水溶性聚合物-雷公藤甲素結合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及聚谷氨酸或其衍生物、人血清白蛋白與雷公藤甲素的結合物以及包含 該結合物的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 雷公藤（Tripeterygium wilfordii)又名黃藤、黃藤木、典錯藤、斷腸草等，為衛茅 科雷公藤屬植物。本屬植物在我國共有三種，產于浙江、湖南、安徽、福建、臺灣等省，主要分 布在長江中下游地區。主要藥用部分是根，具有活血化癖、清熱解毒、消腫散結、殺蟲止血等 功效，但有毒。近幾年來國內外專家學者對其研究較多，通過研究發現雷公藤具有很多藥理 作用，如抗炎、抗菌、免疫抑制、抗生育、抗腫瘤等，目前己廣泛應用于治療類風濕性關節炎、 腎炎、紅斑狼瘡及各種皮膚病，均取得良好的療效。
[0003] 在雷公藤的各種成分中，二萜類化合物藥效最強，雷公藤屬植物所含二萜化合 物，屬松香烷型，多數具有α，β-不飽和內酯結構，有文獻研究認為雷公藤中抗炎和免 疫抑制活性成分主要是三環氧二萜類化合物，據研究報道正是α，β-不飽和醛酮內酯 環導致此類物質具有生理活性。二菇類化合物主要包括雷公藤內酯醇，又名雷公藤甲 素（triptolede)、雷公藤內酯二醇，又名雷公藤乙素（tripdiolide)、雷公藤內酯三醇 (triptriolide)、雷公藤氯內酯醇（tripcheorolide)、雷公藤酮（triptonide)等。目前研 究較多的是雷公藤甲素，它具有顯著的抗炎、抗腫瘤、抗生育及免疫調節作用。
[0004] 雷公藤毒性較大，有一定的毒副作用。雷公藤甲素，也叫雷公藤內酯醇，是研究最 多的成分，它是治療腫瘤的主要有效成分之一，亦是主要有毒成分。雷公藤甲素純品為白色 柱狀結晶，幾乎不溶于水。這些缺點大大妨礙了雷公藤在臨床應用方面的進一步推廣。在 提高雷公藤提取物水溶性的同時，降低其毒性，提高藥物的藥理學半衰期，增強其穩定性及 到達靶部位的幾率，改變給藥途徑和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物鍵合成為本 發明的目的。
[0005] 聚谷氨酸（Polyglutamic acid, PGA)最早發現于1937年。研究人員在炭疽芽胞 桿菌與糖化菌的細胞莢膜中發現PGA，是某些微生物莢膜的主要成分之一。之后在枯草芽胞 桿菌和納豆桿菌中也發現PGA。PGA是由谷氨酸單元以肽鍵的形式縮合而成的一種類多肽 分子。
[0006] PGA具有以下突出的優點：（1)生物可降解性，PGA在體內可被溶酶體降解為內源 性谷氨酸而直接被生物體吸收；（2)易修飾性，PGA主鏈上大量羧基易于修飾、易于和藥物 結合；（3)增溶性，PGA可以增加藥物的溶解度和穩定性。PGA這些特性使得它成為了一種 非常理想的藥物載體。
[0007] 人血清白蛋白（Human Serum Albumin,HSA)是人血楽中最豐富的蛋白。其具有安 全無毒、可生物降解、生物相容性好等優點，可作為理想的藥物載體。2005年美國FDA批準 白蛋白結合紫杉醇納米粒注射混懸液上市后，人血清白蛋白作為新型藥物載體日益引起人 們的關注。HSA具有很多活性氨基，應用HSA表面的活性基團與藥物偶聯，在體內酶的作用 下連接的化學鍵緩慢斷裂，可以實現緩釋、提高藥物溶解性、靶向性等目的。
[0008] 因此，本發明的目的是通過化學方法用聚谷氨酸、人血清白蛋白等水溶性聚合物 與雷公藤提取物結合，由此提高雷公藤提取物的溶解性，降低其毒性，延長雷公藤提取物在 生物體中的循環半衰期，以保證適當的藥物濃度和提供緩釋功能。
【發明內容】
[0009] 按照本發明的一個方面，提供了通式（I)的水溶性聚合物-雷公藤甲素結合物： (I)
【主權項】
1. 通式（I)的水溶性聚合物-雷公藤甲素結合物：
(I) 其中： P為水溶性聚合物，選自由a-聚谷氨酸、Y-聚谷氨酸、人血清白蛋白所組成的組；n是一整數，最大不超過P上的端基活性官能團數； Z為連接基團，選自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基組成的組。
2. 如權利要求1所述的結合物，其中所述聚谷氨酸的分子量在10, 000?60, 000道爾 頓之間。
3. 如權利要求1的結合物，其中，所述的結合物具有如下通式：
4. 如權利要求1所述的結合物，其中，所述的結合物選自由： a-聚谷氨酸-雷公藤甲素結合物（1); 聚谷氨酸-雷公藤甲素結合物（2); 聚谷氨酸-甘氨酸-雷公藤甲素結合物（3); 聚谷氨酸-蛋氨酸-雷公藤甲素結合物（4); 聚谷氨酸-肌氨酸-雷公藤甲素結合物（5); 聚谷氨酸-丙氨酸-雷公藤甲素結合物（6); 人血清白蛋白-雷公藤甲素結合物（7); 組成的組。
【專利摘要】水溶性聚合物-雷公藤甲素的結合物(I)，其中，P為溶性聚合物；D為雷公藤甲素；Z為連接基團。該結合物提高了雷公藤甲素的溶性，降低其毒性并延長了其在生物體中的循環半衰期。(I)。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-585, A61K47-48
【公開號】CN104548121
【申請號】CN201310495988
【發明人】雷建都, 戴林, 何靜, 鄧立紅, 劉靜, 王璐瑩
【申請人】北京林業大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月22日