泊沙康唑口服混懸劑及其制備方法
【專利說明】
[0001]
技術領域
[0002] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種泊沙康唑口服混懸劑及其制備方法。
【背景技術】
[0003]目前，真菌感染是有害人類健康、危及人類生命的一類常見病。近年來，由于人體 免疫缺陷病（HIV)的流行以及對癌癥、器官移植患者使用了較強的免疫抑制藥物，嚴重真菌 感染及其病死率呈上升趨勢。三唑類抗真菌藥較兩性霉素B和氟胞嘧啶抗菌活性更強、毒 性更低，因而被廣泛地應用于臨床，但是第一代三唑類藥物抗菌譜窄、生物利用度低并有藥 物相互作用和耐藥性等問題，已不能滿足臨床迫切需求。第二代三唑類抗真菌藥物泊沙康 唑的研發成功克服了上述種種局限。
[0004]泊沙康唑是新一代三唑類抗真菌藥。在體外試驗和臨床感染研究顯示，泊沙康唑 對微生物如曲霉屬、念珠菌屬等具有抗菌活性，也對其他唑類藥物耐藥的酵母和霉菌具有 廣譜抗真菌活性。
[0005] 侵襲性念珠菌病是目前臨床上最常見的侵襲性真菌病，其治療始終是臨床的巨大 挑戰之一。Vazquez等主持的多中心、隨機、雙盲的研究發現，在合并人免疫缺陷病毒（HIV) 感染的患者中分別采用泊沙康唑和氟康唑治療口腔念珠菌感染，參與該研究的患者CD4細 胞計數平均80/_3,大部分患者未接受抗病毒治療，治療第1天分別口服氟康唑和泊沙康唑 200mg，此后連續13天給予100mg，治療結束后泊沙康唑和氟康唑組患者的臨床治愈率分別 為91. 7%和92. 5%，病原學治療成功率均為68%，但在其后第42天的隨訪中，泊沙康唑組真 菌學治療成功率（40. 6%)高于氟康唑組（26. 4%)。另一項研究發現泊沙康唑在治療氟康唑 難治性口腔念珠菌病及食道念珠菌病，臨床治愈率達73%。
[0006]惡性血液病患者的曲霉感染率已超過念珠菌，病死率更高達70-90%，合并中樞神 經系統感染后病死率更高，但傳統抗真菌藥物的療效有限。Walsh等對193例惡性血液 病合并難治性曲霉感染分別應用泊沙康唑、伏立康唑或棘白菌素類藥物補救治療，泊沙康 唑總有效率最高（42%比26%);對侵襲性肺曲霉病的療效最好（39%比25%)，對播散性曲 霉菌病更有效（53%比45%)。Raad等在血液系統惡性腫瘤并侵襲性曲霉病初始治療失敗 后再給予泊沙康唑行補救治療，總有效率高達40%(21/53)，而高劑量兩性霉素B脂質體 (彡7. 5mg?kg1 ?d3組的有效率為8% (4/52)，高劑量兩性霉素B脂質體聯合卡泊芬凈組 的有效率為11%(4/38)，3種治療方案的歸因病死率分別為40%、65%及68%。另一項回顧性 研究發現在血液系統惡性腫瘤合并肺部曲霉感染的患者，泊沙康唑補救治療的療效與兩性 霉素B脂質體聯合伊曲康唑相當，優于前者單藥治療，需要接受機械通氣治療的患者較少。
[0007] 隨著真菌耐藥性增加，泊沙康唑作為新一代三唑類抗真菌藥物，具有廣譜、高效、 耐藥性強，不良反應小等優勢，必將廣泛應用于臨床，具有良好的發展前景。
[0008]泊沙康唑是美國默沙東制藥公司開發的新一代三唑類抗真菌藥物， 化學名稱：4- [4- [4- [4- [ [ (3R，5R) -5- (2, 4-二氟苯基）四氫化-5- (1H-1，2, 4-三 唑-1-甲基）-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S，2S)-1-乙基-2-羥丙 基]-2, 4-二氫-3H-1，2, 4-三唑-3-酮， 主成分結構式：
其口服混懸液于2005年11月在歐洲首次上市，于2013年在中國上市，商品名：Noxafil?。泊沙康唑作為新一代三唑類抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、活性高、耐藥強、安全性 好等優勢，目前已廣泛應用于臨床，具有較好的發展前景。葡萄糖漿基本上轉化值較高，半 固體的，使用不方便，要溶解。其生產工藝復雜，需其他粉碎方式進行預處理。低壓處理對 設備要求高，生產設備成本高。
【發明內容】
[0009]本發明提供一種泊沙康唑混懸液，其特征在于，其由以下重量比的成分組成：
(1)按批生產指令單稱取泊沙康唑原料、聚山梨酯-80、二甲硅油、苯甲酸鈉、枸櫞酸、枸 櫞酸鈉、甘油、黃原膠和麥芽糖漿。
[0010] (2)向配料桶中加入配制總量30%的純化水及聚山梨酯-80,攪拌溶解后加入處方 量泊沙康唑，繼續攪拌至分散均勻后繼續加入二甲硅油，并分散均勻，備用。
[0011] (3)上述分散均勻的藥液均質處理，，均質結束后向均質機中加入配制的純化水， 沖洗殘留藥液，加入至配料桶中。
[0012] (4)向配料桶中加入經均質處理的藥液，加入苯甲酸鈉，攪拌直至混合均勻后向配 液罐中緩慢加入黃原膠，邊加邊恒速攪拌，加完黃原膠后繼續攪拌，在不攪拌的情況下靜置 30min，后加入配料灌中。
[0013] (5)向配液罐中加入甘油、麥芽糖漿，邊加邊恒速攪拌直至混合均勻。
[0014] (6)取處方量二氧化鈦加純化水分散均勻后加至配液罐中，邊加邊恒速攪拌直至 混合均勻后加入香精，攪拌直至混合均勻。
[0015] (7)以pH4. 0的枸櫞酸一枸櫞酸鈉緩沖液調節pH至4. 3-4. 7。
[0016] (8)向配液罐中加入純化水至全量并混合均勻，中間體取樣進行中間控制檢測，合 格后供灌裝。
[0017] 其中步驟3)中均質處理壓力為30_60MPa。
[0018] 其中步驟3)中均質處理至原料粒徑：小于3ym的顆粒數彡65%，小于10ym的顆 粒數彡99%，中位值[d(0? 5)]在I. 5~1. 85ym之間； 其中步驟3)均質結束后向均質機中加入配制總量10%的純化水。
[0019] 步驟6)純化水為總量5%， 以lmol/L枸櫞酸、lmol/L枸櫞酸鈉配制枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液 其中，步驟8)配制結束至開始灌裝不超過4小時，如4小時內中間體檢驗未結束，則不 等待中間體檢驗結果，直接進行灌裝。
[0020] 本發明的泊沙康唑口服混懸液自制樣品30分鐘的平均溶出度均大于85% 本發明的泊沙康唑口服混懸液含量均勻度應為標示量的95. 0~105. 0%，含苯甲酸鈉 (C7H5NaO2)應為 1. 80~2. 20mg/ml。
[0021] 本發明的泊沙康唑口服混懸液有關物質的限度為：雜質I不超過0. 2%，雜質II不 超過0. 2%，其他單雜不超過0. 2%，總雜質不超過0. 4%。
[0022] 本發明的泊沙康唑口服混懸液黏度為900~3200cp。
[0023] 本發明的泊沙康唑口服混懸液生產工藝簡單，節約了部分工藝，僅需8道工序即 可完成本品的配制，可大大降低生產耗時及生產成本； 泊沙康唑原料僅需進行低壓處理即可達到目標粒徑，且無需其他粉碎方式進行預處 理。低壓處理對設備要求低，可大大降低生產設備成本； 麥芽糖漿有低轉化值的，液體狀的直接用； 從制劑處方工藝研究結果看，工藝穩定，適合產業化生產；質量研究結果和穩定性研究 結果表明，本品的質量穩定可控，本品的包裝符合運輸、存儲和使用過程中的要求。
【具體實施方式】
[0024] 實施例1 處方
制備方法： (1)按批生產指令單稱取泊沙康唑原料、聚山梨酯-80、二甲硅油、苯甲酸鈉、枸櫞酸、枸 櫞酸鈉、甘油、黃原膠、麥芽糖漿、二氧化鈦、香精，嚴格執行一人稱量、一人復核，同時填寫 稱量、復核記錄。
[0025](2)向配料桶中加入配制總量30%的純化水及聚山梨酯-80,攪拌溶解后加入處方 量泊沙康唑，繼續攪拌至分散均勻后繼續加入二甲硅油，并分散均勻，備用。
[0026](3)上述分散均勾的藥液經均質機(壓力30_60MPa)處理，至原料粒徑：小于3ym的顆粒數彡65%，小于10ym的顆粒數彡99%，中位值[d(0. 5)]在I. 5~1. 85ym之間，均質 結束后向均質機中加入配制總量10%的純化水，沖洗均質機中殘留藥液，加入至配料桶中。
[0027] (4)向配料桶中加入經均質機處理的藥液，加入苯甲酸鈉，攪拌直至混合均勻后向 配液罐中緩慢加入黃原膠，邊加邊恒速攪拌，加完黃原膠后繼續攪拌，在不攪拌的情況下靜 置30min讓黃原膠水化，后加入配料灌中。
[0028] (5)向配液罐中加入甘油、麥芽糖衆，邊加邊恒速攪拌直至混合均勻。
[0029] (6)取處方量二氧化鈦加加配制總量5%的純化水分散均勻后加至配液罐中，邊加 邊恒速攪拌直至混合均勻后加入