一種用于治療干眼病的滴眼液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于中藥制劑領域，具體涉及一種用于治療干眼病的滴眼液及制備方法。
【背景技術】
[0002] 固本明目顆粒為口服制劑，由紅花、訶子、塞北紫堇、丁香、冰片、熊膽粉6味藥材 及蔗糖制成，具有調節潰氣，明目作用，用于潰氣引起的視物不明，目赤干澀等癥，臨床療效 確切，其適用標準為WS-10485 (ZD-0485)-2002,方中紅花和塞北紫堇活血散瘀、清熱解郁、 通經利氣；丁香理氣降逆健脾；冰片通竅、解郁、去翳、明目；熊膽清肝明目；訶子平衡藥性， 降火潤肝，其中丁香的主要作用為理氣降逆健脾。
[0003] 專利文件《一種治療眼病的固本明目滴丸及其制備方法》（CN1709419,以下簡稱 "固本明目滴丸申請"）公開了固本明目滴丸，將冰片、熊膽粉用乙醇溶解；丁香、紅花提取揮 發油；訶子、塞北紫水提醇沉后干燥粉碎，噴入含冰片、熊膽粉的乙醇、提取的揮發油后得到 提取物；加入滴丸的基質后制成固本明目滴丸，同時規定了主藥和輔料的用量比例。
[0004] 固本明目配方主要用于眼部疾病，而固本明目顆粒或固本明目滴丸均為口服制 劑，經過胃腸吸收等步驟才能到達眼部病灶并發揮作用，首過效應使得藥物破壞嚴重且藥 物吸收后全身分布，眼部病灶血藥濃度偏低，因此將固本明目配方做成滴眼液局部用藥，更 有利于藥物發揮療效。另外，固本明目顆粒和固本明目滴丸申請中先對紅花水蒸氣提取揮 發油，再提取黃酮類，經過長時間的高溫破壞，紅花中的有效成分黃酮類損失很大。
[0005] 將固本明目顆粒或固本明目滴丸申請中的組合物做成滴眼液，不僅需要調整滲透 壓、PH值到恰當的數值，也需要解決熊膽粉的加入和提取物刺激性問題。含熊膽粉的藥物 做成滴眼液，常規制備方法是將熊膽粉溶解于乙醇后再添加到配制好的溶液中，但制得的 滴眼液易出現混濁沉淀；并且，固本明目顆粒或滴丸的原料不經過處理，刺激性過強，不適 用于眼睛局部用藥。
[0006] 此外，滴眼液的用量遠遠小于口服制劑的用藥量，也需要針對原料進行適當調整。
[0007] 將固本明目制劑做成滴眼液，目前尚未發現前例或文獻報道。
【發明內容】
[0008] 為克服現有技術的不足，本發明提供一種用于治療干眼病的滴眼液；本發明還提 供了該滴眼液的制備方法。
[0009] 為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[0010] 一種用于治療干眼病的滴眼液，原輔料的重量份組成如下：
[0011] 含熊膽粉的提取物130-170份
[0012] 冰片 1.5-3. 3 份
[0013] 抑菌劑1-2份
[0014] 增溶劑6-10份
[0015] 硼砂40份
[0016] 硼酸10份
[0017] 體積濃度80-95 %乙醇6-10份
[0018] 注射用水適量
[0019] 共制成5000倍量體積
[0020] 其中含熊膽粉的提取物由如下方法制備而成：
[0021] 按重量份取紅花340-400份、訶子340-400份、塞北紫堇110-130份，加入體積 比65-95%乙醇于45-80°C提取2-4次，每次加藥材重量6-10倍量體積，每次提取時間1-4 小時，濾過，濾液回收乙醇后再減壓濃縮至50°C測相對密度1. 20-1. 25,加入3-5倍量體積 的水，得醇水混懸液；取熊膽粉8-12重量份，加水溶解后加入到前述醇水混懸液中，攪拌 10-30分鐘，靜置12-48小時，濾過，濾液減壓濃縮，噴霧干燥，得含熊膽粉的提取物。
[0022] 本發明優選的，一種用于治療干眼病的滴眼液，其中含熊膽粉的提取物由如下方 法制備而成：
[0023] 按重量份取紅花364份、訶子364份、塞北紫堇121份，加入體積比90%乙醇于 60°C提取2次，第一次加8倍量體積，提取3小時，第二次加8倍量體積，提取2小時，濾過， 濾液回收乙醇后再減壓濃縮至50°C測相對密度1. 20-1. 25,加入4倍量體積的水，得醇水混 懸液；取熊膽粉10. 5重量份，加水溶解后加入到前述醇水混懸液中，攪拌25分鐘，靜置24 小時，濾過，濾液減壓濃縮，噴霧干燥，得含熊膽粉的提取物。
[0024] 本發明優選的，一種用于治療干眼病的滴眼液，原輔料的重量份組成如下：
[0025] 含熊膽粉的提取物146份
[0026] 冰片2. 5份
[0027] 抑菌劑1. 5份
[0028] 增溶劑7. 5份
[0029] 硼砂40份
[0030] 硼酸10份。
[0031] 體積濃度80-95 %乙醇7. 5份
[0032] 注射用水適量
[0033] 共制成5000倍量體積
[0034] 本發明所述的一種用于治療干眼病的滴眼液，其中抑菌劑選自苯扎氯特、苯扎溴 特中的一種或兩種，優選為苯扎氯特；增溶劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或 兩種，優選為聚乙二醇600 ;乙醇體積濃度優選為95%。
[0035] 本發明所述的原輔料無特別說明的均為市場購買。
[0036] -種用于治療干眼病的滴眼液的制備方法，步驟如下：
[0037] 1)制備含熊膽粉的提取物：按重量份取紅花340-400份、訶子340-400份、塞北 紫堇110-130份，加入體積比65-95%乙醇于45-80°C提取2-4次，每次加藥材重量6-10 倍量體積，每次提取時間1-4小時，濾過，濾液回收乙醇后再減壓濃縮至50°C測相對密度 1. 20-1. 25,加入3-5倍量體積水，得醇水混懸液；取熊膽粉8-12重量份，加水溶解后加入 到前述醇水混懸液中，攪拌10-30分鐘，靜置12-48小時，濾過，濾液減壓濃縮，噴霧干燥，即 得；
[0038] 2)制備滴眼液：按重量份取1. 5-3. 3份冰片，加入6-10份體積濃度80-95 %乙醇 使溶解，再加入6-10份增溶劑，濾過得冰片溶液備用；將130-170重量份的含熊膽粉的提取 物加入到200-4500倍量體積的注射用水中，攪拌溶解，濾過得水沉物溶液；取上述冰片溶 液加入到水沉物溶液中，邊加邊攪拌，再加入100-4400倍量體積的注射用水，再加入40份 硼砂、10份硼酸和1-2份抑菌劑，攪拌使溶解，加注射用水至5000倍量體積，混勻，濾過，即 得。
[0039] 本發明優選的，一種用于治療干眼病的滴眼液的制備方法，步驟如下：
[0040] 1)制備含熊膽粉的提取物：按重量份取紅花364份、訶子364份、塞北紫堇121份， 加入體積比90%乙醇于60°C提取2次，第一次加8倍量體積，提取3小時，第二次加8倍量 體積，提取2小時，濾過，濾液回收乙醇后再減壓濃縮至50°C測相對密度1. 20-1. 25,加入4 倍量體積的水，得醇水混懸液；取熊膽粉10. 5重量份，加水溶解后加入到前述醇水混懸液 中，攪拌25分鐘，靜置24小時，濾過，濾液減壓濃縮，噴霧干燥，即得；
[0041] 2)制備滴眼液：按重量份取2. 5份冰片，加入7. 5份體積比95%乙醇使溶解，再 加入7. 5份增溶劑，濾過得冰片溶液備用；將146重量份的含熊膽粉的提取物加入到2500 倍量體積的注射用水中，攪拌溶解，濾過得水沉物溶液；取上述冰片溶液加入到水沉物溶液 中，邊加邊攪拌,再加入2000倍量體積的注射用水，再向溶液中加入40份硼砂、10份硼酸和 1. 5份抑菌劑，攪拌使溶解，加注射用水至5000倍量體積，混勻，濾過，即得。
[0042] 本發明倍量體積是指重量與體積的對應關系，單位為ml/g或L/kg。
[0043] 本發明與現有技術相比，優點如下：
[0044] 1.本發明發現，固本明目口服制劑中揮發油類成分直接作用于眼睛局部時，刺激 性太大，去除后并不影響療效，由此，本發明去除了處方中的丁香，摒棄了對丁香、紅花揮發 油的提取和使用，同時也減少了對紅花黃酮類成分的破壞。
[0045] 2.固本明目原方中冰片的使用量為口服制劑，不適用于滴眼液，本發明調整了冰 片的用量。另外，本發明還對其中熊膽粉的加入方式進行了改進，增加了熊膽粉的用量以抵 消加工損失，且消除了滴眼液使用熊膽粉造成的易出現混濁沉淀問題。
[0046] 3.本發明經過大量實驗選擇了硼砂-硼酸體系為輔料，既作為滲透壓調節劑，又 兼作PH調節劑，本發明還選擇了核實抑菌劑和增溶劑。經檢測，本發明的滴眼液符合藥典 對滴眼液的各項規定。
[0047] 4.本發明制備的滴眼液制劑與口服制劑相比，不僅大大減少了藥物用量，且由于 藥物直接作用于病灶部位，加快了起效時間，提高了療效。
【具體實施方式】
[0048] 下述實施例和實驗例用于進一步說明但不限于本發明。
[0049] 實驗例1、提取工藝實驗
[0050] 本實驗采用單因素和正交試驗相結合的方式，以羥基紅花黃色素 A(簡稱：HSYA)、 總生物堿的加權平均系數為考察指