治療孕酮依賴性病況的方法和組合物的制作方法
【專利說明】治療孕酮依賴性病況的方法和組合物
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2012年11月2日提交的美國臨時申請61/722，095的權益，通過引用將其內容并入本文。
發明領域
[0003]在幾個實施方式中，本發明涉及用于治療孕酮依賴性病況的改進的抗孕素施用方案，包括同時局部和全身施用抗孕素。
[0004]發明背景
[0005]類固醇激素孕酮對生殖系統的影響已經被很好地證明。例如，孕酮對于建立和維持懷孕至關重要，并且對生殖系統的各種組織發揮作用。孕酮對生殖系統外面組織的作用已經有報道，但是沒有得到很好表征。
[0006]抗孕素一一抑制孕酮作用的化合物一一用于藥理學調節生育力以及各種病況和疾病例如乳腺癌和子宮內膜異位具有可觀的潛力。第一個報道的抗孕素米非司酮(RU 486)是許多19-去甲睪酮衍生物中的一種，對孕酮和糖皮質激素受體都具有強親合力，并且具有抗孕酮和抗糖皮質激素活性。也已經合成了多種基于19-去甲孕酮骨架的抗孕素。
[0007]當前的抗孕素施用方案具有幾個缺點。如果能夠改善與抗孕素治療相關的這些和其他局限，則會產生激素依賴性病癥治療的顯著進步。
[0008]發明概述
[0009]在幾個實施方式中，本發明提供預防或治療激素(例如雌激素和/或孕酮)依賴性病況的方法，包括全身施用抗孕素到需要這種治療的患者以及同時局部施用抗孕素到該患者。在相關實施方式中，全身施用每天或每隔天進行，并且局部施用抗孕素按每天周期性或間歇給藥方案進行。在所述方法中使用的優選的抗孕素是CDB-4124(21-甲氧基-17α -乙酰氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯_3，20_ 二酮；特拉司酮(telapristone))。用于所述方法的⑶B-4124的優選的鹽是醋酸鹽(醋酸特拉司酮
[0010]在一些實施方式中，通過口服施用，全身施用抗孕素。在優選的實施方式中，本發明提供治療或預防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素以及同時局部施用抗孕素到患者，其中:口服施用抗孕素的期間開始于對象的月經周期的黃體期并且終止于后一周期的月經期之后至少一周，以及局部施用抗孕素的期間開始于后一周期的月經期之后少于一周并且繼續直到治療期間結束。口服施用抗孕素優選地按每天施用大約Img至大約25mg的劑量進行，優選地大約3mg至大約12.5mgo
[0011]在其他實施方式中，通過施用至陰道粘膜或乳房組織，局部施用抗孕素。在優選的實施方式中，本發明提供治療或預防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素和同時施用抗孕素至患者的陰道粘膜或乳房組織。優選地，通過每天施用大約Img至大約25mg的劑量進行局部施用，優選地大約3至大約20mg，更優選地大約3mg至大約15mg，更優選地大約3、6或12mg。在一些實施方式中，局部施用的抗孕素為栓劑、凝膠、乳霜、透皮貼劑或生物粘合劑載體的形式。
[0012]在特別優選的實施方式中，本發明提供用于治療或預防激素依賴性病癥的方法，包括口服施用抗孕素和同時陰道內施用抗孕素至患者，其中:口服施用抗孕素的期間開始于對象的月經周期的黃體期并且終止于后一周期的月經期之后大約1-3周，劑量為每天大約3mg至大約25mg，以及陰道內施用抗孕素的期間開始于后一周期的月經期之后少于一周并且繼續直到治療期間結束，劑量為每天大約3mg至大約25mg。
[0013]在幾個實施方式中，治療期間是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，2、3、4或5年，或者之間的任何范圍。
[0014]可以通過本發明組合物治療的激素依賴性病況包括但不限于子宮內膜異位和與之相關的疼痛、子宮腺肌病、卵巢的子宮內膜異位、痛經、內分泌激素依賴性腫瘤、子宮肌瘤、子宮內膜增生、卵巢癌、宮頸癌和乳腺癌。本發明的組合物也可用于誘導月經、誘導分娩和用于避孕。
[0015]附圖簡述
[0016]圖1圖解了在小獵犬中以25mg劑量口服和陰道施用⑶B-4124或⑶B-4453之后Cmax (血清濃度峰值)和曲線下方面積(AUC)的比較。
[0017]圖2圖解了在以12.5mg、25mg和50mg劑量口服施用CDB-4124之后觀察到的Proellex (CDB-4124)及其單去甲基化代謝物CDB-4453的實際Cmax，以及對于3mg、6mg和9mg劑量設計的(projected)Cmax。圖2也圖解了在以12.5mg、25mg和50mg劑量陰道施用CDB-4124之后觀察到的Proellex (CDB-4124)及其單去甲基化代謝物CDB-4453的實際Cmax0
[0018]圖3圖解了在皮下注射和口服施用⑶B-4124之后在喂足雌二醇的未成年兔中抑制孕酮誘導的子宮內膜增生的比較。
[0019]圖4比較了在孕酮存在下當口服遞送時較之當遞送至喂足雌二醇的未成年兔陰道內膜時的三種劑量⑶B-4124的抗孕酮作用，通過McPhaiI指數的下降測量。只用孕酮治療(載體對照)提供孕酮活性的基線測量。
[0020]發明詳述
[0021]雖然本發明能夠具體化為各種形式，但是下面幾個實施方式的描述是基于下述理解做出:本公開應當視為本發明的示范而不旨在限制本發明為闡明的【具體實施方式】。提供標題僅僅是為了方便而絕不應當被解釋為限制本發明。在任何標題下方闡明的實施方式可以與在任何其他標題下方闡明的實施方式結合。
[0022]應當理解，可以由本文呈現的任何數字或數據形成的任何范圍、比例以及比例范圍代表本發明的進一步的實施方式。這包括可以形成的包括或不包括有限上邊界和/或下邊界的范圍。因此，本領域技術人員將理解，許多這樣的比例、范圍和比例范圍可以毫無疑義地從本文提供的數據和數字推出，并且都代表本發明的實施方式。
[0023]在公開和描述本化合物、組合物和方法之前，應當理解，本文使用的術語僅用于描述【具體實施方式】的目的，并且不意欲是限制性的。必須注意，如本說明書和所附權利要求中使用的，單數形式“一個(a)”、“一個(an)”和“該(the) ”包括復數指代物，除非文中清楚地另外指明。
[0024]定義
[0025]術語“ 口服”施用是指活性劑為這樣的制劑，其被設計用于咽下，即被設計用于遞送至腸胃系統進行吸收。
[0026]術語“有效劑量”指足以治療具體病況的組合物活性組分的量。
[0027]術語“選擇性孕酮受體調節劑”指以組織特異性方式影響孕酮受體的功能的化合物。所述化合物在一些組織(例如乳房組織)中作為孕酮受體拮抗劑起作用，在其他組織(例如子宮)中作為孕酮受體激動劑。
[0028]術語“治療”如本文所用指的是任何激素依賴性病癥或病況的任何治療，包括但不限于抑制病癥或疾病，阻止病癥或疾病的發展；緩解病癥或疾病，例如，引起病癥或疾病的衰退；或者緩解疾病或病癥造成的病況，緩解疾病或病癥的癥狀。
[0029]與激素依賴性病癥或疾病相關，術語“預防”指如果什么都沒有發生則預防病癥或疾病發展的開始，或者如果病癥或疾病已經存在，則預防進一步的病癥或疾病發展。例如，本發明的組合物可用于預防腫瘤的復發。腫瘤的復發可以是因為殘留的腫瘤細胞微小組或群后來擴散成為臨床可檢測腫瘤而復發。
[0030]本發明提供治療或預防激素依賴性病況的方法，包括但不限于，子宮內膜異位和與之相關的疼痛，功能失調性子宮出血，子宮腺肌病，卵巢的子宮內膜異位，痛經，內分泌激素依賴性腫瘤，子宮肌瘤，子宮內膜增生，卵巢癌，宮頸癌以及乳腺癌。所述方法尤其可用于治療子宮內膜異位(和與之相關的疼痛)、功能失調性子宮出血和子宮肌瘤。
[0031]在幾個實施方式中，本方法利用一種或多種孕酮拮抗劑，其在本文中限定為與孕酮受體結合并抑制孕酮作用的化合物。孕酮拮抗劑包括所謂“純”抗孕素，例如米非司酮，以及選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)，例如asoprisnil和⑶B-4124，其在某些組織中作為孕酮受體激動劑起作用，在其他組織中作為孕酮受體拮抗劑起作用。所述方法尤其可用于長期(慢性)施用選擇性孕酮受體。
[0032]孕酮拮抗劑的非限制性實例包括在美國專利6，861，415和6，900，193中公開的類固醇化合物，通過引用將其內容并入本文。在優選的實施方式中，類固醇化合物是CDB-4124(21-甲氧基-17 α -乙酰氧基-11 β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9- 二烯-3，20- 二酮；特拉司酮)或CDB-4453 (21-甲氧基-17 α -乙酰氧基-11 β -(4-Ν-甲基氨基苯基)-1