吉西他濱衍生物的組合物及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種吉西他濱衍生物的組合物及用途，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 鹽酸吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，是一種抗腫瘤化合物。1996年美 國FDA批準了美國禮來公司生產的鹽酸吉西他濱作為治療胰腺癌的一線藥物，1998年批準 作為治療非小細胞肺癌藥。現代研宄表明鹽酸吉西他濱是一種破壞細胞復制的二氟核苷類 抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替 代物，這種酶在DNA合成和修復過程中，對脫氧核苷酸的生成是至關重要的。吉西他濱的結 構式如下：
[0003]
【主權項】
1. 一種吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，所述組合物包括如通式（I)所示的吉 西他濱衍生物或其藥學上可接受的鹽：
其中 R1為乙基、甲基、丙基或環丙基； 馬為鹵素； 馬為C ^C8的烷基或式（II)化合物取代基：
2. 根據權利要求1所述的吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，所述式（II)化合物 中， X為S或O ; R1選自氣、沉、鹵素、烷基、烷氧基、條基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R2選自氫、氘、鹵素、CN、-(CR 8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C( =Y)R5、-(CR8R9) mNR7S (O) 2R5、-(CR8R9) mOR5、-(CR8R9) mS (O) 2R5、-(CR8R9) mS (O) 2NR5R6、-C (OR5) R6R8、-C ( = Y) R5、-C ( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6、-C ( = Y) NR7OR5、-C ( = 0) NR7S (0) 2R5、-C ( = 0) NR7 (CR8R9) mNR5R6、-NR 7C( = Y)R6、-NR7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5'-NR 7S (O)2NR5R6'-SR5 基、C2_2Q雜環基、C 6_2Q芳基或C^ci雜芳基； (R3) k表示其所在嗎啉環上的氫被〇至k個R3取代，各個R3相同或彼此不同，各自獨立 地選自氫U素、Cp6烷基，或任意兩個R 3通過單鍵、C H亞烷基或被一個或多個雜原子 取代的Cp6亞烷基連接在一起，所述雜原子為0、N或S ; A 為 N 或 CR4a; D 為 N 或 CR4b; E為N或CR4d;G為N或CR %A、D、E和G不同時為N ;R4、R4a、R4b、1?4<1和R 46各自獨立 地為氫、鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NR5R6、-OR 5、-SR5、-C(O) R5、-NR5C (O)R6、-N (C(0) R6)2、-NR5C (O)NR5R6、-NR7S(O)2R' -C ( = 0) OR5或-C ( = 0) NR 5R6， 或者R4或R4d，與R46,以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元 或6元雜環，此5元或6元雜環的環原子中至少有兩個選自0、N、或S的雜原子，此5元 或6元雜環與A、D、E和G所在的6元環相稠合；R5、R5、R6、R7和R7各自獨立地為氫、CH2 烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_12碳環基、C2_2Q雜環基、C6_2Q芳基或C 雜芳基，或R5、R6以 及與它們所連接的氮一起形成可任選地被選自下列的一個或多個基團取代的雜環：氧 代、-(CH2)m0R7、-NK7R7、-CF3、鹵素、-S02R7、-C( = 0)R7、-NR7C( =Y)R7、-NR7S(0)2R7、-C(= Y)NR7R7、Ch2烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_12碳環基、A2C2_2。雜環基、C6_2。芳基和CH。雜芳 基；R8為氣、沉、1?素、-CN、羥基、烷氧基、環烷氧基、Ci_12烷基、C2_12條基、C2_12炔基、C3_12 環烷基、C6_12芳基、3-12元雜環烷基或5-12元雜芳基；（CR8R9)m表示0~m個（CR8R9)相 連，其中各個R8以及各個R9相同或彼此不同，各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、羥基、烷 氧基、Cp12烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12環烷基、C6_12芳基、3-12元雜環烷基或5-12 元雜芳基；或R8、R9、以及與它們所連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的(：3_12碳 環或C2_2(l雜環；其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、碳環、雜環、雜環烷基、芳基、或雜芳 基可任選地被選自下列的一個或多個基團取代：鹵素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(= Y)R5、-C( =Y)OR5、-C( =Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C( =Y) R5、-Nk7C( =Y)OR6、-NR7C( =Y)NR5R6、- (CR8R9)mNR7S02R5、=NR7、OR5、-OC( =Y)R5、-OC(= Y)OR5、OC( =Y)NR5R6、-OS(O)2 (OR5)、-OP( =Y) (OR5) (OR6)、-OP(OR5) (OR6)、-SR5、-S(O) R5、-S(0) 2R5、-S(0) 2NR5R6、-S(0) (OR5)、-S(0)2 (OR5)、-SC( =Y)R5、-SC( =Y) 0R5、SC( =Y) NR5R6、Ch2烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_12碳環基、C2_2。雜環基、C6_2。芳基或Ci_2。雜芳基； Y為 0、S、或NR7; m和k獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
3. 根據權利要求2所述的吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，當R1為烷基時，所述 的烷基為Cp6烷基，當R1為烷基時，所述的C^烷基為Ci_3烷基，當R4、R4a、R4b、儼和R46各 自獨立地為鹵素時，所述的鹵素為F、Cl、Br或I;和/或，當R4、R4a、R4b、R4t^PR46各自獨立 地為烷基時，所述的烷基為(：1_ 6烷基；和/或，當1?4、1^、1^、1?4<1和1?46各自獨立地為烷氧基 時，所述的烷氧基為Cp6烷氧基。
4. 根據權利要求3所述的吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，當R5、R5'、R6、R7和R7' 各自獨立地為Cp12烷基時，所述的Ci_12烷基為C^烷基；當R5、R5'、R6、R7和R7'各自獨立地 為Cp6烷基或C6_2(|芳基時，所述的CH烷基為CH烷基，所述的C6_2(|芳基為C6_1(|芳基；當R5、 儼、1?6、1?7和1?7'各自獨立地為(： 1_4烷基或(：6_1(|芳基時，所述的(：1_ 4烷基為叔丁基或甲基，所述 的C6_1(l芳基為苯基；當R5、R5'、R6、R7和R7'各自獨立地為烷基時，所述的烷基的取代基為羥 基；當R5、R5'、R6、R7和R7'各自獨立地為烷基時，所述的烷基為（S) -a-羥乙基，（R) -a-羥 乙基，羥甲基或者a-羥基異丙基；當R2SCi_12烷基時，所述的Cw2烷基為CH烷基，當R2 為Cp6烷基時，所述的Ci_6烷基為Ci_3烷基。
5. 根據權利要求4所述的吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，當R2為C:_12烷 基時，所述的(^_12烷基的取代基為C2_2(|雜環基或-NR7C( =Y)R5,當妒為Ci_12烷基，所述 的(^_12烷基的取代基為C2_2(|雜環基時，所述C2_2(|雜環基被選自下列的一個或多個基團 取代：鹵素、-CN、-CF3、-N02、氧代、R5、-C( =Y)R5、-C( =Y)0R5、-C( =Y)NR5R6、-(CR8R9) nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C( =Y)R5、-NR7C( =Y)OR6、-NR7C( =Y)NR5R6、-(CR8R9) mNR7S02R5、=NR7、OR5、-OC( =Y)R5、-OC( =Y)OR5、-OC( =Y)NR5R6、-OS(O) 2 (OR5)、-OP(=Y) (OR5) (OR6)、-OP(OR5) (OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O) 2R5、-S(O) 2NR5R6、-S(O) (OR5)、-S(O) 2 (OR5)、-SC( =Y)R5、-SC( =Y)OR5、-SC( =Y)NR5R6、Ch2烷基、C2_8烯基、C2_8 炔基、(：3_12碳環基、C2_2(l雜環基、C6_2(l芳基或CHtl雜芳基。
6. 根據權利要求5所述的吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，當1?2為CH2烷基，所 述的(^_12烷基的取代基為C2_2(|雜環基，所述C2_2(|雜環基被Ci_12烷基取代時，所述的C^燒 基為CV6烷基，當R2為Ci_12烷基，所述的C。。烷基的取代基為C2_2(|雜環基，所述C2_2(|雜環 基被Cp6烷基取代時，所述的CH烷基為CH烷基，當R2為CH2烷基，所述的C:_12烷基的取 代基為C2_2(l雜環基，所述C2_2(!雜環基被CK2;)^基取代時，該CK2;)^基被羥基取代。
7. 根據權利要求6所述的吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，當R2為Ci_12烷基， 所述的(^_12烷基的取代基為C2-20雜環基，所述C2_2(|雜環基被Ci_12烷基取代時，該C:_12烷 基被羥基取代后形成羥乙基或a-羥基異丙基，當妒為Ci_12烷基，所述的Ci_12烷基的取代 基為C2_2(l雜環基時，所述的C2_2(|雜環基為C2_8飽和雜環基，其中雜原子為N、0或S;和/或， 當R2為C2_2Q雜環基時，所述C2_2Q雜環基被C( =Y)OR5取代，其中雜原子為N、0或S，當R2 為(^_12烷基，所述的C。。烷基的取代基為C2_2(!雜環基時，所述的C2_2(!雜環基為C4_5飽和雜 環基；所述1?3為(: 4-(:6的烷基，1?3為正戊基或異戊基。
8. 根據權利要求1所述的吉西他濱衍生物的組合物，其特征在于，吉西他濱衍生物藥 學上可接受的鹽為磷酸鹽、鹽酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽或檸檬酸 鹽。
9. 一種根據權利要求1至8任意一項所述的吉西他濱衍生物的組合物在制備治療胃癌 或鼻咽癌的藥物中的用途。
【專利摘要】本發明公開了一種吉西他濱衍生物的組合物，該組合物包括通式(I)所示的吉西他濱衍生物：其中R1為乙基、甲基、丙基或環丙基；R2為鹵素；R3為C1-C8的烷基或式(II)化合物取代基：本發明還提供一種吉西他濱衍生物的組合物的用途，該組合物穩定性好，療效高，且毒性低，可有效的配合化療，提高治療效果。
【IPC分類】A61P11-02, A61P35-00, A61P1-00, C12R1-32, A61K31-7068, C12P19-26
【公開號】CN104706651
【申請號】CN201510078242
【發明人】毛凱
【申請人】新昌縣大成生物科技有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年2月13日