7H，m)，10.29(1H，s)，10.55-10.85(1H，m)6)1.50-2.30(4H，m)，2.70-3.50(13Hz，m)，3.50-3.90(2H，m)，4.40-4.80(1H，m)，6.99(1H，t，J＝7.4Hz)，7.15(1H，d，J＝7.4Hz)，7.20-7.43(6H，m)，9.37(1H，s)，9.90-10.20(1H，m)7)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.60-2.30(4H，m)，2.60-3.90(11Hz，m)，4.65-4.85(1H，m)，6.54(1H，d，J＝9.8Hz)，7.00-7.90(9H，m)，10.50-10.80(1H，m)，11.95(1H，s)8)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.40-1.90(2H，m)，1.90-2.30(2H，m)，2.40-2.80(5H，m)，2.90-3.70(7H，m)，4.20-4.70(3H，m)，6.80-7.40(9H，m)，10.06(1H，s)，10.50-10.80(1H，m)9)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.90(2H，m)，1.90-2.20(2H，m)，2.44(3H，s)，2.79(3H，d，J＝4.6Hz)，2.90-3.50(6H，m)，3.50-3.90(2H，m)，4.30-4.80(1H，m)，6.46(1H，s)，7.20-7.45(6H，m)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，s)，10.50-10.80(1H，m)，11.32(1H，s)10)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.90(2H，m)，1.90-2.30(2H，m)，2.79(3H，d，J＝4.6Hz)，2.80-3.50(8H，m)，3.50-4.10(2H，m)，3.70(3H，s)，4.30-4.90(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.29(1H，d，J＝1.9Hz)，7.66(1H，d，J＝1.9Hz)，7.91(1H，d，J＝9.4Hz)11)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.40-1.85(2H，m)，1.85-2.30(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.60-2.90(5H，m)，2.90-3.70(8H，m)，3.82(3H，s)，4.55-4.76(1H，m)，6.65-7.05(2H，m)，7.20-7.40(6H，m)，9.20(1H，s)，10.60-10.85(1H，m)12)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.30-2.35(4H，m)，2.65-3.70(1H，m)，3.94(3H，s)，4.60-4.80(1H，m)，6.57(1H，d，J＝10.0Hz)，7.00-7.45(8H，m)，7.50-7.90(1H，m)，10.65-10.90(1H，m)，11.03(1H，s)13)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30-1.67(2H，m)，1.67-2.00(2H，m)，2.37(3H，s)，2.53-3.20(10H，m)，3.83-4.30(2H，m)，4.45-4.90(1H，m)，6.65(2H，brs)，7.13-7.47(5H，m)，9.75(1H，brs)14)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.85(2H，m)，1.85-2.33(2H，m)，2.33-2.45(2H，m)，2.57-2.88(6H，m)，2.88-3.70(7H，m)，3.72(3H，brs)，4.50-4.80(1H，m)，6.57(1H，s)，6.90-7.13(1H，m)，7.15-7.40(5H，m)，10.14(1H，s)，10.80-11.25(1H，m)15)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.50-1.85(2H，m)，1.90-2.25(2H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.70-3.15(7H，m)，3.30-3.49(1H，m)，3.49-3.80(2H，m)，3.68(3H，s)，3.74(3H，s)，3.80-4.80(4H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.80Hz，9.0Hz)，6.62(1H，d，J＝2.8Hz)，6.82-6.95(2H，m)，7.16-7.30(2H，m)，10.26(1H，s)，10.34-10.50(1H，m)16)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-1.90(2H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.80-3.15(4H，m)，3.15-3.85(7H，m)，3.85-4.70(4H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94-7.10(3H，m)，7.16-7.45(4H，m)，9.75-10.00(1H，m)，10.27(1H，s)17)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.60-1.82(2H，m)，1.82-2.20(4H，m)，2.40-2.75(3H，m)，2.75-3.45(7H，m)，3.45-3.80(2H，m)，3.80-4.70(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12-7.40(7H，m)，9.32-9.50(1H，m)，10.28(1H，s)18)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.20-1.74(2H，m)，1.74-2.30(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.68(3H，s)，2.60-3.25(8H，m)，3.25-3.60(2H，m)，4.48-4.75(1H，m)，5.70(2H，brs)，6.70(1H，s)，6.88-7.15(1H，m)，7.16-7.40(5H，m)，10.15(1H，s).
實例43把150毫克10%鈀-碳加到11克4-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-芐氧基喹啉(按參考實例2的方法制得)在20毫升乙醇中的溶液中。混合物在一個大氣壓力的氫氣壓下在室溫攪拌1小時，過濾反應混合物以除去催化劑。濾液在減壓下濃縮，殘余物由乙醚中結晶，然后由石油醚-乙酸乙酯中重結晶，即得到0.3克4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基喹諾酮，為一白色粉末，熔點155-158℃。
用與實例43相同的方法，由合適的起始原料可制得實例1-15和實例17-42的化合物。
實例44把0.5克5%鈀-碳懸浮在50毫升乙醇中。往其中加入5克8-硝基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮，把混合物在水浴上在30-40℃和通常壓力下進行催化還原。吸氫完全后，過濾反應混合物以除去催化劑，催化劑用乙醇洗滌，把濾液和洗滌液混合。混合物進行蒸餾以除去溶劑，即得到4.6克8-氨基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基-3，4二氫喹諾酮，為一白色無定性物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30-1.67(2H，m)，1.67-2.00(2H，m)，2.37(3H，s)，2.53-3.20(10H，m)，3.83-4.30(2H，m)，4.45-4.90(1H，m)，6.65(2H，brs)，7.13-7.47(5H，m)，9.75(1H，brs)實例45在10毫升乙醇中溶解1克8-氨基-6-4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮，往其中加入0.3克苯甲醛，把混合物在油浴中加熱回流4小時，讓反應混合物冷卻，然后與0.15克硼氫化鈉混合。混合物在室溫攪拌4小時后在減壓下蒸餾以除去溶劑。殘余物與水混合，混合物用二氯甲烷提取，提取液用無水硫酸鈉干燥并進行蒸餾以除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1-20/1)。將洗脫液進行蒸餾以除去溶劑。殘余物由乙醇-正己烷重結晶即得到0.8克8-芐基氨基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮，為一淺黃色粉末，熔點為144.5-145.5℃。
實例46在室溫，把1.4克6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)-氨基〕-1-哌啶羰基〕喹諾酮逐漸加到170毫克氫化鈉在20毫升二甲基甲酰胺中所形成的懸浮液中。混合物在50℃攪拌1小時，用冰冷卻反應混合物，往其中滴加0.27毫升碘甲烷。移去冰浴，把反應混合物攪拌30分鐘，將反應混合物傾入冰水中，混合物用二氯甲烷提取，提取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到的物質用鹽酸處理以轉化為鹽酸鹽，把這鹽酸鹽溶于乙醇，把溶液傾入過量乙醚中固化即得到1.1克1-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮鹽酸鹽，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.95(2H，m)，1.95-2.30(2H，m)，2.78(3H，d，J＝4.6Hz)，2.85-3.50(7H，m)，3.64(3H，s)，3.50-5.00(3H，m)，6.68(1H，d，J＝9.6Hz)，7.20-7.45(5H，m)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝1.8Hz)，7.96(1H，d，J＝9.6Hz)，10.75-10.95(1H，m)用與實例46相同的方法，由適當的起始原料可制得實例22和23的化合物。
實例47把0.75克6-(4-甲基氨基)-1-哌啶基羰)-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽和1.28克碳酸鉀在20毫升乙腈中所形成的懸浮液在室溫攪拌30分鐘，往其中加入1.0克2-苯基硫乙基溴化物，把混合物加熱回流59小時。自然冷卻后，過濾收集不溶解的部份并用乙醚洗滌，把濾液和洗滌液混合，混合物在減壓下濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/1至25/1)，得到的物質用鹽酸處理以轉化為鹽酸鹽，把鹽酸鹽由乙醇-乙醚中結晶，即制得0.59克6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯基硫乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽，為一白色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.45-1.85(2H，m)，1.85-2.20(2H，m)，2.38-2.58(2H，m)，2.73(3H，d，J＝4.6Hz)，2.80-3.08(4H，m)，3.10-3.70(5H，m)，3.70-4.70(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.50(7H，m)，10.26(1H，s)，10.90-11.20(1H，m)用與實例47相同的方法，由合適的起始原料可制得實例1和實例3-42的化合物。
藥理試驗用于本試驗的材料和方法為在恒定壓力下在股動脈中灌注血液的制劑可按下法制備。
每只體重為大約15-30公斤的成年雄性或雌性雜種狗用戊巴比妥納(按每公斤體重30毫克進行靜脈注射)麻醉。并給它們靜脈內注射肝素鈉(按每公斤體重700單位給藥)。然后，用往復泵以90毫升/分的速率使每只狗的動脈血液由頸動脈灌注入右側股靜脈。與灌注回路平行提供斯塔林空氣閘以維持灌注壓力在100毫米汞柱。通過空氣閘的血液由左側股靜脈返回試樣中。
在試驗過程中，連接氣管插管，用一臺人工呼吸器(ShinanoSeisakusho公司的產品)實施人工呼吸，并連續地靜脈注射肝素鈉(每小時每公斤體重100單位)以維持麻醉和血液的抗凝血活性。
在灌注回路中流經股動脈血液的量可用一臺電磁血液流量計(Ni-honKoden公司制造的MFV-2100型)來測量，并記錄在熱筆型記錄儀上(NihonDenkiSanei公司制造的RECT1-HORIZ8K型)。
下面列出的每種試驗化合物溶解在一種溶劑中(純化過的水，鹽酸，N，N-二甲基甲酰胺)，濃度為10μ/毫升。在需要時可將溶液稀釋，往每只狗的股動脈中注射10-30微升體積的溶液。
在試驗結果中，注射過試驗化合物的一組狗的血流量減去對照組(僅注射溶劑)的血流量，以血流量變化的量值做報告。結果列在表15中。
試驗化合物1.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯氧乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮2.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮3.6-〔4-〔N-甲基-N-(3-苯丙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮4.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-氧苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽。
5.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-氧苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-8-甲基-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽。
6.3-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮。
7.8-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮。
8.8-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮。
9.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基〕氨基-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮。
10.1-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮鹽酸鹽11.8-〔4-〔N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮鹽酸鹽。
12.5-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮鹽酸鹽。
13.4-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽。
14.8-乙基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮草酸鹽。
15.8-乙基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮鹽酸鹽。
16.8-硝基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮鹽酸鹽。
17.4-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮鹽酸鹽。
18.1-甲基-8-乙基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮草酸鹽。
19.8-甲氧基-5-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮二鹽酸鹽。
20.8-甲氧基-5-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮二鹽酸鹽。
21.8-氨基-6〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮二鹽酸鹽。
22.8-丙基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮二鹽酸鹽。
23.7-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽。
24.7-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮草酸鹽。
25.7-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹諾酮。
26.8-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽。
27.8-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽。試驗化合劑量血流量變化試驗化合劑量血流量變化物編號(nm)值(毫升/分)物編號(nm)值(毫升/分)13010.01510013.323013.71610016.033014.01710013.0410012.5181007.0510010.31910019.361008.32010013.5710011.5211007.3810011.52210013.891007.02310012.01010011.02410010.01110010.32510014.01210010.52610019.01310010.52710015.51410010.權利要求
1.一種可用下列通式(1A)代表的喹諾酮衍生物 (其中R1A是一個氫原子或低級烷基；R2A和R3A可彼此相同或不同，各自代表一個氫原子，低級烷基，苯硫基一低級烷基，在苯環上帶有1至3個取代基的苯氧基-低級烷基(這些取代基可選自鹵原子，低級烷氧基)或苯基一低級烷基；R4A是一個氫原子，低級烷基，低級烷氧基，硝基，氨基或或苯基一低級烷基氨基；并且喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵是一個單鍵或雙鍵；如果R1A和R4A同時是氫原子，并且在喹諾酮骨架的6位被具有下式的取代基所取代 則R2A和R3A彼此可以相同或不同，并各自都不應是氫原子，低級烷基，也不應是苯基一低級烷基)；或它們的鹽。
2.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;并且R4A是一個低級烷基，低級烷氧基或硝基。
3.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;并且R4A是一個氨基或苯基-低級烷基氨基。
4.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個低級烷基。
5.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子。
6.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R2A是一個低級烷基。
7.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R2A是一個苯基-低級烷基。
8.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R2A是一個苯硫基-低級烷基或一個在苯環上帶有1至3個取代基的苯氧基-低級烷基，這些取代基可選自鹵原子和低級烷氧基。
9.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R2A是一個低級烷基;R3A是一個苯基-低級烷基;R1A是一個氫原子;并且R4A是一個低級烷基，低級烷氧基或一個硝基。
10.權利要求1的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R2A是一個氫原子或低級烷基;R3A是一個苯硫基-低級烷基，在苯環上帶有1至3個取代基的苯氧基-低級烷基(這些取代基可選自鹵原子，低級烷氧基)，或一個苯基-低級烷基。
11.權利要求6的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個低級烷基，低級烷氧基或硝基。
12.權利要求6的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個氨基或苯基-低級烷基氨基。
13.權利要求6的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個低級烷基。
14.權利要求7的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個低級烷基，低級烷氧基或硝基。
15.權利要求7的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個苯基-低級烷基氨基。
16.權利要求7的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個低級烷基。
17.權利要求8的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個低級烷基，低級烷氧基或硝基。
18.權利要求8的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個氨基或苯基-低級烷基氨基。
19.權利要求8的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個低級烷基。
20.權利要求8的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R4A是一個氫原子。
21.權利要求10的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個低級烷基，低級烷氧基或硝基。
22.權利要求10的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個氫原子;R4A是一個氨基或苯基-低級烷基氨基。
23.權利要求10的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R1A是一個低級烷基。
24.權利要求10的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中R4A是一個氫原子。
25.權利要求9，21，22，23或24的喹諾酮衍生物或它們的鹽，其中具有 式子的側鏈是在喹諾酮骨架的5位或6位上取代的並且R4A是在喹諾酮骨架的7位或8位上取代的。
26.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹諾酮。
27.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹諾酮。
28.5-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹諾酮。
29.6-〔4-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹諾酮。
30.含有作為活性組份的，可用下列通式(1A)代表的喹諾酮衍生物或它們的鹽的末梢血管舒張劑 (其中R1A是一個氫原子或低級烷基;R2A和R3A可彼此相同或不同，各自代表一個氫原子，低級烷基，苯硫基-低級烷基，在苯環上帶有1至3個取代基的苯氧基-低級烷基，(這些取代基可選自鹵原子，低級烷氧基)或苯基-低級烷基;R4A是一個氫原子，低級烷基，低級烷氧基，硝基，氨基或苯基-低級烷基氨基;并且喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵是一個單鍵或雙鍵;如果R1A和R4A同時是氫原子，并且在喹諾酮骨架的6位被具有下式的取代基所取代 則R2A和RA彼此可以相同或不同，并且各自都不應是氫原子，低級烷基，也不應是苯基-低級烷基);或它們的鹽。
31.使用含有作為活性組份的至少一種可用下列通式(1)代表的喹諾酮衍生物或它們的鹽的末梢血管舒張劑來進行治療的方法 (其中R1是一個氫原子或低級烷基;R2和R3可彼此相同或不同，各自代表一個氫原子，低級烷基，苯硫基-低級烷基，在苯環上帶有1至3個取代基的苯氧基-低級烷基，(這些取代基可選自鹵原子，低級烷氧基)，或苯基-低級烷基;R4A是一個氫原子，低級烷基，低級烷氧基，硝基，氨基或苯基-低級烷基氨基;并且喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵是一個單鍵或雙鍵)
32.一種制備可用下列通式(1)代表的喹諾酮衍生物或它們的鹽的工藝 (其中R1，R2，R3和R4的定義與前面相同;并且喹諾酮骨架中3位和4位之間碳-碳鍵的定義也與前面相同);它是把可用下列通式(2)代表的喹諾酮衍生物，或其中的羧基已被活化的所說的衍生物 (其中R1，R4以及喹諾酮骨架中3位和4位之間的碳-碳鍵的定義都與前面相同)與一種可用下列通式(3)代表的胺類化合物，或其中的氨基已被活化的所說的化合物進行反應 (其中R2和R3的定義與前面相同)。
33.一種制備可用下列通式(1c)代表的喹諾酮衍生物的工藝 (其中R1，R2，R4以及喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義與前面相同，R3′的定義與上面R3的定義相同，但不包括氫原子);它是把可用下列通式(1b)代表的喹諾酮衍生物 (其中R1，R2，R4和喹諾酮骨架中3位和4位間碳-碳鍵的定義與前面相同)與具有通式(4)的化合物進行反應。(其中R3′的定義與前面相同，X1是一個鹵原子，低級烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)。
34.一種制備可用下列通式(1d)代表的喹諾酮衍生物的工藝 (其中R1，R2，R4和喹諾酮骨架中3位和4位之間碳-碳鍵的定義與前相同;R5是一個氫原子或低級烷基;R6是一個氫原子，低級烷基，苯基，苯基-低級烷基，苯硫基-低級烷基，或在苯環上帶有1至3個取代基的苯氧基-低級烷基，這些取代基可選自鹵原子和低級烷氧基)它是把具有通式(1b)代表的喹諾酮衍生物 (其中R1，R2，R4以及喹諾酮骨架中3位和4位之間碳-碳鍵的定義與前相同)與具有通式(5)的化合物 進行反應而制得的。(其中R5和R6的定義與前面相同)。
全文摘要
本發明提供新的末梢血管舒張劑和新的具有末梢血管舒張活性的喹諾酮衍生物。含有可用上式(1)代表的作為活性成分的喹諾酮衍生物，或它們的鹽的末梢血管舒張劑；以及被包括在上述通式范圍內的新喹諾酮衍生物。
文檔編號A61K31/47GK1102527SQ94190064
公開日1995年5月10日 申請日期1994年2月3日 優先權日1993年2月16日
發明者藤岡孝文, 寺本修二, 田中理紀, 清水洋, 田房不二男, 富永道明 申請人:大塚制藥株式會社