三芳基化合物的制作方法

專利名稱：三芳基化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及三芳基化合物，特別是聯苯吡啶、聯苯苯甲酰胺和聯苯苯基羧基化合物、它們的制備方法及其用作含有這些化合物的藥物和藥物組合物。
具體地說，本發明提供一種游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物，它用作藥物，例如用于治療或預防炎癥，特別是氣道炎癥或阻塞疾病，例如哮喘。
在另一實施方案中，本發明提供一種含游離形式或藥用酸加成鹽形式(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物的藥物組合物，例如與藥用稀釋劑或載體結合的組合物。
在另一實施方案中，本發明包括一種游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物用于制備治療或預防炎癥的藥物，特別是氣道炎癥或阻塞的疾病，例如哮喘。
在另一實施方案中，本發明提供一種治療或預防炎癥的方法，特別是氣道炎癥或阻塞疾病，例如哮喘，該法包括將有效數量的游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物給需要這種治療的受治療者。
下文將本發明的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物及其藥用酸加成鹽形式稱為“本發明試劑”。在這些化合物中，4-氧殘基宜為(任選氟取代的)烷氧基，例如(氟0-3-)C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。3-芳基殘基宜為有至少一個芳族環的單環或雙環殘基，例如氮雜芳基，例如吡啶基、C1-4烷基吡啶基或喹啉基；芳族2,5-環己二烯-3,4-亞基-1-基，例如苯并呋咱基或苯并呋喃基；或苯基，優選取代的，例如間位-和/或對位-取代的，(ⅰ)用選自以下的-個或兩個取代基取代硝基、氨基甲酰基、鹵素(例如氯)、三氟甲基、烷氧基(例如C1-4烷氧基)、硫代烷氧基(例如硫代(C1-4)烷氧基)、烷基次硫酸基(例如C1-4烷基次硫酸基)、烷基磺酰基(例如C1-4烷基磺酰基)、氰基或苯氧基，或(ⅱ)用鏈長中有3-5個原子的橋聯取代基取代，其中橋原子選自C、O、S和N，例如二氫化茚基、苯并吡咯烷酮基、二氫化茚酮基或苯并二氧戊環基。所謂“氮雜芳基”是指含氮的芳族基團，例如吡啶(例如3-吡啶或4-吡啶)、喹啉、異喹啉、咪唑并吡啶(例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶)或苯甲酰胺(例如3-或4-苯甲酰胺)。所謂“芳基羰氧基”是指一種芳基殘基，例如上述對3-芳基殘基定義，帶有至少一個羰氧基取代基，例如游離酸、酯、酰胺或鹽形式，優選苯基羧基殘基，例如苯基-3-或苯基-4-羧基殘基，例如苯基羧酸或苯基羧酸酯(例如低碳烷基苯基羧酸酯)或苯基甲酰胺殘基。這里使用的鹵代或鹵素指F、Cl、Br或I，除非另加說明。
“本發明試劑”包括本身已知但沒有描述或指出它們的藥物活性的化合物。例如，Jin等(大分子討論會(1995),96〔1994液晶聚合物國際會議〕,125-134)描述了4′-甲氧基-3′-苯基聯苯-4-羧酸甲酯和4′-乙酰氧基-3′-苯基聯苯-4-羧酸作制備共聚酯液晶材料中用作中間體。Buu-Hoi等(有機化學雜志，21〔1956〕,136-138)描述了2-(6-甲氧基-聯苯-3-基)喹啉及其喹啉環第3位被甲基或苯基和/或第4位被羧基取代的類似物的制備，以及(有機化學雜志，29,〔1964〕,762-763)還描述了2-(6,2′-二甲氧基-聯苯-3-基)喹啉及其喹啉環第3位被甲基和/或第4位被羧基取代的類似物的制備。Buu-Hoi等未確定這些喹啉化合物的任何用途或活性。杜邦公司的比利時專利652320描述了在相片應用中，鹵化銀的5,5′-二苯基噻唑羰花青感光劑的制備中，用作中間體的5-(6-甲氧基-聯苯-3-基)-2-甲基噻唑的制備。
因此，本發明提供一種(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或芳基羰氧基化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽，例如其中4-氧、3-芳基氮雜芳基和芳基羰氧基殘基規定如上，條件是當芳基羰氧基殘基為苯基-4-羧酸或苯基-4-甲基羧酸酯或氮雜芳基殘基為5-甲基噻唑-2-基時，3-芳基殘基不是未取代的苯基，或者條件是當氮雜芳基殘基是未取代的2-喹啉或在第3位被甲基或苯基和/或第4位被羧基取代的2-喹啉時，3-芳基殘基不是未取代的苯基或2-甲氧基苯-1-基。
“本發明試劑”包括本發明這方面的新型化合物。
“本發明試劑”可以游離形式或藥用酸加成鹽的形式存在。在本發明中使用的藥用酸加成鹽例如包括鹽酸鹽、草酸鹽和富馬酸鹽。
特別是，本發明提供了這樣一種“本發明試劑”，它是游離形式的或藥用酸加成鹽形式的4-(氧)-3-〔苯基或(2,5-環己二烯-3,4-亞基-1-基)〕-苯基-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物。任選的是，3-苯基殘基為取代的，例如3-和4-取代的。2,5-環己二烯-3,4-亞基-1-基殘基優選為2,5-環己二烯-3,4-N-亞基-1-基殘基，優選芳族殘基。優選的是，氧殘基為烷氧基，例如C1-4烷氧基。氮雜殘基優選為吡啶(例如4-吡啶)、咪唑并吡啶(例如6-咪唑并〔1,2-a〕吡啶)或苯甲酰胺(例如3-或4-苯甲酰胺)殘基。芳基羰氧基殘基優選為苯基羧基，例如苯基-3-或-4-羧基殘基。例如，“本發明試劑”包括游離形式或藥物上可接受的酸加成鹽形式的〔2-(C1-4烷氧基)-聯苯-5-基〕吡啶、〔2-(C1-4烷氧基)-聯苯-5-基〕苯甲酰胺或〔2-(C1-4烷氧基)-聯苯-5-基〕苯基羧基，其中聯苯殘基任選為3′-和/或4′-取代的或任選為3′,4′-稠合到第二芳環上的，優選式Ⅰa或Ⅰb的化合物
其中，式Ⅰa中，W為N或C-CO-R，其中R為OH、O-(C1-6烷基)或NR3R4，其中R3和R4可為相同的或不同的，為H或(C1-6)烷基；或在式Ⅰb中，Az為含有一個或多個氮原子的氮雜芳基，例如喹啉、異喹啉、吲哚、咪唑并吡啶(例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶；以及在式Ⅰa和Ⅰb中，R1為C1-4)烷基，優選甲基；以及R2為苯基殘基，例如式Ⅱ的苯基殘基，
式中，R5和R6各自獨立為H、硝基、鹵素(例如氯)、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、氰基或苯氧基；或者R5和R6一起構成長度為3-5個原子的橋基，其中橋原子選自S、O、N和C，例如-OCH2O-或亞丙基；或者R2為2,5-環己二烯-3,4-亞基-1-基殘基，例如式Ⅲ殘基
式中，R7和R8一起構成長度為3-5個原子的芳族橋基，其中橋原子選自S、O、N和C，例如=N-O-N=。
最優選的是，R2選自3-硝基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氰基苯基、3-或3,4-鹵代苯基(例如3-氯苯基或3-氯-4-氟苯基)、二氫化茚-5-基、苯并呋咱-5-基和1,3-苯并[d]二氧戊環-5-基。
因此，式Ⅰ的化合物包括游離形式或藥用酸加成鹽形式如鹽酸鹽的以下物質1．4-〔2-(甲氧基)-聯苯-5-基〕吡啶2．4-〔2-(甲氧基)-3′-(硝基)聯苯-5-基〕吡啶3．4-〔2-(甲氧基)-3′-(三氟甲基)聯苯-5-基〕吡啶4．4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞丙基)聯苯〕吡啶5．4-〔4-(甲氧基)-3-(苯并呋咱-5-基)苯基〕吡啶6．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氰基)聯苯-5-基〕吡啶7．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)聯苯-5-基〕吡啶8．4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞甲基二氧)聯苯-5-基〕吡啶9．4-〔2-(甲氧基)-3′-(苯氧基)聯苯-5-基〕吡啶10．4-〔2-(甲氧基)-4′(苯氧基)聯苯-5-基〕吡啶11．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)-4′-(氟)聯苯-5-基〕吡啶12．4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺13．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯14．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸乙酯15．4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯16．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯17．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸、2,2-二甲基丙酯18．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸19．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸20．4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸21．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸22．4′-甲氧基-3′-(3-氯苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸23．4′-甲氧基-3′-(3-氰基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸24．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺25．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-甲酰胺26．4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺27．N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺28．6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶式Ⅰ的化合物適合用以下步驟來制備使式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物
式中，X為鹵素(優選溴)或離去基團，例如含錫或硼的基團(優選-B(OH)2),R1,W和Az為上述式Ⅰa和Ⅰb定義，與所需的活化芳基，例如芳基鹵化物或芳基含硼酸(boronic acid)，例如式Ⅱa或Ⅲa的化合物反應，
式中，Y為鹵素(優選溴)或離去基團，例如含錫或硼的基團(優選-B(OH)2),R基礎上式Ⅱ和Ⅲ定義；以及回收生成的本發明化合物，例如游離形式或酸加成鹽形式的式Ⅰa或Ⅰb化合物。優選的是，X或Y中一個為鹵素，例如溴，而另一個為離去基，例如-B(OH)2。適合的反應條件可包括在以下一種或多種化合物存在下反應親核試劑，例如三芳基膦(優選三鄰甲苯基膦或三-2-呋喃基膦)；堿，例如碳酸鈉；溶劑，例如甲苯、乙腈或DMF；和/或適合的催化劑，例如鈀催化劑。適合的反應溫度為室溫至溶劑的沸點，例如20-150℃、優選70-90℃。
新型的中間體，特別是式Ⅰ′a和Ⅰ′b的化合物包括在本發明的范圍內。式Ⅰ′a和Ⅰ′b的化合物例如可通過4-烷氧基含硼酸衍生物與適合的取代鹵代芳族體系之間的Suzuki或Stille類型的偶聯反應來制備，或者由4-鹵代吡啶和相應的格利雅試劑來制備，例如通過4-溴吡啶與式R1O-C6H4-MgBr化合物(其中R1規定如上)在適合的催化劑例如鎳催化劑存在下反應制得4-芳基吡啶，它然后再鹵化，例如與Br2反應，制得式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物(其中X為鹵素)，任選進一步與一種或多種烷基金屬試劑(例如烷基鋰，例如丁基鋰)反應，隨后再與含硼酸烷基酯(例如含硼酸三乙酯)反應，制得式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物，其中X為-B(OH)2。類似地式Ⅱa或IIb化合物可通過芳基鹵化(例如溴化)來制備，任選隨后用把鹵素換成離去基(例如-B(OH)2)。
實施例實施例14-〔2-(甲氧基)聯苯-5-基〕吡啶a)4-(4-甲氧基苯基)吡啶將4-溴苯甲醚(150g,0.80mol)和鎂(20g,0.83mol)制備的4-甲氧基苯基溴化鎂在干燥四氫呋喃(300ml)中的溶液過濾，冷卻到-10℃，并在氫氣下，在10℃下細心地加到雙-(三苯基膦)氯化鎳(Ⅱ)(1.5g,2.25mmol)和4-溴吡啶鹽酸鹽(65g,0.334mol)于干燥的四氫呋喃(300ml)的攪拌混合物中。加入50％格利雅試劑后，劇烈的放熱反應開始，在隨后的加入過程中，用冰-甲醇冷卻浴將混合物的溫度維持在50-60℃之間。加完后，將混合物在50℃下攪拌60分鐘。在減壓下蒸去溶劑得到殘留物，用叔丁基甲基醚(500ml)處理殘留物，并用鹽酸萃取(3×300ml,5M)。洗滌合并的萃取物(叔丁基甲基醚)，堿化(NaOH水溶液)和用叔丁基甲基醚(4×300ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，并在減壓下蒸去溶劑得到粗產物，使粗產物從叔丁基甲基醚-環己烷中重結晶進行純化，得到4-(4-甲氧基苯基)吡啶無色結晶固體，熔點94-96℃。
b)4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶將溴(26.0g,163mmol)加到4-(4-甲氧基苯基)吡啶(13.6g,73.5mmol)于乙酸(500ml)的攪拌溶液中，然后在60℃下加熱72小時。然后在減壓下將混合物蒸發至干，用氨水(400ml,6M)處理殘留物，再用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾，并在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，95％叔丁基甲基醚/4.5％甲醇/0.5％氨水(25％))純化殘留物，然后從乙醚-環己烷中重結晶，得到4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶淺黃色結晶固體，熔點82-84℃。
c)4-〔2-(甲氧基)聯苯-5-基〕吡啶將4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶(1.32g,5mmol)、苯基含硼酸(0.67g,5.5mmol)、三鄰甲苯基膦(0.152g,0.50mmol)、乙酸鈀(Ⅱ)(0.056g,0.25mmol)、碳酸鈉(1.06g,10mmol)和水(10ml)于二甲基甲酰胺(20ml)中的攪拌混合物在80℃下加熱3小時。然后用水(100ml)處理混合物，并用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。洗滌合并的萃取物(飽和NaCl溶液)，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，98％乙酸乙酯/1.8％乙醇/0.2％氨水(25％))純化粗產物，得到4-〔4-甲氧基-3-(苯基)苯基〕吡啶堿。將該堿溶于乙醚(5ml)中，用甲醇HCl(過量)處理，在減壓下蒸干，從異丙醇-乙醚中重結晶，得到4-〔2-甲氧基-(1,1-聯苯)-5-基〕吡啶鹽酸鹽淺黃色結晶固體，熔點180-200℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6):3.89(S,3H),7.35(d,J=8.7 Hz,1H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),7.45(dd,J=7.1 Hz,J=7.2 Hz,2H),7.58(d,J=7.1 Hz,2H),7.95(d,J=2.3 Hz,1H),8.08(dd,J=8.7 Hz,J=2.3 Hz,lH),8.2寬s,lH),8.36(d,J=6.0 Hz,2H)和8.83(d,J=6.0 Hz,2H).
實施例24-〔2-(甲氧基)-3′-(硝基)聯苯-5-基〕吡啶該化合物用類似實施例1的方法，使用3-(硝基-苯基含硼酸代替苯基含硼酸來制備，得到標題化合物，熔點145-150℃。
實施例34-〔2-(甲氧基)-3′-(三氟甲基)聯苯-5-基〕吡啶該化合物用類似實施例1的方法，使用3-(三氟甲基)苯基含硼酸代替苯基含硼酸來制備，得到標題化合物鹽酸鹽，熔點103-106℃。
實施例44-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞丙基)聯苯〕吡啶a)二氫化茚基-5-含硼酸將正丁基鋰于己烷的溶液(13.2ml,1.6M,21mmol)在-75℃下,在氬氣氛下加到5-溴-二氫化茚(1.06g,4mmol)于干燥四氫呋喃(30ml)的攪拌溶液中。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘，然后用含硼酸三乙酯(3.07g,21mmol)處理，在-50℃下攪拌60分鐘。將生成的混合物加熱到0℃，然后用氯化銨飽和水溶液(60ml)處理，用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，50％乙酸乙酯于己烷中)純化粗產物，從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到二氫化茚-5-含硼酸無色結晶固體。
b)4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞丙基)聯苯〕吡啶使用實施例1c)描述的步驟，但使用二氫化茚-5-含硼酸代替苯基含硼酸來生產粗產物，用色譜法(硅膠，98％乙酸乙酯/1.8％乙醇/0.2％氨水(25％))純化粗產物，得到4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞丙基)聯苯〕吡啶堿。將該堿溶于丙酮(5ml)中，用甲醇HCl(過量)處理，在減壓下蒸干并從異丙醇-乙醚中重結晶，得到4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞丙基)聯苯〕吡啶鹽酸鹽淺黃色結晶固體，熔點185-205℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6):2.06(m,2H),2.91(m,4H),3.07(s,3H),7.27-7.32(m,2H),7.33(d,J=8.7 Hz,1H),7.41(s,1H),7.93(d,J=2.5 Hz,iH),8.07(dd,J=8.7 Hz,J=2.5 Hz,1H),8.42(d,J=6.0 Hz,2H)和8.86(d,J=6.0 Hz,2H).
實施例5:4-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕吡啶a)4-(5-苯并呋咱基)苯基含硼酸使用實施例1c)中描述的步驟，但使用5-溴苯并呋喃代替4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶來生產粗產物，通過從乙酸乙酯-己烷中重結晶來純化粗產物，得到4-(5-苯并呋咱基)苯基含硼酸米黃色結晶固體，熔點＞300℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6+D2O):3.66(s,3H),7.84(d,J=9.1 Hz,1H),7.95(d,J=9.1 Hz,1H)，和8.37(s,1H).
b)4-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕吡啶使用實施例1c)中描述的步驟，但使用4-(5-苯并呋咱基)苯基含硼酸代替苯基含硼酸來生產粗產物，用色譜法(硅膠，98％乙酸乙酯/1.8％乙醇/0.2％氨水(25％))純化粗產物，并從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到4-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕吡啶米黃色結晶固體，熔點187-192℃。
實施例64-〔2-甲氧基-3′-氰基-(1,1′-聯苯)-5-基〕吡啶a)2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基含硼酸將正丁基鋰于己烷的溶液(1.7ml,2.5M,4.25mmol)在-85℃下，在氬氣氛下加到4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶(實施例1b；1.06g,4mmol)和含硼酸三乙酯(0.62g,4.2mmol)于干燥四氫呋喃(20ml)的攪拌溶液中。將混合物在-80℃下攪拌15分鐘，然后用氯化銨飽和水溶液(60ml)處理和用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，通過從乙酸乙酯-己烷中重結晶來純化粗產物，得到2-甲氧基-5-(吡啶-4-基)苯基含硼酸米黃色結晶固體，熔點194-200℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6):3.88(s,3H),7.13(d,J=8.7 Hz,1H),7.68(d,J=6.1 Hz,2H),7.88(s,1H),7.85(dd,J=8.7 Hz,J=2.4 Hz,1H),7.97(d,J=2.4 Hz,1H)和8.60(d,J=6.1Hz.2H).
b)4-〔2-(甲氧基)-3′-(氰基)聯苯-5-基〕吡啶將3-溴苯腈(0.91g,5.0mmol)、2-甲氧基-5-(吡啶-4-基)苯基含硼酸(0.50g,2.3mmol)、三鄰甲苯基膦(0.152g,0.50mmol)乙酸鈀(Ⅱ)(0.056g,0.25mmol)、碳酸鈉(1.59g,15mmol)和水(15ml)于二甲基甲酰胺(46ml)的攪拌溶液在80℃下加熱5小時。然后用水(100ml)處理混合物，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，乙酸乙酯)純化粗產物，得到4-〔4-甲氧基-3-(苯基)苯基〕吡啶堿。將該堿溶于乙醚(5ml)中，用甲醇HCl(過量)處理，在減壓下蒸干并從乙醇-乙醚中重結晶，得到4-〔2-甲氧基-3′-氰基-聯苯-5-基〕吡啶鹽酸鹽淺黃色結晶固體，熔點142-150℃。
按類似的方法，使用適合的芳基溴化物制備以下化合物實施例74-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)聯苯-5-基〕吡啶鹽酸鹽，熔點156-210℃。
實施例84-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞甲二氧基)聯苯-5-基〕吡啶，熔點168-171℃。
實施例94-〔2-(甲氧基)-3′-(苯氧基)聯苯-5-基〕吡啶鹽酸鹽，熔點184-204℃。
實施例10:4-〔2-(甲氧基)-4′-(苯氧基)聯苯-5-基〕吡啶鹽酸鹽，熔點173-218℃。
實施例11:4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)-4′-(氟)聯苯-5-基〕吡啶鹽酸鹽，熔點115℃。
用類似的方法制備有苯甲酰胺或苯基羧基代替吡啶基的式Ⅰ化合物。
實施例12:4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺a)4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯將4-溴苯甲酸乙酯(23.6g,103mmol)、4-甲氧基苯基含硼酸(15.6g,103mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(2.0g,1.73mmol)和粉末氟化銫(30.0g,200mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(300ml)的攪拌混合物在85℃下加熱3小時。然后用水(500ml)處理混合物，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。洗滌合并的萃取物(飽和NaCl溶液)，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，5％乙酸乙酯/95％環己烷)純化粗產物，得到4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯無色結晶固體，熔點103-104℃。
按類似的方法，使用適合的溴苯甲酸酯和芳基含硼酸來制備以下的化合物4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸乙酯。
4′-甲氧基-3-甲基-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸乙酯。
b)3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯將溴(14.6g,91.3mmol)于四氯化碳(100ml)的溶液加到4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯(23.4g,91.3mmol)和硅膠(100g,粒度0.040-0.063mm,Merck 1.09385)于四氯化碳(350ml)的攪拌溶液中。將混合物在20℃下攪拌4小時后，過濾除去硅膠。用碳酸氫鈉水溶液(200ml,1M)洗滌濾液，然后用硫代硫酸鈉水溶液(50ml,2M)洗滌,干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸干，得到粗產物，使粗產物從乙醚-環己烷中重結晶，得到3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯無色結晶固體，熔點114-115℃。
按類似的方法，使用適合的酯來制備以下化合物3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸乙酯，熔點88-90℃，3′-溴-4′-甲氧基-3-甲基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯，熔點84-87℃。
c)3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸將3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯(28.8g,86mmol)和氫氧化鈉水溶液(35ml,2M)于乙醇(690ml)的攪拌混合物在90℃下加熱2小時。然后用鹽酸(200ml,1.0M)酸化冷卻的混合物，過濾出生成的沉淀并干燥，得到3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸無色結晶固體。
d)3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸2,2-二甲基丙酯用草酰氯(11.0ml,126mmol)在20℃下處理3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸(19.2g,62.5mmol)和二甲基甲酰胺(0.1ml)于甲苯(200ml)的攪拌混合物。然后將混合物在50℃下加熱1小時，在減壓下蒸干。將生成的粗酰氯溶于干燥四氫呋喃(250ml)，并滴加到叔丁酸鋰于四氫呋喃的攪拌溶液中(在20℃下將32.5ml正丁基鋰緩慢加到23.5ml干燥丁醇于200ml干燥四氫呋喃的溶液中制備的)。將混合物再攪拌2小時，然后用氯化銨飽和水溶液(400ml)處理，用叔丁基乙基醚(2×300ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾并在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅酸，20％乙酸乙酯于環己烷中)純化粗產物，從叔丁基乙基醚-己烷中重結晶，得到3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸2，2-二甲基丙酯無色結晶固體。
e)4-(3-溴-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺使用實施例1b)的步驟，但用4-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替4-(4-甲氧基苯基)吡啶來生產4-(3-溴-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺米黃色結晶固體，熔點246-250℃。
f)4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺使用實施例5b)的步驟，但用4-(3-溴-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶來生產粗產物，用色譜法(硅膠，乙酸乙酯)純化粗產物，從乙醇-乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物米黃色結晶固體，熔點235-255℃。
實施例134′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯將3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯(26.6g,79.3mmol)、3-硝基苯基含硼酸(21.2g,127mmol)、三鄰甲苯基膦(2.51g,8.26mmol)乙酸鈀(Ⅱ)(0.91g,4.05mmol)碳酸鉀(21.9g,159mmol)和水(100ml)于二甲基甲酰胺(400ml)的攪拌混合物在60℃下加熱2小時。然后用水(1000ml)處理混合物，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，10％乙酸乙酯于環己烷中)純化粗產物，得到4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯無色結晶固體，熔點106-108℃。
按類似的方法，用適合的溴苯甲酸酯和芳基含硼酸來制備以下化合物實施例144′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸乙酯，熔點87-89℃。
實施例154′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯，熔點88-90℃。
實施例16:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯，熔點。
實施例17:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸2,2-二甲基丙酯，熔點131-136℃。
實施例18:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸將4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯(1.88g,5mmol)和氫氧化鈉水溶液(20ml,2M)于乙醇(30ml)的攪拌混合物在90℃下加熱3小時。然后用鹽酸(100ml,1.0M)酸化冷卻的混合物。過濾出生成的沉淀并干燥，得到4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸無色結晶固體，熔點270-274℃。
按類似的方法，用適合的酯來制備以下的化合物實施例19:4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸，熔點223-228℃。
實施例20:4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸，熔點278-281℃。
實施例21:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸，熔點＞300℃。
實施例22:4′-甲氧基-3′-(3-氯苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸，熔點250-252℃。
實施例23:4′-甲氧基-3′-(3-氰基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸，熔點280-285℃。
實施例24:4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺將三甲基鋁于甲苯的溶液(10ml,2.0M)在5℃、氫氣下，在30分鐘內加到氯化銨(1.07g,20mmol)于甲苯(20ml)的攪拌懸浮液中。將混合物在20℃下攪拌2小時，用4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯(1.65g,4.3mmol)于甲苯(40ml)的溶液處理，并在60℃下攪拌18小時。用鹽酸(50ml,0.5M)洗滌冷卻的混合物，隨后用氯化鈉飽和水溶液(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，通過從乙酸乙酯-叔丁基乙基醚中重結晶來純化粗產物，得到4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺無色結晶固體，熔點201-205℃。
按類似的方法，用適合的酯來制備以下化合物
實施例25:4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-甲酰胺，熔點118-120℃。
實施例26:4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺，熔點179-184℃。
實施例27:N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺使用實施例24中描述的步驟，但用甲胺鹽酸鹽代替氯化銨來生產粗產物，用色譜法(硅膠，50％乙酸乙酯于環己烷中)純化粗產物，并從四氫呋喃-環己烷中重結晶，得到N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺淺黃色結晶固體，熔點171-172℃。
代表性的咪唑并吡啶化合物制備如下。
實施例28:6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶a)5-(2-羥基苯基)苯并呋咱將5-溴苯并呋咱(11.94g,60mmol)、2-羥基苯基含硼酸(9.10g,66mmol)、三鄰甲苯基膦(1.82g,6mmol)、乙酸鈀(Ⅱ)(0.672g,3mmol)、碳酸鉀(12.4g,90mmol)和水(90ml)于二甲基甲酰胺(180ml)的攪拌混合物在80℃下，在氬氣氛下加熱30分鐘。然后用水(300ml)洗滌混合物，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。洗滌合并的萃取物(NaCl飽和水溶液)，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，20％-100％乙酸乙酯于環己烷中)純化粗產物，并從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到5-(2-羥基苯基)苯并呋咱淺黃色結晶固體，熔點166-169℃。
b)5-(3-溴-5-羥基苯基)苯并呋咱將5-(2-羥基苯基)苯并呋咱(11.2g,52.8mmol)和四丁基三溴化銨(25.5g,52.8mmol)于二氯甲烷(530ml)的攪拌混合物在18℃下攪拌18小時。在減壓下蒸去溶劑，得到殘留物，用水(300ml)處理殘留物，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。洗滌合并的萃取物(NaCl飽和水溶液)，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，通過從乙酸乙酯-己烷中重結晶來純化粗產物，得到5-(3-溴-5-羥基苯基)苯并呋咱淺黃色結晶固體，熔點179-181℃。
c)5-(3-溴-5-甲氧基苯基)苯并呋咱將5-(3-溴-5-羥基苯基)苯并呋咱(8.70g,30mmol)、碳酸鉀(14.42g,90mmol)和甲基碘(2.83ml,45mmol)于二甲基甲酰胺(100ml)的攪拌混合物在18℃下攪拌16小時。然后用水(600ml)處理混合物，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。洗滌合并的萃取物(NaCl飽和水溶液)，干燥(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，通過從叔丁基甲基醚-己烷中重結晶來純化粗產物，得到5-(3-溴-5-甲氧基苯基)苯并呋咱米黃色結晶固體，熔點135-137℃。
d)6-(三甲基甲錫烷基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶將6-溴咪唑并〔1,2-a〕吡啶(2.36g,12mmol)、六甲基二錫(5.0g,15.3mmol)、三苯基膦(496mg,1.89mmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(270mg,0.47mmol)于甲苯(120ml)的攪拌混合物在118℃、氬氣下加熱6小時。然后用氟化鉀水溶液(300ml,0.50M)處理混合物，用甲苯(3×50ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾和在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，50％乙酸乙酯于環己烷中)純化粗產物，得到6-(三甲基甲錫烷基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶無色油。
e)6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶將5-(3-溴-5-甲氧基苯基)苯并呋咱(2.44g,8mmol)、6-(三甲基甲錫烷基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶(2.2g,7.9mmol)、三苯基膦(336mg,1.28mmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(186mg,0.32mmol)于二甲基甲酰胺(60ml)的攪拌混合物在125℃、氬氣下加熱36小時。在減壓下蒸去溶劑，得到粗產物，用色譜法(硅膠，95％乙酸乙酯/4.5％乙醇/0.5％氨水(25％))純化粗產物，并從乙酸乙酯-叔丁基甲基醚中重結晶，得到6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶淺黃色結晶固體，熔點190-196℃。
如下所述，如上定義游離形式或藥用酸加成鹽形式的“本發明試劑”，特別是例如式Ⅰa或Ⅰb的“本發明試劑”具有藥理學活性，用作藥物，例如治療用藥物，用于治療各種疾病和情況。
特別是，“本發明試劑”具有環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制活性，對4型同工酶選擇性的抑制活性。
“本發明試劑”具有抗炎癥、抗氣道過度反應性和支氣管擴張性質。它們還具有免疫抑制、TNFα分泌抑制和其他藥理學活性，如可用以下例子按標準試驗方法證明的。
A．PDE4抑制重組PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D同工酶抑制試驗克隆和表達四種同工酶，人體PDE4A(如Sullivan等，細胞信號，1994,6:792-812所述)、鼠PDE4B(如Colicelli等，美國科學院報告集，1989,86:3599-3903所述)、人體PDE4C(如Engels等，FEBS通訊，1995,358:305-310所述)和人體PDE4D(如Baecker等，基因，1994,138:253-256所述)的PDE4 cDNA編碼在缺少野生型酵母PDE基因的釀酒酵母菌株的pep4位被克隆到染色體外的酵母表達媒介(PDE4C、PDE4D)或綜合的酵母表達媒介(PDE4A、PDE4B；單復制)。表達PDE4同工酶的酵母菌株在1l培養液中在30℃下生長，造粒和冷凍，一直到均化。
均化將造粒的酵母(5ml)懸浮在50ml緩沖液中(10mM三羥基甲基氨基甲烷、1mM乙二胺-四乙酸、各中1mg/ml亮肽素和胃酶抑素、175mg/ml苯基甲基磺酰氟、1mM二硫蘇糖醇，用HCl使pH值為7.4)。離心分離后，將用緩沖液洗滌的15g玻璃球(425-600mm，酸洗，希格瑪化學公司)加到顆粒中。將1ml緩沖液和60mg膽酰氨丙烷磺酸加到該懸浮液中，將懸浮液在4℃下劇烈攪拌4小時。酵母細胞破裂，正如用顯微鏡(相差光學顯微鏡)觀測到的，作暗色細胞，大于30％(通常大于50％)破裂。將懸浮液轉移到粗玻璃漏斗中，用吸濾法收集均化物，用總計15ml緩沖液洗滌玻璃球。通過離心分離(2000xg,10分鐘，4℃)從細胞溶質中分離出細胞碎片。將顆粒再次懸浮在15ml緩沖液中，與細胞溶質-起測試PDE活性。
PDE試驗試驗方案基于Thompson等(Adv.Second MessengerPhosphoprotein Res.1979,10:69-92)描述的兩步法和改進的96孔微滴板。簡單地說，為了在試驗中得到10-30％的總底物水解，用均化緩沖液(見上述)稀釋酶。開始反應時，將25ml稀釋的酶加到25ml底物(〔3H〕-cAMP,1.25mM,740Bq)和75ml抑制劑溶液(見下述)中。在37℃下30分鐘后，在熱水浴(65℃,5分鐘)中停止反應。將板在冰上冷卻，在37℃下用25ml 5′-核苷酸酶(蛇毒，oiophaghus漢納，希格瑪化學公司，0.1mg/ml水中)培養10分鐘。通過順序加入30％(體積)Dowex 1×2漿液(乙酸酯形式)于0.2％(體積)乙酸中的等分樣(100+50+50ml,5分鐘間隔)，從〔3H〕-腺苷中分離出未反應的底物。用離心法(150xg,5分鐘)使Dowex造粒。使用自動移液設備(Hamilton Microlab 2200)將等分樣上層清液轉移到96孔固相閃爍板(LumaPlate,Canberra Packard)，干燥(在50℃下至少4小時)和計數(Canberra Packard TopCount)。
抑制劑在二甲亞砜(DMSO)中制備抑制劑原液，并用水DMSO稀釋到涉及30-70％抑制范圍的所選7個濃度。在整個試驗中將DMSO的濃度保持在50ml/ml不變。
抑制參數的測定出現半極大值抑制的濃度(IC50)和劑量-反應曲線的斜率(Hil(系數)由濃度-抑制曲線通過符合這兩個參數對數方程的非線性最小二乘方法測定。結果表示為觀測到半極大值抑制的抑制劑濃度的十進制負對數(IC50)(以mol/l表示；pIC50)。評估了95％置倍區間，表示為pL和pU(分別為置倍區下限和上限的十進制負對數(。分析中排除在試驗中引起可觀測到沉淀的濃度。
在這一試驗方法中“本發明試劑”主要抑制第4類PDE同工酶，對第1,2,3和7類有相當小的影響。在第4類PDE同工酶組內)即第4類PDE A至D(，與第4A、4B和4C PDE同工酶相比，“本發明試劑”通常對抑制第4D類PDE同工酶有選擇性。
B．抗炎癥活性甲酰基-Met LeuPhe(fMLP)抑制嗜曙紅細胞活化在光澤精(25μM)存在下，用fMLP(1μM)激發純化的人體嗜曙紅細胞(104/孔，0.2ml HBSS)。用對數方程，由劑量-反應曲線測定氧化突發的抑制(測量化學發光的變化)。
在約0.001至5μM的濃度下，通常在低nM范圍內，在試驗方法A和B中，“本發明試劑”是活性的。
c．對過敏原引起的肺嗜曙紅細胞增多的影響Brown Norway大鼠暴露到吸入的抗原(卵清蛋白，OA)中引起肺嗜曙紅細胞增多，48小時后達最大值。除了嗜曙紅細胞數目外，通過嗜曙紅細胞粒酶嗜曙紅細胞過氧化酶(EPO)的酶活性還可評價這些細胞的活化狀態。在這些實驗中，試驗了“本發明試劑”對肺嗜曙紅細胞累積的抑制。
將卵清蛋白(10μg/ml)在混合器中與氫氧化鋁(10mg/ml)混合(在冰上，1小時)，并將B.百日咳疫苗(0.25ml/鼠腹膜內)皮下注射入雄Brown Norway鼠(約200g)內。以后15至21天重復注射OA和輔劑。在28天，將致敏的動物限制在塑料管中，并用鼻暴露系數將它們在OA氣溶膠(3.2mg/ml)中暴露1小時。48小時后用苯巴比妥(250mg/kg腹膜內)殺死動物。用3等分樣(4ml)Hank溶液(HBSS×10,100ml；EDTA 100mM,100ml；HEPES 1M,10ml；1L水)灌洗肺，回收的細胞被混合，涂敷，空氣干燥和染色，以區分細胞類型。細胞在油浸液(X1000)下鑒定和計數。最低500個細胞/涂片被計數，每類細胞的總和被計算。
在OA激發前1小時至激發后24小時將試驗物氣管內給藥。
在未處理的動物中，OA的激發在激發后24小時引起BAL液中所有類型細胞都增加。與未處理的對照組相比，“本發明試劑”以約0.01至10mg/kg劑量給藥使BAL中的嗜曙紅細胞數以劑量相關方式下降。其他白血球(巨噬細胞、中性白細胞)的細胞數也下降。
至于它們的抗炎癥活性，它們對氣道超反應性的影響以及有關PDE同工酶抑制，特別是作為選擇的Ⅳ型抑制劑的全貌，“本發明試劑”適用于治療特別是預防性治療阻塞或炎癥的氣道疾病。例如長期間連續和有規則給藥，“本發明試劑”適用于提供對支氣管收縮復發或阻塞或炎癥氣道疾病產生的其他癥狀的提前預防或控制、改善或逆轉這種疾病的基本狀況。
至少它們的支氣管收縮活性，“本發明試劑”用作支氣管收縮藥，例如用于治療慢性或急性支氣管收縮，例如用于阻塞或炎癥氣道疾病的癥狀治療。
在整個發明說明書和權利要求書，與阻塞或炎癥氣道疾病有關的術語“治療”因此應理解為包括治療的預防法和癥狀法。
根據上述，本發明還提供A．一種方法a)用于治療氣道的過度反應性，b)用于進行支氣管擴張，特別是c)用于治療阻塞或炎癥氣道疾病，該法包括給所述的受治療者有效數量的“本發明試劑”。
本發明適用的阻塞或炎癥氣道疾病包括哮喘、塵肺、慢性阻塞氣道或肺疾病(COAD或COPD)以及成年人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，以及對其他藥物治療例如阿司匹林或β-主動肌治療引起的氣道過度反應性惡化。
本發明適用于治療無論什么類型或起源的哮喘，包括內在性哮喘，特別是外源性哮喘。它可適用于治療過敏性(特應性的/IgE-媒介的)哮喘。它敢適用于治療非特應性哮喘，例如包括支氣管炎、實行引發和占有的哮喘、以下細菌感染引發的哮喘和其他非特應性哮喘。它還可適用于治療喘鳴嬰兒綜合癥(嬰兒，初發哮喘)。
本發明適用于治療無論什么類型或起源的塵肺，例如包括鋁塵肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅棉、煙屑肺和棉屑肺。
本發明適用于治療包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與此有關的呼吸困難在內的COPD或COAD。
本發明適用于治療無論什么類型或起源的支氣管炎，例如包括急性的、花生仁吸入性的、卡他性的、慢性的、格魯布型的或癆病樣的支氣管炎等。
至于它們作為TNF-α釋放選擇性抑制劑的活性，“本發明試劑‘還適用于降低或抑制TNF-α釋放，例如治療包括TNF-α釋放或TNF-α釋放起媒介作用的疾病或情況，例如包括不希望的過多或無調節的TNF-α釋放的病態的病原學疾病，特別是治療惡病質或內病毒休克和治療愛滋病〔參看Sharief等，炎癥的介體，1,323-338(1992)〕。
本發明的方法適用于治療無論什么起源的病態TNF-α釋放或TNF-α血清水平有關的惡病質，包括例如細菌、病毒或寄生、感染引起的惡病質或治療體液或其他器官例如腎功能缺乏或變壞。例如它適用于治療癌癥、瘧疾和Vermal惡病質，由垂體、甲狀腺或胸腺機能障礙引起的惡病質以及尿毒癥惡病質。它特別適用于治療愛滋病有關的惡病質，即與HIV感染有關的感病質。
本發明的方法也適用于治療敗血癥休克，例如細菌感染引起的休克疾病，例如毒性休克或內病毒休克。在這方面，應注意，本發明提供了一種治療敗血癥休克的方法以及敗血癥癥狀或休克引起的疾病，例如ARDS。本發明的方法還適用于其他嚴重的急性炎癥情況，例如嚴重灼傷、腦膜炎和肺炎。
本發明的方法還適用于治療HIV感染引起的疾病，例如愛滋病，例如提前改善或控制這樣的疾病。
至于有關抑制PDE同工酶和/或TNFα釋放抑制以及免疫抑制活性的全貌，“本發明試劑”還適合作免疫抑制劑，例如用于治療自免疫疾病，特別是用于治療其中包含炎癥過程的自免疫疾病或它有炎癥成分或屬原學，或者適合作治療炎癥疾病的抗炎癥劑，特別是治療其中涉及自免疫反應的炎癥疾病或者有自免疫成分或病原學的炎癥疾病。
本發明適用的疾病的例子包括自免疫血液學疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞貧血和自發性血小板減少癥)、系統性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮膚肌炎、慢性活動性肺炎、重癥肌無力、史蒂文斯-約翰遜綜合癥、自發性口炎性腹瀉、自免疫發炎腸疾病(例如潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎)、內分泌眼病、格雷夫斯病、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性過度反應性肺炎、多發性硬化、主膽管硬變、青少年糖尿病(Ⅰ型糖尿病)眼色素層炎(前的和后的)、干性角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、間質性肺纖維變性、關節病性牛皮癬和腎小球性腎炎(有腎病變綜合癥和沒有腎病變綜合癥，例如包括自發的腎病變綜合癥或最低程度腎病變)，以及炎癥和/或過多增生皮膚疾病，例如特應性皮炎牛皮癬、天皰瘡，特別是接觸性牛皮癬，例如過敏接觸性牛皮癬。
“本發明試劑”特別適用于治療關節炎，以及其他風濕性或炎癥疾病，特別是治療類風濕性關節炎。
作為免疫抑制劑，“本發明試劑”還適用于防止移植排斥，例如維持同種異體器官移植等，例如有關腎、肝、肺、心、心肺、腸、骨髓、皮膚或角膜移植。
至于它們的抗炎癥活性，特別是關于抑制嗜曙紅細胞活化，“本發明試劑”還適用于治療曙紅細胞有關的紊亂，例如嗜曙紅細胞增多，特別是與嗜曙紅細胞有關的氣道紊亂(例如肺組織的病態嗜曙紅細胞浸潤)，包括嗜曙紅細胞過多，因為它影響氣道和/或肺，例如呂弗勒綜合癥、嗜曙紅細胞肺炎、寄生(特別是后生動物門)侵擾(包括熱帶嗜曙紅細胞增多)、支氣管肺曲霉病、多動脈炎結(包括Chrug-Strauss綜合癥)、嗜曙紅細胞肉芽瘤引起的或伴隨的與嗜曙紅細胞有關的氣道紊亂以及由藥物反應引起的與嗜曙紅細胞有關的氣道紊亂。
至于與抑制PDE同工酶有關的全貌，特別是作為選擇的LV型抑制劑的全貌，“本發明試劑”還適合作IV型PDE抑制劑，例如用于治療與組織鈣缺乏有關的疾病，特別是涉及鈣缺乏的骨和關節退化疾病，特別是骨質疏松。在這方面，它們還適用于治療過敏性炎癥疾病，例如鼻炎、結膜炎、特應性皮炎、蕁麻疹和胃腸變應性；用作血管舒張藥，例如用于治療咽峽炎、高血壓、充血性血臟衰竭和多梗塞疾呆，以及用于治療其他疾病，其中表現出PDE IV抑制，例如削弱的認別功能表征的抑制、疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病和突然發作。
至于它們與免疫抑制和/或抗炎癥藥物增效相互作用的能力，“本發明試劑”還適用作共治療劑，與這樣的藥物一起使用，例如作為這些藥物治療活性的增效劑，或者作為減少這些藥物的劑量或可能的副作用的手段。“本發明試劑”適合與它共同給藥的藥物例如包括環肽、環肽脂或大環內酯免疫抑制藥或抗炎癥藥，例如屬于環孢菌素類的藥物，例如環孢菌素A或G、藥物tacrolimus(也稱為FK506)、子囊霉素和雷怕霉素及其各種已知的同族化合物和衍生物，以及糖皮質炎甾醇藥。這樣的共治療適合的疾病例如包括任何需要免疫抑制或抗炎癥藥治療的疾病或情況，例如如上所述的疾病。特別是，“本發明試劑”適合用于上述的共治療，例如適用于免疫抑制、抗炎癥或抗哮喘治療，例如達到節省環孢菌素(例如環孢菌素A)、大環內酯或甾類化合物的效果。
根據上述，本發明還提供B．一種方法a)用于降低或抑制TNF-α釋放，b)用于抑制PDE IV同工酶活性，c)進行免疫抑制，d)用于治療炎癥疾病，或e)用于治療如上所述任何特定的疾病。該法包括給所述的受治療者有效數量的“本發明試劑”。
本發明還提供C．一種用作藥物的“本發明試劑”，例如用于上述的任何方法或任何疾病和情況的治療，例如在上述A或B定義。
當然，在實施本發明中使用的劑量例如隨要治療的特定疾病或情況變化，特別是隨使用的“本發明試劑”、給藥方式和所需的治療變化。但是，一般來說，按約0.01至2.0mg/kg劑量口服給藥可對上述疾病的治療得到令人滿意的結果。在較大的哺乳動物中，例如人類，所述的每日口服給藥劑量因此在約0.75至150mg范圍內，每日1次或分劑量2-4次或以持續釋放形式給藥。因此，口服給藥的單位劑量形式適合含約0.2-75或150mg，例如0.2或2.0至50、75或100mg“本發明試劑”，與藥用稀釋劑或載體一起給藥。
對于用于慢性或阻塞性氣道疾病例如哮喘來說，“本發明試劑”也可通過吸入途徑給藥。同樣，使用的劑量例如可隨特定的疾病或情況、所用的特定“本發明試劑”，特定的給藥方式(例如干粉吸入等)以及所需的效果而變化。但是，一般來說，所示的每日吸入劑量為約2.5至約130.0μg/kg/日，例如約13.0至約60.0μg/kg/日。對于較大的哺乳動物例如人類來說，所示的吸入給藥的每日劑量，例如治療哮喘的劑量將在約0.2至約10.0mg，例如約1至約5mg范圍內變化，每日可方便地一次給藥2次或3次給藥。因此，每次給藥的適合劑量為約200μg至約3.3mg，給藥至多每日三次，每次給藥宜由干粉吸送設備給藥2-8次噴入。
“本發明試劑”也可用任何其他適合的途徑給藥，例如用灌輸，例如用于治療內毒素休克；通過鼻給藥，例如用于治療鼻炎；通過眼給藥，例如用于治療眼的自免疫疾病；通過皮膚給藥，即皮膚表面，例如用于治療皮膚病或牛皮癬；或通過直腸給藥，例如通過灌腸或栓劑給藥，例如用于治療發炎的腸疾病。對于這樣一些途徑應用的適合劑量通常比口服給藥所需的劑量低約10至100倍。
含有“本發明試劑”的藥物組合物可用傳統的稀釋劑或賦形劑以及蓋侖技術中已知的技術來制備，例如，口服劑量形式可包括片劑、膠囊等。皮膚給藥的配方可為乳油、軟膏、凝膠或皮表輸送系統例如膏藥形式，除了惰性稀釋劑或載體外，還可適當含有增強皮膚滲透劑，正如本專業中已知的。
吸入給藥的組合物可包括氣溶劑或其他可霧化的配方以及可吸入的干粉配方(它可含有稀釋劑或不含稀釋劑)，可用本專業已知的任何適合的干粉吸入系統給藥。為了制備吸入用干粉，“本發明試劑”適合使用藥用酸加成鹽形式。所述的鹽形式適用噴氣或陶瓷磨研磨，得到可吸入的細分散粉末，例如粒度約2-3μ的粉末。至少90％的材料的平均粒度適宜小于7.8μ、更優選小于4.8μ。為了確保得到適合于以干粉形式吸入給藥的適合的均勻的顆粒產品，將預先與適合的可吸入載體介質例如乳糖混合的有效成分在降低條件下進行研磨可能是優選的。
根據上述，“本發明試劑”還提供一種含有“本發明試劑”和藥用稀釋劑或載體的藥物組合物，例如用于上面定義任何方法。
權利要求
1．一種用作藥物的游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物。
2．一種含有游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物的藥物組合物。
3．游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物用于制備治療或預防炎癥的藥物的應用。
4．一種治療或預防炎癥的方法，該法包括將有效數量的游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰基氧化合物給所需這種治療的受治療者給藥。
5．一種游離形式或藥用酸加成鹽形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基或-芳基羰氧基化合物，條件是當芳基羰氧基殘基為苯基-4-羧酸或苯基-4-甲基羧酸酯或氮雜芳基殘基為5-甲基噻唑-2-基時，3-芳基殘基為未取代的苯基，或者當氮雜芳基殘基為未取代的2-喹啉或甲基或苯基在3位取代的和/或羧基在4位取代的2-喹啉時，3-芳基殘基不為未取代的苯基或2-甲氧基苯-1-基。
6．一種權利要求1或5的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮雜芳基化合物。
7．一種權利要求1或5的(4-氧-3-(芳基)苯基)-芳基羰氧基化合物。
8．一種權利要求1、5、6或7的游離形式或藥用酸加成鹽形式的式Ⅰa或Ⅰb的化合物
其中，在式Ⅰa中，W為N或C-CO-R，其中R為OH、O-(C1-6)烷基或NR3R4，其中R3和R4或可為相同的或不同的，為H或(C1-C6)烷基，或式Ⅰb中，Az為含有1個或多個氮原子的氮雜芳基，例如喹啉、異喹啉、吲哚、咪唑并吡啶，例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶，以及在式Ⅰa和Ⅰb中，R1為C1-4烷基，優選甲基；以及R2為苯基殘基，例如式Ⅱ的苯基殘基，
式中，R5和R6各自獨立為H、硝基、鹵素(例如氯)、三氟甲基、C1-4烷氧基、氰基或苯氧基；或R5和R6一起構成長度有3-5個原子的橋基，其中橋原子選自S、O、N和C，例如-OCH2O-或亞丙基；或R2為2,5-環己二烯-3,4-亞基-1-基殘基，例如式Ⅲ的殘基
式中，R7和R8一起構成長度有3-5個原子的芳族橋基，其中橋原子選自S、O、N和C，例如=N-O-N=。
9．一種選自以下游離形式或藥用酸加成鹽形式的化合物4-〔2-(甲氧基)-聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(硝基)聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(三氟甲基)聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞丙基)聯苯〕吡啶4-〔4-(甲氧基)-3-(苯并呋咱-5-基)苯基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(氰基)聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亞甲二氧基)聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(苯氧基)聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-4′(苯氧基)聯苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)-4′-(氟)聯苯-5-基〕吡啶4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸乙酯4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸乙酯3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸、2,2-二甲基丙酯3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-羧酸4′-甲氧基-3-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-氯苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-氰基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-3-甲酰胺4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-聯苯〕-4-甲酰胺6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶定。
10．根據權利要求1或5-9中任一項的化合物制備方法，包括使式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物
式中，X為鹵素或離去基團，R1、W和Az如權利要求8定義，與式Ⅱa或Ⅲa的活化芳基化合物反應，
式中，Y為鹵素(優選溴)或離去基團，例如含錫或硼的基團(優選-B(OH)2,R如權利要求8定義；和以游離形式或藥用酸加成鹽形式回收生成的化合物。
11．一種式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物
式中，X為鹵素(優選溴)或離去基團，例如含錫或硼的基團(優選-B(OH)2),R1、W和Az如權利要求8定義。
12．一種方法a)用于降低或抑制TNF-α釋放，b)用于抑制PDE4同工酶活性，c)進行免疫抑制，d)用于治療炎癥疾病，或e)用于治療上述任何特定情況或疾病，該法包括按受治療者的需要給所述的受治療者有效數量的“本發明試劑”。
全文摘要
游離形式或酸加成鹽形式的(4－氧－3－芳基)苯基－氮雜芳基或－芳基羰氧基化合物用作治療和預防炎癥,特別是氣道的炎癥或阻塞疾病的藥物,例如治療或預防哮喘的藥物。優選的化合物為新型的聯苯吡啶、聯苯苯甲酰胺和聯苯苯基羰基化合物。該化合物為PDE4同工酶活性的選擇性抑制劑,也起降低或抑制TNF－α釋放。
文檔編號A61K31/4409GK1216980SQ97192856
公開日1999年5月19日 申請日期1997年3月7日 優先權日1996年3月8日
發明者P·W·曼利 申請人:諾瓦提斯公司