漂浮緩釋型胃內滯留液晶分子印跡藥物載體及其制備
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種漂浮緩釋型胃內滯留液晶分子印跡藥物載體，即含有液晶單體的 低交聯度分子印跡聚合物漂浮型藥物緩控釋載體，同時開發了左旋氨氯地平液晶印跡載體 的制備方法。液晶單體的加入，使分子印跡聚合物（MIPS)在傳統MIPs獨具特異性吸附模 板分子的分子識別性能基礎上，同時兼具漂浮性能。這兩種特殊性能使得本發明的藥物載 體可作為新型胃滯留-漂浮型給藥系統。
【背景技術】
[0002] 胃內漂浮滯留緩釋制劑是根據流體動力學平衡原理（Hydrodynamically BalancedSystemHBS)制成的一種特殊緩釋劑型，與一般的緩控釋劑型不同，這種劑型口 服后漂浮在胃內容物之上，在胃內的滯留時間不受胃排空影響，從而延長藥物在胃腸道中 總的釋放時間，增加藥物在胃和小腸的吸收，提高治療窗小的藥物的生物利用度，降低毒 副作用。其制劑具有如下特點：有一定的強度以抵抗胃蠕動時的壓力；一定時間、一定范圍 內維持制劑的密度小于胃內容物的密度；溶蝕過程應緩慢進行，以維持藥物貯庫作用。
[0003] 分子印跡技術（molecularimprintingtechnique,MIT)，又稱分子恪印，是在模 擬自然界中酶-底物及受體-抗體作用的基礎之上發展起來的一項合成具有預選擇性固定 相的技術。該技術制備出具有能在識別位點以及三維空間結構與目標分子完全匹配的三 維孔穴的聚合物，由于模板的存在，功能單體與模板分子以互補的形式固定下來，除去模板 后的聚合物能專一識別模板分子或與其有類似分子結構的分子，該聚合物為分子印跡聚合 物。
[0004] 分子印跡技術，利用聚合物內對模板藥物具有特異性吸附功能的識別位點使藥物 從聚合物中的釋放速度減緩，外界環境的改變可以使位點發生變化，使藥物從聚合物中釋 放，而位點的改變是可逆的，環境的逆向變化能使識別的位點回到原來的狀態使聚合物恢 復對藥物的吸附功能，使模板藥物重新被攝取到聚合物上，作為藥物載體，應用分子印跡技 術可以使載體對藥物達到釋放重吸附的平衡。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種漂浮緩釋型胃內滯留液晶分子印跡（聚合物）藥物載 體及其制備方法。將分子印跡技術應用于緩控釋材料，可以明顯增加藥物緩控釋效果，同 時，在制備時加入液晶單體，可降低分子間的交聯度，在低水平的交聯度（5mol%單體）下 已足夠印跡和識別模板分子，而且加入液晶單體，聚合物在人工胃液中具有漂浮特征，含有 液晶單體的左旋氨氯地平控釋分子印跡聚合物材料與對照比較具有明顯的緩控釋效果，同 時提高了釋放時間。
[0006] 本發明提供的一種含有液晶單體的左旋氨氯地平控釋分子印跡聚合物藥物載體 (材料）的原料的質量百分數組成： 左旋氛氣地平I. 91%-6. 91% 液晶單體 25. 07%-33. 90% 甲基丙烯酸2. 91%-3. 07% 二甲基丙烯酸乙二醇酯3. 56%-10. 56% 偶氣^異丁臆 0. 38%-〇. 40% 甲苯 40.85%-43.04% 異辛烷 13. 64%-14. 37% 上述的各原料的質量組成之和為100 %。
[0007] 所述的液晶單體為4-甲基苯基雙環己基乙烯或4-氰基苯基環己基己烯。
[0008] 本發明提供的上述含液晶單體左旋氨氯地平緩控釋分子印跡聚合物藥物載體(材 料）的制備方法，采用原位聚合法制備，具體經過下列步驟： 1) 按計量分別將模板分子左旋氨氯地平、甲基丙烯酸、液晶單體4-甲基苯基雙環己基 乙烯、引發劑偶氮二異丁腈、交聯劑二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔劑為甲苯與異辛烷為 致孔劑的溶液中；超聲溶解30min，使之均勻、澄清，除去液體中氧氣，封口，于53 °C水浴 中反應24h; 2) 上述得到的分子印跡聚合物于研缽中研細，先用甲醇：乙酸（v/v，9:1)索氏提取 48小時，除去未反應的殘留雜質和沖洗除去左旋氨氯地平，直到用紫外分光光度法檢測不 到模板分子。再用甲醇索氏提取12小時，洗脫殘留的乙酸；得到的左旋氨氯地平分子印跡 聚合物，室溫下晾干。
[0009] 不含液晶單體的左旋氨氯地平分子印跡聚合物的合成除把液晶單體的量用功能 單體甲基丙烯酸代替外，其余步驟同上。
[0010] 非印跡聚合物的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步驟同上。
[0011] 本發明提供了含有液晶單體的分子印跡控釋藥物載體的制備，首次合成加入液晶 單體的低交聯左旋氨氯地平控釋分子印跡聚合物材料及其制備方法，制備過程簡單，容易 操作。通過左旋氨氯地平分子印跡聚合物對左旋氨氯地平的平衡吸附實驗表明，合成的左 旋氨氯地平分子印跡聚合物對左旋氨氯地平有的特異性吸附和明顯的印跡效果（印跡因子 =2. 25);通過加入液晶單體合成的左旋氨氯地平分子印跡聚合物在釋放介質中立即起漂， 能夠持續漂浮24h以上，不會沉降。
[0012] 通過左旋氨氯地平體外釋放實驗表明，含有液晶單體的左旋氨氯地平分子印跡聚 合物具有較好的控釋性能，相比不加液晶單體的傳統印跡聚合物藥物釋放的時間，其穩定 釋放左旋氨氯地平可達20h以上，體外藥物釋放時間可以達到24h。通過左旋氨氯地平大 鼠體外內血藥濃度檢測實驗表明，含有液晶單體的左旋氨氯地平分子印跡聚合物具有較好 的控釋性能，相比不加液晶單體的傳統印跡聚合物和商品藥物釋放的量，其穩定釋放左旋 氨氯地平含量較大，且在8h內具有較好的緩控釋效果。本發明物理和化學性質穩定，作為 一種特殊的藥物載體材料適用于給藥系統的研宄。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發明制備液晶分子印跡藥物載體和普通分子印跡藥物載體Oh和24h之 后的漂浮性能圖比較（a，b)。
[0014] 圖2為本發明制備載有左旋氨氯地平液晶分子印跡聚合物MIP和無左旋氨氯地 平的液晶分子印跡聚合物NIP平衡的吸附圖。
[0015]圖3為本發明制備載有不同濃度的左旋氨氯地平液晶分子印跡聚合物體外的藥 物釋放實驗的釋放曲線圖（a，b，c為三種不同濃度）。
[0016] 圖4a、圖4b、圖4c分別為本發明制備載有左旋氨氯地平液晶分子印跡聚合物體內 血藥濃度隨時間變化的藥時曲線圖。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合具體實施例，進一步詳細闡述本發明。實施例中未注明具體條件的實驗 方法，通常按照常規條件以及手冊中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件；所用的通 用設備、材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。
[0018]實施例1 漂浮性試驗是為了增加藥物的吸收，提高生物利用度，延長藥物在胃內的滯留時間。為 了考察藥物的漂浮性能，觀察了左旋氨氯地平分子印跡聚合物及非印跡聚合物在24h內的 漂浮特征。具體操作步驟如下： a. 左旋氨氯地平液晶分子印跡藥物載體制備方法： 將質量百分數模板左旋氨氯地平3. 51%，功能單體甲基丙烯酸3. 01%，液晶單體4-甲 基苯基雙環己基乙烯29. 65%，引發劑偶氮二異丁腈0. 39%，交聯劑二甲基丙烯酸乙二醇酯 6. 96%，溶于致孔劑為甲苯42. 33%、異辛烷14. 15%的混合致孔劑溶液中；超聲溶解30min， 使之均勻、澄清，除去液體中氧氣，密封之后置于53 °C水浴中反應24h; b. 左旋氨氯地平普通分子印跡藥物載體制備方法： 將質量百分數模板左旋氨氯地平3. 93%，功能單體甲基丙烯酸3. 31%，引發劑偶氮二 異丁腈4. 32%，交聯劑二甲基丙烯酸乙二醇酯30. 43%，溶于致孔劑為甲苯46. 40%、異辛烷 15. 49%的混合致孔劑溶液中；超聲溶解30min，使之均勻、澄清，除去液體中氧氣，密封之 后置于53 °C水浴中反應24h; c. 上述得到的分子印跡聚合物于研缽中研細，先用甲醇：乙酸（v/v，9:1)索氏提取 48小時，除去未反應的殘留雜質和沖洗除去左旋氨氯地平，直到用紫外分光光度法檢測不 到模板分子。再用甲醇索氏提取12小時，洗脫殘留的乙酸；得到的左旋氨氯地平分子印跡 聚合物，室溫下晾干。
[0019] 非印跡聚合物的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步驟同上。
[0020] d.將合成的左旋氨氯地平液晶分子印跡聚合物MIPl和左旋氧氨氯地平普通分 子印跡聚合物MIP2,非印跡聚合物NIPl和NIP2的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外， 其余步驟同左旋氨氯地平分子印跡聚合物的合成。將合成好的左旋氨氯地平分子印跡聚 合物和非印跡聚合物置于左旋氨氯地平的乙腈溶液中浸泡，然后用乙腈洗兩次，室溫下晾 干；準確稱取載藥的左旋氨氯地平分子印跡聚合物和非印跡聚合物分別放于PH1.0 (9 - 1000, 50mL)鹽酸溶液中，并觀察24h內聚合物的漂浮性質。
[0021] 結果表明，左旋氧氨氯地平液晶分子印跡聚合物MIP在釋放介質中立即起漂，且 持續漂浮24h以上，顆粒完整(見圖1)。說明加入液晶單體的左旋氨氯地平分子印跡聚合物 具有很好的漂浮穩定性。
[0022] 實施例2 左旋氨氯地平平衡吸附實驗研宄以加入液晶單體的左旋氨氯地平分子印跡聚合物對 印跡分子左旋氨氯地平的特異性吸附性能，為了考察印跡聚合物的對左旋氨氯地平的特異 性識別能力，測定了左旋氨氯