3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸類似物的新應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體地涉及3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸 類似物作為活性成分在制備用于預防和治療炎癥疾病和與炎癥相關的感染疾病的藥物制 劑中的新應用。
【背景技術】
[0002] 炎癥是一種十分常見而又重要的基本病理過程，任何能夠引起組織損傷的因素， 如感染、非感染性組織損傷（如創傷、手術等）均可導致炎癥的發生，且這些炎癥具有很 多相似的特征（BartonGM.Acalculatedresponse:controlofinflammationbythe innateimmunesystem.J.Clin.Invest.，2008, 118:413-420)。以細菌感染導致的炎癥為 例，細菌分泌的內毒素（細菌脂多糖lipopolysaccharides，簡稱LPS)是細菌致病的主要 因素，可引起機體的一系列炎癥反應。LPS誘導的炎癥信號與Toll樣受體（TLRs)家族等有 關。當機體受到細菌感染時，LPS作用于細胞膜上TLRs受體，通過胞內信號傳遞，級聯基因 表達發生變化，LPS可刺激體內多種細胞因子合成和釋放炎性因子（如N0,TNF-a，IL-6， IL-10等），導致全身性炎癥反應發生，引起中毒性休克、全身炎癥反應綜合征（SIRS)和多 器官功能障礙綜合征（MODS)等炎癥疾病（王曉東，內毒素中和蛋白及其在膿毒癥防治中的 作用[J]，國外醫學生理、病理科學與臨床分冊，2001，21⑵：144-146;麗穎、王興鵬，阻斷 內毒素信號傳導通路治療膿毒癥或膿毒性休克的研宄進展[J]，中華急診醫學雜志，2003， 12(2) :135-137;王穎、郭在晨，感染性休克的治療[J]，中華實用兒科臨床雜志，2007， 22(6) :403-405;張雪梅、熊煥章，LPS誘導的炎癥反應信號傳導通路研宄進展，中國獸醫雜 志，2010,46 (7) :45-47)。因此，LPS可視為細菌的主要致病因子，在細菌感染的發病機理中 起著十分重要的作用。同樣，在組織損傷時，機體會分泌大量細胞因子以修復損傷，但當反 應過度時，也會引發SIRS、MODS等炎癥疾病。
[0003] 烏苯美司（Ubenimex，又名Bestatin)是常見的抗腫瘤輔助藥物，可增強免 疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療等（Umezawa,H.，Aoyagi,T.，Suda,H.，Hamada ,M. &Takeuchi1T. (1976).Bestatin,aninhibitorofaminopeptidaseB,produced byactinomycetes, (29).Pp. 97-99 ；Muskardin,D.T. ,Voelkel.N.F. &Fitzpatrick,F. A. (1994).Modulationofpulmonaryleukotrieneformationandperfusionpressure bybestatin,aninhibitorofleukotrieneA4hydrolase. (48).pp. 131-137 ； Hirayama,Y；Sakamaki,S；Takayanagi,N；Tsuji,Y；Sagawa,T；Chiba,H；Matsunaga,T； Niitsu,Y. (2003)."Chemotherapywithubenimexcorrespondingtopatientage andorgandisorderfor18casesofacutemyelogeneousleukemiainelderly patients-effects,complicationsandlong-termsurvival"?Gantokagakuryoho. Cancer&chemotherapy30(8) :1113-8)。烏苯美司的化學結構式為：
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[0005] 3_氨基-2-羥基-4-苯基-繳氨酰-異殼氨酸是與烏苯美司（Bestatin)結構相 似的新型衍生物，本發明的申請人在申請號為201110076554. 6的中國發明專利中首次公 開該化合物，其化學結構式為：
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[0007] 在申請號為201110076555. 0的中國發明專利中進一步公開了化合物3-氨 基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸作為氨肽酶抑制劑的應用，其活性優于烏苯美司 (Bestatin)，可用作腫瘤治療或輔助治療藥物，具有更好的體內免疫增強作用，如能增強T 細胞和殺傷性NK細胞活性和功能等，但它們對在如細菌引起的急性炎癥中的作用尚未見 報道。
[0008] 本發明的發明人在3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸的基礎上進一 步研宄了它的一系列類似物對在如細菌引起的急性炎癥中的作用。
【發明內容】
[0009] 本發明的發明人在3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸的基礎上進一步 研宄了它的系列類似物對如細菌引起的急性炎癥中的作用，研宄發現，它的系列類似物對 于LPS引起的急性炎癥具有明顯的抑制作用。因此，本發明的目的在于提供3-氨基-2-羥 基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸的系列類似物作為活性成分在制備用于預防和治療炎癥疾 病和與炎癥相關的感染疾病的藥物制劑中的新應用。
[0010] 為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：
[0011] 本發明的第一個方面是提供一種符合通式（I)的3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈 氨酰-異亮氨酸類似物作為活性成分在制備用于預防和治療炎癥疾病和與炎癥相關的感 染疾病的藥物制劑中的應用；
[0012]
[0013] 其中，Rl為異丙基或甲基丙基，R2為異丙基、甲基丙基或2-甲基丙基，R3為羧基
[0014] 其中，R4選自：H、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、直鏈或 支鏈的C1-C4巰基烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基羧基、以及C1-C4烷基酰胺基。
[0015] 進一步地，所述炎癥疾病和與炎癥相關的感染疾病包括細菌感染、無并發癥的膀 胱炎、支氣管炎、外傷、術后炎癥反應、意外傷害、心肌梗塞、結核病或肉狀瘤病、膿毒癥、轉 移性腫瘤、活動期類風濕性關節炎、血清陰性的脊椎關節炎、免疫性血管炎、風濕性多肌病、 局限性回腸炎、深部靜脈血栓形成的炎癥等。
[0016] 本發明評價了 3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸系列類似物的抗炎 效果，發明人選擇小鼠單核-巨噬細胞系Raw264. 7進行測試，檢測LPS誘導的炎性因子NO 表達和釋放，檢測后發現，LPS誘導的炎性因子NO的釋放量大幅減少。
[0017] 本發明的第二個方面是提供一種用于預防和治療炎癥疾病和與炎癥相關的感染 疾病的藥物制劑，含有治療有效量的活性成分和藥學上可接受的載體或賦形劑，所述活性 成分為所述符合通式（I)的3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸類似物、其旋光 異構體或其藥物學上可接受的鹽。
[0018] 優選地，所述藥物制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑或注射劑（如凍 干粉針劑）。
[0019] 藥物學上可接受的鹽可以是藥理學上和其藥物學上都接受的。藥理學上和其藥物 學上可接受的鹽可以是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優選鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
[0020] 所述藥物制劑涉及經腸的（例如口服、舌下含服或直腸給藥）、胃腸外的或局部的 (如透皮藥物制劑）劑型。不與活性成分反應的有機或無機物可以作為載體，如水、油、苯甲 醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯或其它脂肪酸甘油酯、明膠、卵磷脂、環糊精、乳二糖或淀粉等 糖類、硬脂酸鎂、滑石或纖維素。口服用藥優選片劑、糖衣丸劑、膠囊、粉、糖漿、濃縮劑或滴 劑，直腸給藥優選栓劑，胃腸外給藥優選水溶液或油溶液，或凍干劑。也可以使用混懸劑、乳 劑或植入劑，局部用藥可以用貼劑或乳膏劑。胃腸外使用的藥物制劑包括活性化合物的無 菌含水或無水注射液，在此優選與受體血液等滲的溶液。
[0021] 這些藥物制劑可以含有穩定劑、控制藥學活性化合物釋放的添加劑、抗氧劑、緩沖 劑、抑菌劑和用于制備等滲溶液的佐劑。含水和無水的無菌混懸劑可以含有混懸添加劑和 增稠劑。藥物制劑可以分裝在單劑量或多劑量容器如密封劑瓶中，也可以作為經凍干的制 品保存，如需要，使用時可用無菌液體如水或鹽溶液配制。還可以以同樣的方式使用無菌粉 劑、顆粒劑或片劑。
[0022] 所述藥物制劑可用于人和動物中預防和治療炎癥和炎癥相關疾病。