口服能使病人初期血藥濃度迅速提高的24小時緩釋型阿片類劑型緩解疼痛的方法

專利名稱：口服能使病人初期血藥濃度迅速提高的24小時緩釋型阿片類劑型緩解疼痛的方法
技術領域：
本發明涉及能被生物利用的緩釋止痛藥劑尤其是阿片類止痛藥，其口服后能提供很長的作用時間。
所有緩釋制劑，其目的都是為了在用藥后能達到比速釋劑型更長的藥理作用時間。這種較長的作用時間提供相應的速釋制劑所不能達到的多種固有治療作用。在治療癌癥患者或其它需要緩解中至重度疼痛的病人時，情況更是這樣，此時阿片類止痛藥的血藥濃度必須維持在治療有效水平來緩解疼痛。除非精心地多次給予速效藥物來維持穩態的有效血藥濃度，否則活性藥物的血濃度就會出現峰和谷，這是由于此化合物吸收迅速、全身排泄以及代謝失活所致，因此，維持止痛效果就存在特殊問題。
以前的制劑工藝教學以及使用的一些成份使活性化合物從載體中緩釋主要與活性物質釋放到消化道的生理液中有關。可是，現在一般認為活性成份僅在胃腸液中存在并不能保證其生物利用度。
為了使之被吸收，活性藥物必須存在于溶液中。單位劑型中一定比例的某一活性物質所需的溶出時間，是在標準條件下進行試驗時根據在中從單位劑型釋放的活性藥物的量的此例來測定的。胃腸道的生理液是測定溶出時間的介質。目前的技術狀況已承認許多令人滿意的試驗程序可以測定藥物成分的溶出時間，這些試驗程序在世界上一些藥典中都有收載。
控制慢性疼痛時，指導阿片類止痛藥使用的主要原則是劑量個體化，以滿足每個個體之間和單個個體對阿片類的不同的和改變著的需要量。疼痛控制的權威人士強調這種劑量調整的重量性，由于不同病人對一定劑量的阿片類的反應存在很大的個體間差異，對特定患者調整到適當劑量就顯得十分必要。在多種因素造成對阿片類止痛藥的反應的很大個體間差異，其中一個重要因素起因于個體之間在代謝和藥物動力學方面的廣泛差異。
與半衰期較長(12—72小時)和半衰期可變的止痛藥(如美沙酮，左啡諾)相比，劑量能最有效地進行調整的阿片類是那些消除半衰期相對較短的(3—5小時)藥物如嗎啡、氫嗎啡酮、氧考酮。半衰期較短的藥物在一天左右時間內達到穩態濃度，而不是在幾天甚至一個星期以上達到。只有在穩態時，人們才可能指望使用一種特定的用藥方案使藥效和副作用之間的平衡能持續保持。確信病人在初次給藥后在一天左右達到近似穩態，就可快速評價這一劑量是否適合于那個個體。
在技術上早就開發出每天口服一次的的劑型，并已有市售。可是現在市場上并買不到24小時緩釋的阿片類止痛藥制劑；但是制備12小時緩釋制劑的經驗使得醫藥行業對下列這點有了普遍的了解。即為了對接受阿片類止痛藥治療的病人調整劑量，有必要使用一種速釋的阿片類止痛藥劑型，例如胃腸外的劑型，速釋溶液或片劑等等。只有在使用速釋阿片類制劑使病人達到適當的穩態水平之后，他才可能改用緩釋的口服阿片類制劑。
由此可見，醫師十分希望能夠有一種緩釋阿片類止痛藥制劑，以提供適當的藥物動力學參數(如吸收特點)和在病人身上隨之而產生的藥效反應(如止痛)。這樣同一種劑型就既可用于在接受阿片類止痛藥治療的病人身上調整劑量，也可在調整劑量完成后，用于長期維持治療。這樣就可避免像上面所說的那樣在病人預先接受速釋阿片類劑型調整劑量后，才能使病人轉用緩釋型劑進行長期治療。緩釋制劑最好能使作用時間持續大約12小時以上，以便病人可以每天僅用一次。該緩釋劑型最好不僅可使疼痛有效地緩釋達12小時左右，而且能提供藥物動力學和藥效學特點，可用于使接受阿片類止痛藥治療的病人調整劑量，并可使用同一緩釋劑型長期治療。
現在許多市售的口服阿片類止痛制劑必須每天每隔2—6小時用藥一次；12小時給藥1次的制劑屈指可數。
也需要研制一種藥物劑型，其吸收特點既可用于接受阿片類止痛藥治療的患者調整劑量，又可使阿片類止痛藥緩慢釋放產生至少12小時左右的止痛效果。這將使病人不必預先接受速釋的阿片類止痛藥劑型(如胃腸道外給藥，口服、直腸給藥)調整劑量，然后再使病人改用阿片類止痛藥緩釋劑型。
嗎啡這種典型的阿片類止痛藥，已被配制成每日用藥2次的控釋劑型，如MS Contin片(可從Purdue Frederick公司購得)；Ka-pand(可從F.H.Faulding and Company購得)；以及OramarphSR，(從前曾稱RoxanolSR，可從Roxane購得)。
十分希望得到一種口服給藥的阿片類制劑，它既能延長止痛作用時間，而不良作用發生率又不高。這種阿片類止痛藥的口服緩釋劑型口服后生物利用度高并能產生有效的穩態血藥水平(如血漿水平)，就能取得長達24小時或更長的止痛作用。
本發明的目的是提供一種以適于每天用藥一次的阿片類止痛藥的口服劑型、治療患者的中至重度疼痛的方法。
本發明的另外一個目的是提供一種每日服用阿片類止痛藥劑型一次來治療病人的方法，其止痛效果此被人偏愛的每12小時一次的止痛治療療效更大。
本發明進一步的目的是提供一種阿片類止痛藥劑型，它可使阿片類持續釋放，也可用于使接受阿片類止痛藥治療的病人調整劑量。
根據以上目的，本發明部分地與下列意外發現有關，即為了提供阿片類止痛藥的24小時劑型，關鍵是將一種緩釋止痛處方與在初期能迅速釋放的止痛藥制劑制成配方，從而對用藥時疼痛即使不顯著但可以測量的許多病人能迅速達到最低有效止痛濃度。根據本發明劑型的獨特釋放特點，可能使用一種劑型依據本發明對接受阿片類止痛藥治療的病人調整劑量，同時使阿片類止痛藥緩慢釋放。每天用藥一次的口服緩釋阿片類劑型，包含一種阿片類止痛藥和至少一種有效量的阻滯材料使病人口服后至少24小時內能讓阿片類止痛藥以有效的速度釋放而產生止痛作用。
本發明的劑型用于人體時，能使阿片類藥物的血漿濃度在初期就迅速上升，其吸收半衰期為1.5小時至約8小時。在較好的實施例中，發明的每日口服一次的緩釋劑型的吸收半衰期在2—4小時之間。
本發明也致力于用于口服緩釋型阿片類制劑的病人的調整劑量的方法。方法的第一步包括在每天一次的基礎上，對病人使用單位劑量如上敘述并在下列段落中討論的本發明的口服一次的口服緩釋型阿片類劑型。然后監測這種劑型在該病人身上得出的藥動學和藥效學參數，以確定多次給藥治療該病人時這種藥動學和/或藥效學參數是否合適。如果確定這種藥動學和/或藥效學參數不滿意，即給予含有不同劑量阿片類止痛藥的緩釋阿片類劑型單位劑量，或在這種藥動學和/或藥效學參數適當時把阿片類止痛藥劑量維持在以前的給藥量單位劑量，病人的阿片類止痛藥劑量。可進一步調整阿片類止痛藥的劑量，直到在病人身上獲得適當的穩態藥動學藥效學參數。此后，可繼續在每天一次的基礎上給予該劑量的阿片類止痛的口且緩釋劑型，直到治療結束。
對本發明來說“生物利用度”一詞的定義為藥物(如阿片類止痛藥)從單位劑型中被吸收的程度。
對本發明來說“緩釋”一詞的定義為藥物(如阿片類止痛藥)以這樣的速度釋放使血藥(如血漿)濃度在約24小時或更長時間內維持在治療范圍但低于毒性水平。
對本發明來說，阿片類血漿濃度“上升速度快”定義為該制劑的T1/2(吸收)或吸收半衰期為約1.5小時到約8小時。
對本發明來說T1/2(吸收)定義為可吸收的阿片類劑量的一半轉運入血漿所需的時間。這個值以“真”值計算(把消除過程的影響考慮進去)，而不時“表現”吸收半衰期。
“穩態”的意思是某一藥物已達到某一血漿水平，而此后多次給予該藥能維持該水平，這個水平相當于或高于該藥的最低有效治療水平而低于最低毒性血漿水平。對于阿片類止痛藥來說，最低有效治療水平，部分是由特定病人達到疼痛緩解所需的量來確定。精通醫學專業的人士會很好地理解，疼痛的量度帶有高度主觀性，在病人之間會產生極大的個體差異。
對本發明來說“維持治療”和“長期治療”的定義為當病人用阿片類止痛藥調整劑量到如上定義的穩態之后，對病人進行的藥物治療。
下列附圖舉例說明了本發明的實例，但并不限制權利要求所說明的本發明的范圍。


圖1實施例1的平均鎮靜作用對時間的曲線(空腹)；圖2實施例2的平均鎮靜作用對時間的曲線(空腹)；圖3實施例1平均呼吸率對時間的曲線(空腹)；圖4實施例2平均呼吸率對時間的曲線(空腹)；圖5實施例1瞳孔平均大小對時間的曲線(空腹)；圖6實施例2瞳孔平均大小對時間的曲線(空腹)；圖7實施例1問題調查表平均得分對時間的曲線(空腹)；圖8實施例2問題調查表平均得分對時間的曲線(空腹)；圖9與實施例1(非空腹和空腹)和實施例2(空腹)的膠囊相比，對照實例(MS Contin 30mg，空腹)得到的平均血漿嗎啡濃度一時間曲線。
圖10與實施例3(非空腹和空腹)的膠囊相比，對照實例(MSContin，30mg，空腹)得到的平均血漿嗎啡濃度一時間曲線。
圖11實施例3的平均鎮靜作用對時間的曲線(空腹)；圖12實施例3的平均呼吸率對時間的曲線(空腹)；圖13實施例3的瞳孔平均大小對時間的曲線(空腹)；圖14實施例2改良的具體藥物作用問題調查表平均得分對時間的曲線(空腹)。
在阿片類止痛藥以穩態給藥時，大多數病人仍存在可量度或者明顯的疼痛。控釋阿片類治療的最新方法是提供顯示零級藥動學的制劑，并在重復用藥時阿片類的水平僅具有極小的峰谷波動。這種零級釋放使阿片類吸收十分緩慢，得到一條非常平坦的血清濃度-時間曲線。平坦的血藥濃度曲線一般認為是比較理想的，因為它在療效方面模擬一個穩態水平，能夠發揮藥效而一般阿片類止痛藥所具有的副作用卻降到最小。可是以這種方式來配制緩釋阿片類，發現病人在下次口服該阿片類的前后常常會經歷相當大的不適。
現在已驚奇地發現，24小時口服阿片類劑型，這些劑型事實上并不表現出平坦的血藥濃度曲線，但是初期能更快釋放阿片類而在許多用藥時疼痛并不明顯但可測量的病人中可更快達到最低有效止痛濃度，并更快更大地產生止痛效果。甚至在使用穩態劑量的口服阿片類止痛藥時，也發現大多數病人仍有可測量或者明顯的疼痛，他們可從這里揭示的口服阿片類治療的新方法中大大得益。并且令人驚奇和意想不到的，是在本發明的方法得到更快更大的止痛效果的同時，在較高的血藥峰濃度出現時通常預期會出現的副作用的較高發生率并未出現。
確定血漿中阿片類(如嗎啡)有效止痛水平是很復雜的。可是，對一種特定的阿片類通常有一個血漿“最低有效止痛濃度”(MEAC)，低于它時不會產生止痛作用。而在如血漿嗎啡水平與止痛效果之間存在著間接關系，較高的血漿濃度一般與疼痛的較好緩解相關。在阿片類最高血藥濃度和最大藥效出現的時間之間有一個滯后時間或滯后現象。一般來說，用阿片類止痛藥治療疼痛時都有這種情況。
本發明的每天一次的緩釋劑型具有這樣的特征，即當這種口服緩釋制劑在空腹(即未進食)狀態使用時，吸收半衰期為1—8小時的阿片類的血藥濃度在用藥初期快速上升。在某些實施例中，吸收半衰期較好的為1—6小時，更好地是1—3小時。
本發明的制劑還有進一步的特征，即達到峰血藥濃度(即tmax)，令人驚奇的快。本發明的緩釋制劑的tmax可以在2—10小時之間。在某種較好的實施例中，這些制劑所得出的tmax可在4—9小時之間。
根據本發明，口服24小時，阿片類緩釋劑型，在血藥濃度曲線的較早階段(即口服后4—8小時)在每一次治療(即口服)后的一系列時間中即表現出較強程度的某些藥效學作用，如鎮靜作用、呼吸率、瞳孔大小和/或病例調查表中報告的阿片類作用的總評分。根據目前提出的方法，止痛作用的其它指標如疼痛強度差異之和(SPID)及疼痛緩解總量(TOTPAR)都一致得到較高分數，對許多病例副作用也較少(一般來說，主要是輕至中度嗜眠，惡心和/或頭暈)。
可用于本發明的阿片類止痛化合物包括阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定(安儂痛)、阿尼利定、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、左嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美紗朵、地美庚醇(美沙醇)、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替淀、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因(nar-ceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛(鎮痛新)、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定(去痛定)、哌腈米特、普羅庚嗪(propheptazine)、普羅麥多(promedol)、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定，它們的鹽類及其混和物、混合μ-激動劑/拮抗劑、μ-拮抗劑復方等。阿片類止痛藥可以是游離堿、鹽、復合物等的形式。在某些較好的實施例中，阿片類止痛藥選自氫嗎啡酮，羥考酮、雙氫可待因、可待因、雙氫嗎啡、嗎啡、丁丙諾啡、它們的鹽或混合物。
在較好的實施例中，本發明阿片類口服緩釋劑型包括氫嗎啡酮作為治療活性成份，劑量為4—64mg鹽酸氫嗎啡酮。在另外一個較好的實施例中，阿片類止痛藥為嗎啡，本發明的口服緩釋劑型含嗎啡約5—800mg。本劑型也可含等摩爾數的其它氫嗎啡酮或嗎啡的鹽或者其堿。在某些較好的實施例中，阿片類是嗎啡，以30mg劑量的硫酸嗎啡為基準，最高血藥濃度是2—14ng/ml，最好的是3—8ng/ml。在另外一個較好的實施例中，阿片類止痛藥為羥考酮，本發明的口服緩釋劑型包括約5—400mg羥考酮。在其他較好的實施例中，本劑型包括適當數量的另外一些阿片類止痛藥，以達到實際上相同的治療效果。
本發明的緩釋劑型通常可達到和維持治療水平，而同時出現的副作用如惡心、嘔吐或倦睡，其強度和/或程度則并未明顯增加，而這些副作用常由高血濃度的阿片類止痛藥所引起。還有證據提示使用目前這種劑型能降低藥物的成癮性。而且本發明的緩釋劑型能以一定速率釋放阿片類止痛藥而與pH無關，如pH可為1.6—7.2。換句話說，本發明的劑型可避免口服時的“劑量損失(dose dumping)。
本發明中，口服阿片類止痛藥的制劑能使止痛作用持續時間延長而可以，每天用藥一次。使人吃驚的是，這些制劑使用與常規速釋藥物相當的日劑量時，藥物不良反應的發生率和嚴重性下降，并可以比常規口服藥物更低的日劑量給藥而維持疼痛緩解。
本發明的緩釋劑型中所用的阻滯劑可以是專業領域中熟知的，包括但不限于丙烯酸聚合物、烷基纖維素、蟲膠、玉米醇溶蛋白，氫化植物油、氫化蓖麻油和上述物質的混合物。
在本發明的某些較好實施例中，緩釋阿片類止痛劑型包括許多含有活性成分的基質，這些基質由含阻滯劑的緩釋包衣包被。本發明的包衣處方應能產生一種高強度的連續膜，它必須光滑、美觀，能支承色素和其它包衣添加劑，無毒，惰性和無縫。
為了使具治療活性的藥物理想地緩釋，本發明的緩釋劑型可以和任何多粒子系統一起使用，如珠粒、球粒、微球、種子核、小丸、離子交換樹脂珠和其它多粒子系統。根據本發明制備的珠粒、顆粒、球粒或小丸等可裝入膠囊或任何其它合適的單位劑型。
當本發明的基質是惰性藥珠時，這種惰性藥珠可在8—50目之間。在某些較好的實施例中，珠粒可以是如nu pariel18/20珠粒。
在本發明的較好實施例中，阿片類緩釋劑型包含許多含活性成分的基質，它們由緩釋包衣包衣。本發明的包衣配方應可形成一層光、滑、美觀、高強度的連續膜、它并可支承色素及其它包衣添加劑，無毒，惰性和無縫。
為了使阿片類釋放得足夠慢而產生本發明提出的更長的止痛效果，含有治療活性物質的基質可用足夠量的疏水性物質包衣使重量增加幅度達2—30％左右，雖然根據使用的特定阿片類止痛化合物的物理特性和所希望的釋放速率，包衣更多會產生更大的緩釋作用。
為了使阿片類釋放得足夠慢而產生本發明提出的更長的止痛效果，含有治療活性物質的基質可用足夠量的阻滯劑包衣，使重量增加幅度達2—30％左右，雖然根據使用的特定阿片類止痛化合物的物理特性和所希望的釋放速率，包衣更多會產生更大的緩釋作用。
用于典型的疏水性物質的阻滯劑的溶劑可以是藥學上可接受的溶劑，包括水、甲醇、乙醇、三氯甲烷及其混合物。可是包衣最好是以疏水性物質的水分散體為主。
在本發明的較好的實施例中，組成緩釋包衣的疏水性聚合物是藥學上可接受的丙烯酸聚合物，包括但并不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在較好的實施例中，丙烯酸聚合物由一種或多種氨溶甲基丙烯酸共聚物組成。氨溶甲基丙烯酸共聚物在專業領域是眾所周知的，在NFXVII中被描述為帶少量季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
在一個較好的實施例中，丙烯酸包衣是一種丙烯酸樹脂漆，使用其水分散體，如從Rohm Parma公司購得的商品名為Eudragit的樹脂漆。在另一些較好的實施例中，丙烯酸包衣含有2種商品名分別為EudragitRL30D和EudragitRS 30D的丙烯酸樹脂漆的混合物，它們均可從Rohm pharma公司購得。Eudragit RL 30D和EudragitRS30D是帶有少量季銨基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中銨基與其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比率在Eudragit RL 30D中是1∶20，在Eudragit RS 30D中是1∶40。其平均分子量約為150,000。標號RL(高滲透性)和RS(低滲透性)指的是這些物質的通透性質。Eudragit RL/RS混合物在水和消化液中不溶。可是其形成的包衣在水溶液和消化液中卻會溶脹和具滲透性。
本發明的Eudragit RL/RS分散體可以任何所需比率混和，而使最終得到的緩釋制劑能產生所需的溶出特點。例如可用100％Eu-dragit RL，50％Eudradig RL和50％Eudragit RS，10％EudragitRL和90％Eudragit RS組成阻滯包衣，制成理想的緩釋劑型。當然精通此專業的人士將會理解也可使用其它丙烯酸聚合物，如Eu-dragit L。
在另外一些較好的實施例中，用于包被本發明的基質的疏水性聚合物是疏水的烷基纖維素材料如乙基纖維素。精通本專業的人士會了解也可使用其它纖維素類聚合物，包括其它烷基纖維素聚合物可替代本發明的疏水性聚合物包衣中的部分或全部乙基纖維素。一種市售的乙基纖維素水分散體是Aquacoat(FMC Corp，Philadel-phia，Pennsylvania，U.S.A.)。它是通過把乙基纖維素溶解于一種與水不相混溶的有機溶劑，然后在一種表面活性劑和一種穩定劑的存在下，使其在水中乳化而制備的。在勻漿產生亞微液滴后，有機溶劑在真空下蒸發而形成一種假膠乳。在制造過程中增塑劑并不混合入假膠乳。因此在將它作為包衣之前，必須把Aquacoat和合適的增塑劑充分混合。
另外一種乙基纖維素分散體是市售的Surelease(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylrania，U.S.A.)。這種產品在制造過程中把增塑劑混入分散體。聚合物的熱熔化物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩定劑(油酸)被制成均勻的混合物，然后用堿溶液稀釋，得到可直接包在基質上的水分散體。
本發明的實施例中有些包衣由疏水性聚合物的水分散體組成，在水分散體中加入有效量的增塑劑，將進一步改善膜的物理性質。例如由于乙基纖維素的玻璃化轉變溫度相對較高，在正常包衣條件下并不能形成柔韌的膜，有必要在把它用作包衣材料之前，對乙基纖維素進行增塑。一般來說，包衣液中增塑劑的量是根據成膜劑的濃度來確定的，如大多數為成膜劑重量的1—50％。可是增塑劑的濃度只能在對特定的包衣液和使用的方法經仔細實驗之后才可能嚴格確定。
乙基纖維素的合適的增塑劑的例子包括不溶于水增塑劑，如癸二酸二丁酯，酞酸二乙酯，檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，雖然其他水不溶性增塑劑(如乙酰化單酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯類、蓖麻油等)也可使用。但檸檬酸三乙酯特別好些。
本發明的丙烯酸聚合物的合適的增塑劑包括檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯NF XVI，檸檬酸三丁酯，鄰苯二甲酸二丁基酯，可能還有1，2丙二醇，聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油、甘油三乙酸酯，雖然其它一些水不溶性增塑性也可使用(如乙酰化單酸甘油酯，鄰苯二甲酸酯類、蓖麻油等)。檸檬酸三乙酯是最好的。
本發明的制劑的緩釋特點可以改變，例如通過改變疏水性包衣的厚度，改變所用的特定疏水性物質，或者改變不同的丙烯酸樹脂漆的相對量，改變增塑劑加入的方式(如在緩釋包衣由疏水性聚合物的水分散體制得時)，改變增塑劑相對于疏水性聚合物的量，加入其他成份或賦形劑，改變制造方法等。
包有一種阿片類的緩釋球粒或珠粒可這樣制得，即把阿片類止痛藥溶解于水，然后把此溶液噴在基質上，如使用Warster裝置的中央室制備的nu parietl18/20珠粒上。為了幫助阿片類結合在基質上和/或使溶液著色，也可在給珠粒包衣之前隨意加入其他成份。例如包含羥丙基甲基纖維素基、且含或不含著色劑的產品可加入溶液，或在將其包裹珠粒之前(如約1小時)進行混和的溶液。所得的已包衣的基質，在這個例子中是珠粒，然后隨意用阻隔劑再次包衣，使治療活性成份和疏水性緩釋包衣隔離開來。一個合適的阻隔劑的例子由羥丙基甲基纖維素組成。可是本專業熟悉的所有成膜劑均可使用。阻隔劑最好不影響最終產品的溶出度。
以阿片類、HPMC保護(可進行選擇)的珠粒，可再用疏水性聚合物包衣，最好使用有效量的增塑劑。
本發明的包衣溶液，除成膜劑，增塑劑和溶劑系統(如水)外，最好含有能增加美觀和使產品容易區分的著色劑。除了疏水性聚合物的水分散體之外，色素可加入治療活性成份溶液中。
增塑后的疏水性聚合物水分散體可使用專業上所了解的任何適當的噴霧設備噴到會有治療活性物質的基質上。較好的方法是使用Wurster流化床系統，由下而上的空氣噴嘴使核心材料變成流體，并在丙烯酸聚合物包衣噴在上面時使之干燥。考慮到治療活性物質的物理特性、增塑劑加入的方式等，最好采用足夠量的疏水性聚合物的水分散體，以便已包衣的基質暴露于水溶液如消化液時，能使治療活性成份按預定要求。在疏水性聚合物包衣之后，可隨意用成膜劑如Opadry在珠粒上進一步包衣。這主要是為了減少珠粒結塊。
接下去為了使治療活性物質具有穩定的釋放速率，已包衣的珠粒要進行熟化處理。
當包衣由乙基纖維素水分散體組成時，被包衣的基質最好是在高于包衣溶液(如乙基纖維素)玻璃化轉變溫度的某一溫度、相對濕度60—100％的條件下進行熟化，直至達到熟化終點，如美國專利No.5,273,760所述，溫度約60℃、相對濕度60—100％，時間控制在48—72小時，這里列出僅供參考。
在本發明針對丙烯酸包衣的較好實例中，使已包衣的基質送入烘箱熟化所需時間，溫度高于增塑的丙烯酸聚合物的Tg，這樣可得到穩定的產品，對特定配方其最佳溫度和時間可通過實驗確定。在本發明的某些實施例中，穩定的產品是這樣得來的，即于約45℃烘箱熟化約24—48小時或更長時間，如美國專利No.5,286,493所述，這里列出供參考。
治療活性物質從本發明的緩釋劑型中釋放可能受下列因素進一步影響，即調整到理想的釋放速率，如加入一種或幾種釋放修飾劑或提供一個或幾個通過包衣層的通道。疏水性聚合物和水溶性材料的比率，除其他因素外，由所需的釋放速率和所選材料的溶解度特點確定。
用作致孔劑的釋放修飾劑可以是有機物或無機物，包括在使用環境中，可被溶解或從包衣中被提取或浸提的物質。致孔劑可含一種或幾種親水性聚合物如羥丙甲基纖維素。本發明的緩釋包衣也可包括侵蝕促進劑如淀粉和樹膠。本發明的緩釋包衣也可包括對在使用環境中形成微孔層有用的物質，如由碳酸線型聚酯構成的聚碳酸酯，在聚合物鏈中其中的碳酸酯基重復出現。釋放修飾劑也可由半通透性的聚合物組成。在較好的實施例中，釋放修飾劑為羥丙甲基纖維素、乳糖、硬酯酸金屬鹽或它們的任何混合物。本發明的緩釋包衣也可包括由至少一個通道、小孔等組成的出口。通道可按下列美國專利所述方法形成No3,845,770；3,916,889；4,063,064和4,088,864(以上列出供參考)。通道可有任何形狀，如圓形、三角形、正方形、橢圓形、不規則形等。
本發明的另外一些實施例中，本發明可使用多粒子緩釋骨架。緩釋骨架中包含的合適物質是a.親水性聚合物。如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂和由蛋白衍生的物質。在這些聚合物中纖維素醚尤其是羥烷基纖維素和羧烷基纖維素是最好的。該口服劑型可包括1—80％(重量)的至少一種親水性或疏水性聚合物。
b.可消化的取代或未取代的長鏈碳氫化合物(C8—C50，尤其是C12—C40)。如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物和植物油以及蠟，熔點在25—90℃之間的碳氫化合物最好。在這些長鏈碳氫化合物中，脂肪醇最好。該口服劑型可含有高達60％(重量)的至少一種可消化的長鏈碳氫化合物。
c.聚二醇。該口服劑型可含高達60％(重量)的至少一種聚二醇。
例如，合適的骨架可包括至少一種水溶性羥烷基纖維素，至少一種C12—C36，最好是C14—C22的脂肪醇，也可隨意加入至少一種聚二醇。這種至少一種羥烷基纖維素最好是羥基(C1—C6)烷基纖維素如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素特別是羥乙基纖維素。在本發明的口服劑型中的至少一種羥烷基纖維素的量完全由所要求的阿片類釋放的準確速率來確定。這至少一種脂肪醇可以是月桂醇、肉豆蔻醇或十八烷醇。在較好的實施例中，這至少一種脂肪醇是十六烷醇或鯨蠟十八醇。至少一種脂肪醇的量也和上面一樣可由所要求的阿片類的準確釋放速率來確定。這也取決于口服劑型中是否存在至少一種聚二醇。如果沒有，則口服劑型最好含有20—50％(重量)的至少一種脂肪醇。如果口服劑型中有至少一種聚二醇，則至少一種聚二醇和至少一種脂肪醇的總含量可達總劑型的20—50％(重量)。
在一個實施例中，例如，至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與至少一種脂肪醇/聚二醇的配比，在相當程度上決定了阿片類的釋放速率。至少一種羥烷基纖維素與至少一種脂肪醇/聚二醇的比最好在1∶2—1∶4，特別好的是在1∶3—1∶4。
至少一種聚二醇例如可以是聚丙二醇或最好是聚乙二醇。至少一種聚二醇的平均分子量最好在1,000—15,000，尤其是1500—12,000。
另一種合適的緩釋骨架包括一種烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)；一種C12—C36脂肪醇以及隨意加的一種聚二醇。
除了上述成分之外，緩釋骨架也可包括適當數量的其它材料，如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、制粒輔料、著色劑、調味劑和助流劑，它們是制藥工藝常規使用的。
這些緩釋骨架例如可由下列步驟制備a.形成包含至少一種水溶性羥烷基纖維素和阿片類或阿片類的鹽的顆粒；b.將含有羥烷基纖維素的顆粒用至少一種C12—C36脂肪醇混合。
c.可隨意對顆粒加壓使之成形。較好的是使羥烷基纖維素/阿片類與水以濕粒法形成顆粒。在濕法成粒一步加入的水量可以是阿片類干重的1.5—5倍，最好是1.75—3.5倍。
在另外可供選擇的實施例中，一種成球劑與活性成分一起團成球狀形成球粒，最好是用微晶纖維素，雖然對由粉末涂層技術制備硫酸嗎啡緩釋制劑，最好使用細得不能覺察的水合乳糖。例如，適當的微晶纖維素有以Avicel pH101(FMC公司的商品名)出售的材料。在這些實施例中，除了活性成分和成球劑以外，球粒也可含粘合劑。合適的粘合劑如低粘度水溶性聚合物是藥學專業人士所熟知的。然而最好是水溶性羥基低級烷基纖維素如羥丙基纖維素。另外(或者)球粒可含一種不溶于水的聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸一丙烯酸乙酯共聚物或者乙基纖維素。在這樣的實施例中，緩釋包衣一般包括一種不溶于水的材料如(a)蠟，單獨或與脂肪醇混合；或(b)蟲膠或玉米醇溶蛋白。
本發明的基質也可通過熔融壓片技術來制備。在這種情況下，粉狀的阿片類與一種粘合劑(也是顆粒狀)和其它可供選擇的惰性成分混合，然后進行壓片，例如在多剪切混合機中對混合物機械加工形成小丸(顆粒、球粒)。把小丸(顆粒、球粒)過篩以得到所需大小的小丸。粘合劑最好呈顆粒狀，熔點大于40℃。合適的粘合劑包括例如氫化蓖麻油，氫化植物油，其它氫化脂肪、脂肪醇、脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
在本發明一些較好的實施例中，在服用的24小時緩釋的單位劑量的阿片類劑型中含有速釋型的有效量的阿片類。包括的速釋型阿片類的量能有效地縮短達到血中阿片類最大濃度的時間。在這些實施例中有效量的速釋型阿片類可在本發明的基質外包衣。例如，在阿片類自制劑中緩釋是由于控釋包衣所致的場合，速釋層被包在控釋包衣之上。另一方面，速釋層可包在基質表面，而阿片類則混入控釋骨架。在許多含有有效的單位劑量的阿片類的緩釋基質(如多粒子系統包括小丸、球粒、珠粒等)裝入硬明膠膠囊的場合，阿片類的速釋部分可以通過在膠囊內裝入足夠量的速釋阿片類的粉末或顆粒被包括在明膠膠囊中。或者明膠膠囊本身也可用該阿片類速釋層包衣。專業人士也可找出其它可替代的方式把速釋的阿片類部分包括在單位劑型中。這些替代方法在所附的權利要求中會提到。現已發現，把這種有效量的速釋的阿片類包括入單位劑型，病人相對較大的疼痛感會顯著減輕。
制備與上述方法之一一致的劑型或通過藥學專業人士共知的其它方法可以得到這種劑型。
除上述劑型以外，阿片類緩釋劑型也可做成片劑。在這些場合，片劑除含阿片類和阻滯劑以外，還可含有適量藥學上常用的其它物質如稀釋劑，潤滑劑、粘合劑、制粒輔料、著色劑、調味劑和助流劑，總量可達顆粒重量的約50％。口服劑型處方中可用的藥學上可接受的載體和賦形劑的具體例子在美國藥學會(1986)所編的《制劑賦形劑手冊》中有敘述，這里列出供參考。用于制造固體口服劑型的技術和成分在《藥物劑型片劑》中有敘述(Lieberman，Lachman及Schwartz，編)，第二版由Marcel Dekker，Inc，出版，這里列出供參考。制造片劑(壓片和模壓)和膠囊(硬、軟明膠)、丸劑的技術和成分在《Remington′s pharmaceutical Sciences》也有敘述(Arthar Osol編)，1553—1593(1980)，在此列出供參考。
為了用本發明的緩釋阿片類劑型調整病人的劑量，可在用藥間隔期間采集病人的多個血樣。然后檢測所得樣品確定阿片類止痛藥的血藥水平及其任何活性代謝物。獲得的值可用于確定其它一些藥動學參數。然后才可作病人是否通過所述劑型達到了足夠的藥效反應的結論，如，對照預先確定的血藥水平，比較對病人所做的主觀疼痛試驗結果，患者的藥物不良反應特點等。然后可以決定是否有必要向上或向下調整劑量。
緩釋單位劑型在該單位劑量的給藥間隔之后持續給藥，以便用緩釋劑型維持充分的藥效反應。充分的藥效反應最好延續12—24小時，尤其是約24小時或24小時以上。
如有必要，上面的步驟可重復直至確定用緩釋單位劑型產生了足夠的藥效反應。
根據以上方法，病人可用緩釋型阿片類止痛藥劑型來進行劑量調整。可用同一緩釋劑型進行進一步的維持治療。
下面的實施例描述了本發明的各個方面。但它們并不以任何方式限制權利要求。
實施例1—2在實施例1中，制備了帶由EudragitRS構成的5％(w/w)緩釋包衣的硫酸嗎啡緩釋珠粒，包括10％速釋的硫酸嗎啡外包衣。在實施例2中制備了帶由EudragitRS構成的8％(w/w)緩釋包衣的硫酸嗎啡緩釋珠粒，包括10％速釋的硫酸嗎啡外包衣。
硫酸嗎啡珠粒先用旋轉加工技術制備。再由緩釋包衣包被，硫酸嗎啡珠粒的處方如下面表1所示表1成分 單位劑型中的量百分率(mg) (％)硫酸嗎啡粉末 30mg 14.3％極細的水合乳糖 42.5mg 20.2％聚乙烯吡咯烷酮 2.5mg 1.2％糖粒18/20125mg 59.4％純水 qs mg--Opadry紅YS-1-1841 10.5mg 4.9％總量 210.5mg 100.0％
然后用緩釋包衣包被硫酸嗎啡珠粒。實施例1和實施例2中緩釋包衣的處方見表2。
表2成分實施例1 ％實施例2 ％(mg) (mg)嗎啡珠粒 189.45mg 86.7％ 189.5mg 83.0％緩釋包衣Eudragit RS 30D 9.5mg 4.3％ 15.2mg6.7％檸檬酸三乙酯 1.9mg 0.9％ 3.0mg 1.3％滑石粉 3.8mg 1.7％ 6.1mg 2.7％純水 qs -- qs--外包衣硫酸嗎啡粉末 3.0mg 1.4％ 3.0mg 1.3％Opadry紅YS-1-184110.8mg5.0％ 11.4mg5.0％純水 qs -- qs--總量 218.45mg 100.0％ 228.2mg 100.0％緩釋包衣按下法制備。Eudragit RS30D用檸檬酸三乙酯和滑石粉增塑處理約30分鐘。把硫酸嗎啡珠粒放進裝有1.2mm噴嘴的Glatt公司Warster裝置的中央室，珠粒包衣到重量增加5％(實施例1)和8％(實施例2)。然后在Wurster裝置的中央室中，將最外層的保護性Opadry分散體外包衣面包好。包衣結束后，珠粒在45℃的干燥烘箱中熟化2天。經熟化的珠粒以30mg劑量裝入明膠膠囊。
對明膠膠囊的溶出試驗用美國藥典裝置II(槳法)進行。膠囊放700ml的模擬胃液(不合酶)中，以100r/min于37℃試驗1小時，1小時后放入900ml模擬胃液(不含酶)中。實施例1、2中硫酸嗎啡不同時間的溶出百分率結果列于表3。
表3時間(小時)硫酸嗎啡溶出百分率實施例1實施例21 11.9％10.2％2 15.4％11.3％4 28.1％12.8％8 58.3％16.4％12 79.2％29.6％18 92.0％58.1％24 96.6％73.2％實施例1、2的臨床評價用10名正常的健康男子作試驗對象，進行4種形式的隨機單劑量交叉藥動/藥效學研究使用血漿嗎啡濃度和藥效學參數，和空腹使用同一產品以及嗎啡CR30mg比劑(MS contin)作比較。確定食物對實施例1的藥動學1藥效學特點的影響。實施例2與30mg嗎啡控釋片(Ms contin)也作了對比。用血漿嗎啡濃度來計算的藥物動力學參數，包括(a)吸收和消除速率；(b)曲線下面積(AUC)；(c)最大血漿濃度(Cmax)；(d)達到最高血漿濃度的時間(Tmax)；(e)T1/2(消除)。與血漿嗎啡濃度對照的藥效作用可用下列藥效學參數得出的數據進行描述情緒、鎮靜作用、呼吸率、瞳孔測量值和輔助的調查表。
臨床實驗室評價收集血樣測定研究前后72小時(即給藥4次后的72小時)的血液學(血紅蛋白、血細胞比容、紅細胞計數、白細胞計數及分類、血小板計數)，和血液化學分析參數(鈣、無機磷酸鹽、尿酸、總蛋白、白蛋白、膽固醇、堿性磷酸酯酶、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素、血清谷草轉氨酶(SGOT)、血清谷丙轉氨酶(SGPT)、空腹血糖、血尿素氮(BUN)、血清肌酸酐。收集尿樣進行研究前后(72小時)的尿液分析(比重、葡萄糖、白蛋白、膽汁、pH、酮體、顯微鏡檢查)。在篩選過程中應進行不正當藥物的研究前尿液分析，并在每次(第一天的第1次—第4次)研究用藥即將給予之前進行分析。
血漿嗎啡濃度是在每次服藥時對服藥之前(0小時)和服藥后0.5，1，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10，12，18，24，36，48和72小時抽取的血料進行測定的。每次約10ml的血樣抽入裝有抗凝劑乙二胺四乙酸(EDTA)溶液的試管中。離心后把血漿吸移入2個做過標記的5ml聚丙烯試管中，于-20℃冷凍。一組樣品送到指定的分析實驗室用于冰冷凍2天，另一組樣品冷凍留存于研究場所備用。
藥效學評價下列藥效學參數的測量在每次取血樣之前(給藥前30分鐘內)進行并以此為基準，然后在每次給藥后0.5，1，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10，12，18，24，36，48和72小時測量。
情緒(通過直觀類比尺度法(VAS)記錄在試驗對象日記紙上)——于采血前10分鐘進行。VAS一端固定于最壞的情緒，另一端固定于最好的情緒。
鎮靜作用(通過直觀類比尺度法(VAS)記錄在試驗對象日記紙上)——于采血前10分鐘進行。VAS的一端固定于熟睡，另一端固定于清醒。
呼吸率(每分呼吸次數)于采血5分鐘之內進行，(數據記錄在試驗對象日記紙上。)瞳孔大小——通過瞳孔測量法測定—于采血5分鐘之內進行，在所有時間均只測左眼。(數據記錄在試驗對象日記紙上。)圖1表示實施例1平均鎮靜作用對時間的曲線(空腹)。
圖2表示實施例2平均鎮靜作用對時間的曲線(空腹)。
圖3表示實施例1的平均呼吸率對時間的曲線(空腹)。
圖4表示實施例2的平均呼吸率對時間的曲線(空腹)。
血漿嗎啡濃度由高效液相色譜法測定。Cmax，Tmax，AUC，半衰期的算術平均值由各例的血漿嗎啡濃度對時間的曲線算出，口服生物利用度數據在表4及5中列出表4藥動學參數MS Contin實施例2 實施例1(空腹)(空腹)(空腹) (非空腹)Cmax(ng/ml) 13.05 3.95*5.42*5.87*Tmax(h)2.45 15.05*5.85 6.90AUC(0.72) 101.11136.10*109.37 111.33(h-ng/ml)AUC(0，00)101.31155.44*117.77 114.45(h-ng/ml)T1/2(消除；h) 2.81 89.68*19.0210.34T1/2(吸收；h) 1.20 3.96 2.51 3.48表5(A＝MS Contin；B＝實施例2，空腹；C＝實施例1，非空腹；D＝實施例1，空腹)藥動學參數F0(％)F0(％) F0(％)F0(％)90％置信限 90％置信限 90％置信限 90％置信限(B對A) (C對A) (D對A) (D對C)Cmax32.24 39.8842.50 106.57(ng/ml) (15.7-48.7) (23.3-56.5) (26.0-59.0) (65.2-148.0)Tmax608.27232.33 290.48 125.03(h) (435.6-780.9) (58.8-405.8) (117.9-463.11) (50.7-199.3)AUC(0.72) 134.53105.02 106.04 100.97(h-ng/ml) (111.1-158.0) (81.5-128.6) (82.6-129.5)(78.6-123.3)
AUC(0，00)151.04 112.91108.09 95.73(h-ng/ml) (112.6-189.4) (81.8-144.0) (77.1-139.0) (68.3-123.1)T1/23076.7 689.41374.01 54.25(消除；h) (2256.7-3896.7) (24.9-1353.9)(-286.8-1034.9)(-41.6-150.1)T1/2281.21 167.18239.86 143.48(吸收；h) (-123.1-685.5) (-11.7-346.0)(62.4-417.3) (37.2-249.8)*與MS Contin比較，統計學顯著(p＜0.0500)(根據未變換的數據)F0％二口服生物劑角度(試驗組最小均方/參比組最小均方)。
表6是給予MS Contin及實施例1，2之后的平均(±S.D.)血漿嗎啡濃度(ng/ml)。
表6給予MS Contin及嗎啡珠粒各種劑型后的平均(±S.D.)血漿嗎啡濃度(ng/ml)時間MS Contin實施例2 實施例1 實施例1(小時) 30mg(空腹)(空腹) (空腹) (非空腹)0.000.00±0.000.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.000.503.04±2.072.22±1.09 1.82±1.35 0.51±0.791.006.78±4.191.89±0.54 2.09±1.07 1.46±0.952.0011.43±5.70 1.0±0.692.33±0.98 2.46±0.912.5010.30±6.46 1.78±1.16 2.22±0.88 2.51±0.883.009.40±5.411.54±0.97 2.61±1.12 3.47±1.773.508.09±4.481.34±0.98 2.82±1.39 3.03±1.264.007.11±3.781.06±0.49 3.60±2.50 3.41±1.825.007.25±4.711.54±1.21 4.09±2.24 3.06±1.296.005.27±3.311.20±0.77 4.11±1.74 4.23±1.688.0033.19±1.99 1.58±1.00 3.80±1.46 4.46±1.5110.01.87±1.002.62±1.05 3.57±1.44 4.16±1.37
12.01.70±0.763.10±1.642.83±0.644.33±2.2018.01.23±0.673.04±1.112.40±1.131.85±1.1236.00.85±0.642.58±1.041.35±0.701.19±0.4048.00.22±0.471.48±0.480.69±1.080.73±0.5672.00.05±0.160.54±0.660.16±0.330.22±0.46表7是給予MS Contin和實施例1，2之后的平均(±S.D.)藥動學參數。
表7給予MS Contin及嗎啡珠粒各種劑型后的平均(±S.D.)藥動學參數參數 MS Contin實施例2 實施例1 實施例1(小時) 30mg(空腹)(空腹) (空腹) (非空腹)Cmax13.05±5.22 3.95±1.555.42±2.265.87±2.07(ng/ml)Tmax(h) 2.45±0.8615.05±9.51 5.85±1.926.90±3.18AUC(0，72) 101.11±41.91 136.10±34.58 109.37±43.06 111.33±36.2(h-ng/ml) 3 1比較實施例1(空腹)和MS Contin(空腹)，它們的Cmax值存在統計學顯著差異。兩組的Tmax，AUC(0，72)，AUC(0，∞)和T1/2(消除)或T1/2(吸收)則并無統計學顯著差異。所有藥動學參數的90％可信區間在80—120％的限度之外。
比較實施例1(非空腹)和MS Contin(空腹)，它們的Cmax值存在統計學顯著差異。兩組的TmaxAUC(0，72)、AUC(0，∞)和T1/2(消除)或T1/2(吸收)并無統計學顯著差異。所有藥動學參數的90％可信區間在80—120％的限度之外。
比較實施例1(非空腹)和MS Contin(空腹)，它們的Cmax值存在統計學顯著差異。兩組的Tmax、AUC(0，72)、AUC(0，∞)和T1/2(消除)或T1/2(吸收)并無統計學顯著差異。所有藥動學參數的90％可信區間在80—120％的限度之外。
進食對實施例1吸收的影響在于Cmax較大，Tmax及T1/2(吸收)較長。可是在非空腹和空腹狀態下其吸收程度(根據AUC)的差異小于3％。
比較實施例2(空腹)和MS Contin(空腹)，它們的Cmax、Tmax、AUC(0，72)、AUC(0，∞)和T1/2(消除)存在統計學顯著差異。而兩組的T1/2(吸收)并無統計學顯著差異。所有藥動學參數的90％可信區間在80—120％的限度之外。
根據90％可信區間分析、實施例1(空腹或非空腹條件)和實施例2均與MS Contin片劑不等價。可是，實驗的控釋嗎啡劑型均不與MS Contin生物等效，兩實施例均表現出相對較低的Cmax，較長的Tmax和表現T1/2(消除)值。
對每個試驗對象和每種療法的每種藥效學參數與經過對數變換后的濃度進行線性回歸，得到的/240個回歸中有48個(48/240；20％)其R2值為20％或以上，其中8個回歸R2值為50％或以上。如果僅按治療法進行分析，則所有R2值均低于10％。這些數值表明藥效學測定值與濃度對數之間并無顯著的線性關系。
考察平均滯后曲線，揭示出瞳孔大小和嗎啡濃度之間可能存在著關系。對MS Contin和實施例1來說，瞳孔大小隨著嗎啡濃度升高而有變小的傾向，然后隨嗎啡濃度下降而變大。圖5表示實施例1瞳孔平均大小對時間的曲線(空腹)。圖6表示實施例2瞳孔平均大小對時間的曲線(空腹)。未觀察到嗎啡濃度與其它任何參數之間存在著關系。
試驗對象在接受MS Contin時，有2個(20％)報道有6次不良反應。在接受控釋嗎啡珠粒(例1；空腹)3個對象(30％)報告有6次不良反應。在下列治療組中每組有一個對象報告有一次不良反應實施例1(非空腹)和實施例2(空腹)。在本研究中體格檢查或心電圖結果，臨床實驗室檢查值或生活征(脈博、呼吸及體溫)測量值均未發現臨床上顯著的變化。
經改良的具體藥效調查表調查表是采用的22項調查表的改良。為Jasinski D.R.(1977)對嗎啡類藥品濫用可能性的評價〔藥物成癮性I(Martin W.R.編)PP197—258.Springer—Verlag，New York；〕以及Preston K，L.，Jasinski D.R.和Testa M.(1991)，對曲馬多和嗎啡的濫用可能性及藥理學的比較〔藥物和乙醇的依賴性27∶7-12〕所采用。該調查表包括試驗對象和觀察者評分各10項。這些項目與阿片激動劑的特征有關，具體如下對試驗對象提的問題1.你感到藥物有作用嗎？2.你皮膚發癢嗎？3.你感到安寧嗎？4.你想睡嗎？5.你興奮嗎？6.你緊張嗎？7.你精力充沛嗎？8.你需要與人閑聊嗎？9.你胃不舒服嗎？10.你頭暈嗎？試驗對象通過在一端表示“完全沒有”和另一端表示“極大”的100mm VAC上移動垂直標記來對每個問題進行評分。
觀察者的問題1.試驗對象表現出藥物的作用嗎？
2.對象搔癢嗎？3.對象安寧嗎？4.對象興奮嗎？5.對象緊張嗎？6.對象談話嗎？7.對象嘔吐嗎？8.對象慌亂嗎？9.對象不安靜嗎？10.對象出汗嗎？觀察者通過同樣方法對每個問題進行評分，圖7表示實施例1(空腹)對象調查表平均得分對時間的曲線。
圖8表示實施例2(空腹)對象調查表平均得分對時間的曲線。副反應的發生副反應的發生，無論是自發報告的還是直接提問時談起的，都記錄下來，必要時由主要調查人員立刻進行評價來確定其嚴重性、持續時間并及時采取糾正措施。應注意對象，直到其恢復基線狀態。
分析血漿嗎啡的分析使用高效液相色譜法(HPLC)進行。檢測極限是0.5ng/ml。
統計學和藥學計量方法、參數從每個對象和療法收集的一系列血漿嗎啡值，通過從這一系列值中減去0小時的值進行0小時值校正。
任何系列數據，如0小時值大于上述最低檢測靈敏度時，即認為其對數據分析是不能采用的。下列參數是使用經過基線校正的血漿濃度來對每個對象和療法進行評價的。
Cmax(ng/ml)觀察到的最大血漿嗎啡值Tmax(小時)相對于給藥時間Cmax出現的時間
T1/2(消除，小時)根據T1/2(消除)—0.693/ke算出的血漿嗎啡消除的表觀半衰期。
這里Ke是通過SAS Release 6.07(SAS mstitute，cary，NC)中的PROC NLIN算出的終末一級表觀消除速常數。
T1/2(吸收、小時)根據T1/2(吸收)—0.693/Ka算出的表觀吸收半衰期。
圖9表示血漿嗎啡限度平均值對時間的曲線，系實施例1(非空腹和空腹)以及實施例2(空腹)與對照藥(MS Contin30mg)(空腹)的對比。
從以上結果可看出，實施例1劑型Cmax更大，出現更早，但是嗎啡吸收程度比實施例2劑型稍低。通過對每種治療有關鎮靜作用、呼吸率、瞳孔大小和對象在一系列時間報告的阿片類作用調查表中的總評分等的時間反應數據進行目測，發現時間反應曲線前段(例如4—8小時)每個藥效指標強度較高。
實施例3通過在Glatt公司的旋轉加工機上使用粉末涂層技術生產高負荷的硫酸嗎啡珠體。高負荷珠體的配方見表8。
緩釋包衣由丙烯酸聚合物(如EudagitRL)組成。在Eudragit層和嗎啡速釋層之間包括有HPMC保護性包衣來進一步增強穩定性。實施例3的緩釋包衣的處方如表9表9成分 每單位劑量中的含量百分率(mg)(％)嗎啡(高負荷)珠粒42.63mg78.8％緩釋包衣Eudragit RS 30D 2.1mg 3.9％Eudragit RL 30D 0.05mg 0.1mg檸檬酸三乙酯0.45mg 0.8mg滑石粉 0.85mg 1.6mg外包衣Opadry藍YS-1-10542A 2.45mg 4.5％純水qs --硫酸嗎啡粉末3.0mg 5.5％Opadry藍YS-1-10542A 2.55mg 4.8％純水qs --總量54.08mg100.0％緩釋和速釋包衣制作如下Eudragit RL30D由檸檬酸三乙酯和滑石粉增塑處理30分鐘左右。硫酸嗎啡珠粒裝入附有1.2mm噴嘴的Glatt公司的Wurster裝置的中央室，使珠粒包衣至增重5％。在Wurster裝置的中央室中包上外層Opadry分散體保護性外包衣。包衣結束，珠粒在45℃烘箱中熟化2天。再把它裝入30mg劑量的明膠膠囊。
膠囊進行溶出試驗。用USP裝置II(槳法)進行溶出試驗。膠囊放入700ml模擬胃液(無酶)中，以100r/min于37℃試驗1小時后，再改用900ml模擬胃液(無酶)。溶出試驗結果如表10表10時間(小時)硫酸嗎啡的溶出百分率111.7％212.1％422.0％845.3％12 63.7％18 81.8％24 92.5％
實施例3的臨床評價13個正常健康男子作為試驗對象進行5種方式的交叉、隨機、標簽公開的研究，評價食物對實施例330mg單劑量(膠囊)的藥動學和藥效學的影響。緩釋劑型對那些非空腹和空腹對象的藥動學和藥效學作用結果也與空腹對象服用MS Contin30mg片劑進行了比較。嗎啡血藥水平用于計算下列藥動學參數(a)表觀吸收和消除速率；(b)曲線下面積(AUC)；(c)最大血藥濃度(Cmax)；(d)達到最大血藥濃度的時間(Tmax)；(e)T1/2(吸收)和(f)T1/2(消除)。
根據情緒、鎮靜作用、呼吸率、瞳孔測量和患者的輔助調查表來評價藥效作用。
嗎啡血藥濃度由藥效液相色譜法進行測定。所有對象均完成該研究，并進入生物藥劑學分析。由各患者的血漿嗎啡濃度對時間的數據算出的Cmax、Tmax、AUC、T1/2的算術平均值，和口服生物利用度數據列于表11、12表11藥動學參數 實施例3實施例3MS Con-(非空腹)(空腹) tin(空腹)Cmax(ng/ml) 5.454.03 11.65Tmax(h) 8.0412.92 2.77AUC(0.72) 118.12 140.79114.05(h-ng/ml)AUC(0，00)137.67 166.19114.05(h-ng/ml)T1/2(消除；h)21.19 54.51 1.26T1/2(吸收；h)3.122.44 3.34
表12藥動學參數 F0(％) 實施例3對90％置信限 MS Contin(實施例3 (均為空腹)非空腹對空腹)Cmax164.36 29.54(ng/ml) (113.1—215.6) (14.3—44.7)Tmax53.49 514.28(h) (13.3—93.7)(306.8—721.7)AUC(0.72) 89.93 119.35(h—ng/ml)(64.8—115.1) (89.2—149.5)AUC(0，00)86.56 143.48(h—ng/ml)(62.5—110.6) (108.6—178.1)T1/234.53 1609.0(消除；h) (7.4—61.7) (1170—2048)T1/2135.27 191.45(吸收；h) (83.5—187.0) (92.0-290.9)F0＝口服生物利用度(試驗劑型平均值/參比劑型平均值)表13列出口服MS Contin和實施例3之后的平均(±S.D.)血漿嗎啡濃度(ng/ml)。
表13給藥后的平均血漿嗎啡濃度±標準偏差時間 實施例3 實施例3 MS Contin(小時)30mg(非空腹)30mg(空腹)30mg(空腹)0.00 0.00±0.00 0.00±0.000.00±0.000.50 0.20±0.447 2.00±1.483.42±1.821.00 0.331±0.4792.27±0.799 6.09±2.032.001.65±1.532.19±0.9368.82±2.612.503.06±1.042.20±0.7989.12±2.973.003.53±1.822.24±1.05 9.91±5.323.503.06±1.162.87±1.94 8.83±3.584.003.23±1.042.33±1.13 8.12±3.265.004.01±1.502.91±0.9337.79±3.476.004.00±2.092.96±1.24 6.07±3.698.004.03±1.902.58±1.24 4.68±3.8810.03.95±1.891.95±0.9652.61±1.4312.03.20±1.472.18±0.9831.58±0.81518.02.06±1.022.75±1.53 1.46±0.74536.01.66±1.052.65±1.18 1.08±0.97148.00.872±0.681 1.53±0.8510.528±0.83172.00.300±0.529 0.468±0.650 0.00±0.00表14列出服用MS Contin和實施例3之后的藥動學參數的平均值(±S.D.)。
表14給予每一劑型后的平均藥動學參數±標準偏差參數 實施例3 實施例3 MS Contin30mg(非空腹)30mg(空腹)30mg(空腹)Cmax5.45±1.68 4.03±1.5511.65±4.82(ng/ml)Tmax(h) 8.04±8.31 12.92±14.66 2.77±0.927AUC(0，72) 118.12±36.77 140.79±51.23 114.05±42.42(h-ng/ml)實施例3的30mg膠囊在非空腹和空腹狀態下的AUC的最小均方的比值，表明非空腹狀態的AUC值是空腹狀態下的AUC±20％。非空腹狀態的Cmax值要大64％。非空腹狀態Tmax值約為空腹狀態的50％。非空腹狀態下的表觀吸收速率約大35％，而非空腹狀態的表觀消除速率大約是空腹給藥的35％，表的嗎啡的吸收速率在食物存在時下降了，而消除速率卻變大了。
實施例3的30mg膠囊和MS Contin30mg片劑AUC的最小均方的比值表明實施例3的AUC(0，72)值是MS Contin±20％，而實施例3的AUC(0，∞)值則大44％。實施例3的Cmax值是MSContin的29.5％，非空腹狀態的Tmax是實施例3的5倍以上。實施例3的表觀吸收速率約大91％，而實施例3的表觀消除速率是MSContin的16倍以上，表明實施例3中嗎啡的吸收和消除較慢。
每個試驗對象和每種治療的每一藥效學參數對濃度對數值的線性回歸，/315個回歸中74個R2值為20％或以上，12/315(4％)R2值≥50％。當僅對治療方法分析時，R2值大于10％的一個也沒有。改良的患者具體藥效調查表(MSDEQ)的評分與濃度對數的回歸63個中有21個R2值＞20％，(33％)，7/63(11％)大于50％。這些數值表明在濃度對數和MSDEQ的評分之間可能存在著線性關系。考慮平均滯后曲線也表明嗎啡濃度和患者的MSDEQ評分之間可能存在著某種關系。對每種制劑處方，患者的MSDEQ評分隨嗎啡濃度增大而上升，隨后隨嗎啡濃度下降而下降。在嗎啡濃度與其它藥效參數之間未見有關。
圖10表示實施例3的膠囊(非空腹和空腹)與對照樣品(MSContin30mg)(空腹)比較，得出的平均血漿嗎啡濃度-時間曲線。圖11表示實施例3的平均鎮靜作用-時間曲線(空腹)，圖12表示實施例3(空腹)的平均呼吸率對時間的曲線。圖13表示實施例3(空腹)的平均瞳孔大小對時間的曲線。圖14表示實施例3(空腹)的對象平均MSDEQ評分對時間的曲線。
實施例4
通過粉末涂層技術在Glatt公司的旋轉加工機上制備高負荷的硫酸嗎啡珠粒。高負荷珠粒的處方如表15。
表15成分 每單位劑量中的百分率高負荷珠粒(mg)(％)硫酸嗎啡粉末 60.0mg56.4％乳糖 12.0mg11.3mgEudragit RS 30D 4.16mg3.9％Povidone C-308.31mg7.8％糖球 16.80mg 15.8％Opadry 5.06mg4.8％純水 qs--總量 106.33mg 100％這些速釋的珠粒系使用粉塵涂層技術在Glatt司的旋轉加工機上制備。
緩釋包衣由乙基纖維素丙烯酸聚合物(即Aquacoat ECD30)組成。在Aquacoat之外又包括有一個HPMC保護性外衣以進一步增強穩定性。實施例4的緩釋包衣處方列于表16。
表16成分 單位劑量中的mg數百分率(％)嗎啡(高負荷)珠粒 106.33mg73.1％緩釋包衣Aquacoat ECD 30 23.13mg 15.9％Methocel E5 Premium 3.46mg 2.4mg檸檬酸三乙酯 5.32mg 3.6mg純水 qs --最外層包衣Opadry藍YS-1-10542A7.28mg5.0％純水 qs --總量 54.08mg 100.0％緩釋包衣和外包衣按如下方法包衣Aqucoat ECD30和Methocel E5(Premium的混合物用檸檬酸三乙酯增塑處理30分鐘左右。硫酸嗎啡珠粒放入Galtt公司附有1.2mm噴嘴的Wutster裝置的中心室，包衣至增重25％。完成包衣后，珠粒在溫度/濕度為60℃80％RH的烘箱中熟化處理3天。經熟化的珠粒在60℃的干燥箱中干燥1天。經熟化的干燥珠粒裝入Glatt公司附有1.2mm噴嘴的Wurster裝置的中心室，包上保護性Opadry分散體外包衣。已做好的緩釋珠粒與低負荷速釋硫酸嗎啡珠粒按總重60mg分別裝入同一個明膠膠囊。緩釋珠粒占90％或54mg，而速釋珠粒占10％或6mg。
膠囊然后進行溶出試驗。用USP裝置II(漿法)對最終產品進行溶出試驗。膠囊放入700ml模擬胃液(無酶)中先用100r/min，37℃試驗1小時，然后入900ml模擬腸液(無酶)中繼續試驗。溶出試驗結果列于表17。表17時間(小時)硫酸嗎啡的溶出百分率110.4％211.4％417.5％831.8％1254.0％1888.6％24102.3％實施例5通過粉末涂層技術在Glatt公司的旋轉加工機上制備高負荷的硫酸嗎啡珠粒。高負荷珠粒的處方如表18。
緩釋包衣由丙烯酸聚合物(即Eudragit RS/RL)組成。在Eu-dragit層之外又包括有一個HPMC保護性外衣以進一步增強穩定性。實施例5的緩釋包衣處方列于表18。
表18成分 每單位劑量的mg數 百分率(％)嗎啡珠粒(高負荷)106.33mg87.96％緩釋包衣Eudragit RS 30D 5.05mg 4.18％Eudragit RL 30D 0.27mg 0.22％檸檬酸三乙酯1.06mg 0.88％滑石粉 2.13mg 1.76％外層包衣Opadry藍YS-1-10542A 6.04mg 5.0％純水qs --總量120.88mg100.0％緩釋包衣和外包衣按如下方法包衣。Eudragit RS/RL 30D用檸檬酸三乙酯和滑石粉增塑處理30分鐘左右。硫酸嗎啡珠粒放入Glatt公司附有1.2mm噴嘴的Wurster裝置的中心室，包衣至增重5％。然后在Wurater裝置的中心室中包上最后的保護性Opadry分散體外包衣。完成包衣后珠粒在45℃的干燥箱中熟化處理2天。經熟化的珠粒按60mg裝入明膠膠囊。
膠囊然后進行溶出試驗。用USP裝置II(槳法)對最終產品進行溶出試驗。膠囊放入700ml模擬胃液(無酶)中先用100r/min、37℃試驗1小時，然后放入900ml模擬腸液(無酶)中繼續試驗。溶出試驗結果列于表19。
表19時間(小時)硫酸嗎啡的溶出百分率1 10.4％2 11.4％4 17.5％8 31.8％1254.0％1888.6％24102.3％實施例6骨架珠粒使用粉末涂層技術在Glatt公司的旋轉加工機上生產較高負荷的硫酸嗎啡骨架珠粒。高負荷骨架珠粒的處方見表20。
表20成分 高負荷珠粒百分率(％)每單位劑量mg數硫酸嗎啡粉 60.0mg 46.0％乳糖12.0mg9.2％Eudragit RS30D 29.10mg 22.4％Povidone C-30 5.80mg4.5％糖珠 16.80mg 12.9％Opadry 6.50mg5.0％純水qs --總量 130.20mg 100％骨架成分由乙基纖維素聚合物(即Aquacoat ECD30)組成。在Aquacoat層包衣后為增強穩定性，再用HPMC保護性包衣包被。
骨架珠粒制備如下。Aquacoat ECD30用檸檬酸三丁酯增塑處理30分鐘。硫酸嗎啡粉末和乳糖在hobart混和器中混合約5分鐘。將糖粒加入附有1.2mm噴嘴/粉末進料裝置的Galtt公司加工機的旋轉中央室中。精密粉末補料機定位于噴嘴/粉末進料裝置之上，再加入硫酸嗎啡/乳糖混合物。硫酸嗎啡/乳糖混合物用經增塑的疏水性聚合物分散體(即Aquacoat ECD30和檸檬酸三丁酯)作粘合劑涂于糖粒上。涂過程完成后，再包上最外層保護性的Opadry分散體外包衣。珠粒在60℃的烘箱中干燥1天。進行熟化經熟化的珠粒再按60mg劑量裝入明膠膠囊。
膠囊然后進行溶出試驗。成品用USP裝置II(漿法)進行溶出試驗。膠囊放入700ml模擬胃液(無酶)中以100r/min于37℃溶出1小時，然后放入900ml模擬腸液(無酶)中。溶出試驗結果列于表21。
表21時間(小時)硫酸嗎啡的溶出百分率1 32.4％2 44.8％4 59.6％8 76.6％12 88.0％18 97.6％24 102.2％實施例4、5、6的臨床評價14名正常健康的試驗對象進行6種形式的交叉，隨機、標簽公開的研究，以評價食物對實施例4、5、6中單一劑量的藥動學和藥效學的影響。分析血欄得到其嗎啡濃度，算得下列藥動學結果(見表22)。
表22給60mg劑量一次的藥動學參數實施例 AUC CmaxTmax編號 (ng/ml.h) (ng/ml)(h)4空腹120 6.1 5.54非空腹 131 8.3 8.85空腹149 11.3 6.75非空腹 159 11.5 6.46空腹154 14.3 1.86非空腹 154 12.7 2.8實施例7鹽酸氫嗎啡酮8mg的日服1次的膠囊藥物的承載用水溶解鹽酸氫嗎啡酮，加入Opadry Y-5-1442，并混合約1小時，得到20％(w/w)混懸液，制備氫嗎啡酮珠粒。該混懸液使用Wurster裝置中央室把它噴灑在Nu—Pareil18/20目的珠粒上。
第一次包衣使用Wurster裝置的中央室，對已承載氫嗎啡酮的珠粒用Opadry Light Pink包衣，使之增重5％(w/w)。該包衣為保護性包衣。
緩釋包衣第一次包衣后，氫嗎啡酮珠粒再用緩釋包衣混和物進行包衣，使之增重5％(w/w)。這種混合物是Eudragit RS30D和EudragitRL30D以90∶10組成。在Eudragit混懸液中加入檸檬酸三乙酯基(增塑劑)和滑石粉(防粘劑)。用Wurster裝置的中央室，以包衣溶液包衣。
第二次包衣緩釋包衣完成后，在Wurster裝置的中央室中使用OpadryLight Pink對氫嗎啡酮珠體作最外層包衣，使之增重5％。這種包衣也用作保護性包衣。
熟化處理最外層包衣完成后，氫嗎啡酮珠粒在45℃的烤箱中熟化2天。
填充膠囊用手工把含8mg鹽酸氫嗎啡酮的珠粒裝填到2號透明明膠膠囊中。
實施例7制劑的處方見表23。
溶出試驗用USP方法進行上述膠囊的溶出試驗，結果如下
以8mg的上述控釋型鹽酸氫嗎啡酮膠囊和2片4mg速釋片劑(Dilaudld)在非空腹和空腹狀態下作對照，進行單劑量、隨機、交叉的生物利用度研究。取血樣測定氫碼啡酮水平，計算下列藥動學參數。結果見表24表24<
>上面的實例并不意味著對本專利進行限制。本發明的許多其它改變對專業人員來說是顯而易見的，也認為它們包括在所列的權利要求范圍之內。
權利要求
1.一種口服緩釋型阿片類劑型，其特征在于包括一種阿類片止痛藥和至少一種有效量的阻滯劑，使這種阿片類止痛藥以有效速率釋放，產生的止痛作用在病人服藥后至少持續約24小時；病人服用這種劑型時，初期阿片類血漿濃度快速上升，在空腹狀態下吸收半衰期為1—8小時左右。
2.根據權利要求1所述的緩釋劑型，其所說的口服緩釋其吸收半衰期為1—6小時左右。
3.根據權利要求1所述的緩釋劑型，其所說的口服緩釋其吸收半衰期為1—3小時左右。
4.根據權利要求1—3所述的緩釋劑型，其所說的阿片類止痛藥選自下列藥物氫嗎啡酮、羥考酮、雙氫可待因、可待因、雙氫嗎啡、嗎啡、丁丙嗎啡、上述任何藥物的鹽，上述任何化合的混合物。
5.根據權利要求1—3之一所述的緩釋制劑，其所說的阿片類止痛藥選自下列藥物阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定(安儂痛)、阿尼利定、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、左嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、(美沙醇)、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、并美沙酮、凱托朱酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因(narceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛(鎮痛新)、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定(去痛定)、哌腈米特、普羅庚嗪(propheptazine)、普羅麥多(promedol)、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、它們的鹽類及其混合物。
6.根據權利要求1—3之下所述的緩釋劑型，其所說的阿片類是嗎啡，以30mg劑量的硫酸嗎啡為基準，它的最大血漿濃度為2—14ng/ml左右。
7.根據權利要求1—3之下所述的緩釋劑型，其所說的阿片類是嗎啡，以30mg劑量的硫酸嗎啡為基準，它的最大血漿濃度為3—8ng/ml左右。
8.根據權利要求1—3之下所述的緩釋劑型，其所說的阿片類止痛藥由約2—64mg的氫嗎啡酮組成。
9.根據權利要求1—3之下所述的緩釋劑型，其所說的阿片類止痛藥由約5—800mg的嗎啡組成。
10.根據權利要求1一3之下所述的緩釋劑型，其所說的阿片類止痛藥由約5—400mg的羥考酮組成。
11.根據權利要求1—10之一所述的緩釋劑型，其所說的阿片類在體內的血漿峰濃度出現在給藥后約2—10小時。
12.根據權利要求1—11之一所述緩釋劑型，其所說的阻滯劑選自下列材料丙烯酸聚合物、烷基纖維素、蟲膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、氫化蓖麻油、上述材料的混合物。
13.根據權利要求1—12的緩釋劑型，它由含有阿片類的多種基質組成，每種基質的直徑約為0.5—2mm。
14.根據權利要求13的緩釋劑型，其中阻滯劑被包衣在所說的基質的表面。
15.根據權利要求13的緩釋劑型，其基質由用阿片類止痛藥包衣的惰性珠粒組成，這種基質進一步包有一層使所述制劑緩釋的含有阻滯劑的外包衣。
16.根據權利要求13所述制劑型，其基質由一種阿片類止痛藥和阻滯劑的實際上均勻的混合物的骨架組成。
17.根據權利要求1—16的緩釋處方，其一部分劑量的阿片類以速釋型制劑包括在該劑型中。
18.根據權利要求1—17的緩釋劑型，其阿片類的體內血漿濃度的峰值出現在用藥后約2—10小時。
19.用口服緩釋阿片類劑型對病人進行劑量調整的方法，其特征在于1)給病人每天用藥一次單位劑量的口服緩釋劑型，該劑型包括某一劑量的一種阿片類止痛藥和至少一種有效量的阻滯劑以有效速率釋放，產生的鎮痛作用至少持續約24小時；這種使阿片類劑型用于人體時，阿片類血漿濃度在初期快速上升，在空腹狀態下的吸收半衰期為1—8小時左右；2)在病人身上監測這種劑型產生的藥動學和藥效學參數，確定這種藥動學和/或藥效學參數對于該患者重復用藥是否適當；3)如果該藥動學和/或藥效學參數并不滿意，則通過給病人服用含有不同量阿片類止痛藥的該緩釋阿片類止痛藥劑型單位劑量；如果藥動學和/或藥效學參數認為是合適的，則保持原來給予的數量的該阿片類止痛藥單位劑量，這種對病人進行該阿片類止痛藥的劑量調整；4)通過調整阿片類止痛藥的劑量，繼續步驟(3)的調整過程，直到在病人身上得到合適的穩態藥動學/藥效學參數；和5)在日服1次的基礎上繼續使用這種口服緩釋劑型，給予該劑量的阿片類止痛藥直至治療結束。
20.日服1次的口服緩釋型阿片類劑型的制備方法，該劑型包括阿片類止痛藥的劑量以及至少一種有效量的阻滯劑，使該阿片類以有效的速率釋放而使人體口服后能產生至少約24小時的止痛作用，其特征在于該制劑的制法能使該阿片類的血漿濃度在初期迅速上升，在患者空腹服用后吸收半衰期約為1—8小時。
21.根據權利要求19或20所述的方法，其中口服緩釋劑型的吸收半衰期為1—6小時左右。
22.根據權利要求19或20所述的方法，其中口服緩釋劑型的吸收半衰期為1—3小時左右。
23.使用可被生物利用的緩釋阿片類止痛藥日服1次的劑型治療病人的方法，它包括制備許多包含單位劑量的阿片類止痛藥的基質，每一所述基質直徑約0.1—3mm，所述基質制成緩釋劑型，能使阿片類止痛劑藥劑的治療有效血藥水平保持約24小時或更長，病人使用單位劑量能緩解中度至嚴重疼痛約24小時或更長。
24.根據權利要求23所述的方法，包括制備下述基質球粒、珠粒、微球、種子核、小孔、離子交換樹脂珠、顆粒和它們的混合物。
25.根據權利要求23所述的方法，包括用阿片類止痛藥包被惰性珠粒來制備基質，其后再用下列水性材料之一包衣丙烯的酸聚合物、烷基纖維素、蟲膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、氫化蓖麻油及上述材料的混合物。
26.根據權利要求23所述的方法，包括所述基質制成實際上均勻的阿片類止痛藥和疏水性材料的混合物的骨架。
全文摘要
給病人口服24小時緩釋型阿片類制劑，用藥后，能使阿片類在初期快速吸收，這樣就可更快達到阿片類止痛的最低有效濃度。這些緩釋型阿片類劑型包括至少一種有效量的阻滯劑，使病人口服后阿片類止痛藥以這樣一種速度釋放而能維持的止痛效果，這種劑型的吸收半衰期為1-8小時。同時也揭示了使用這種緩釋型阿片類劑型的病人調整劑量的方法。
文檔編號A61K9/54GK1130352SQ94192723
公開日1996年9月4日 申請日期1994年11月22日 優先權日1993年11月23日
發明者理查·薩克勒, 保爾·哥登漢姆, 羅伯特·凱庫 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司