具有基于novolimus和丙交酯的涂層使得novolimus與涂層具有最小鍵合量的藥物遞送支 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本文公開了藥物遞送醫療裝置。更具體地，提供了用于醫療裝置的聚合物涂層，其 包含最小量的與涂層中聚合物鍵合的藥物。
【背景技術】
[0002] 大多數的藥物遞送支撐件（stent)和支架（scaffold)包含三個組成部分：（1)支 架/支撐件結構、基底或本體，（2)聚合物涂層和（3)通常存在以減少新內膜增生和再狹窄 的治療劑。聚合物涂層的主要目的是將藥物固定在支架上并控制其釋放速率。生物可再吸 收支架包含生物可再吸收支架結構和生物可再吸收涂層。與永久性聚合物涂層相比，還將 生物可再吸收涂層放置在金屬支撐件上以提供益處。
[0003] 作為藥物/裝置組合產品，藥物遞送支架必須滿足進行藥物釋放速率控制和維持 藥物純度的現有標準。這樣的標準的一個實例是新藥品標準中的Q3B(R2)雜質（Q3B(R2) Impurities in New Drug Products standard，FDA 2006年7月）。當將藥物與聚合物混合 時，藥物可能由于與聚合物本身反應、與環境物質反應或者在包裝后進行滅菌（例如最終 滅菌）以及其他機制而發生化學改變。產生與涂層聚合物綴合之藥物的藥物與載體聚合物 的反應是存在問題，因為其既降低藥物劑量又產生生物學和毒理學特性未知的新物質。顯 著量的這些物質（其中顯著水平可低至1% )必須進行復雜且昂貴的研究來鑒定新物質并 且可能需要進行毒理學研究。最終，大量的藥物-聚合物物質可導致類似于新藥物物質的 調控路徑的研究，例如美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，FDA)研 究性新藥物方法（Investigational New Drug process，IND)。這一結果可能是極其昂貴 且幾乎沒有價值的，因為藥物降解產物和藥物-聚合物加合物的任何治療價值幾乎都沒有 未經改變之藥物的治療價值高。
【發明內容】
[0004] 因此，本文中提供了這樣的可植入裝置（例如支撐件和生物可吸收支架），其包含 裝置本體和在本體上的涂層，其中所述涂層包含聚合物（例如，基于PLA的聚合物）和與該 聚合物綴合的大環藥物（例如，novolimus)，其中與聚合物綴合之大環藥物的量足夠低從 而不降低裝置的藥物劑量并且不產生生物學和毒理學特性未知的新物質。
[0005] 在一個實施方案中，本文中提供了這樣的可植入裝置（例如支撐件或生物可 吸收支架），其包含裝置本體和在裝置本體上的涂層，所述涂層包含聚（D，L-丙交酯） (PDLLA)聚合物和與該聚合物綴合的novolimus，其中如通過液相色譜-質譜法（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS)所測量的，與聚合物綴合的 novolimus 的量 小于或等于0. 35% (novolimus重量/聚合物重量）。
[0006] 在另一個實施方案中，本文中提供了這樣的可植入裝置（例如支撐件或生物可吸 收支架），其包含裝置本體和在裝置本體上的涂層，所述涂層包含：聚合物，其中所述聚合 物包含丙交酯、丙交酯單元、乳酸或乳酸單元；以及與丙交酯、丙交酯單元、乳酸或乳酸單 元綴合的novolimus，其中如通過液相色譜-質譜法（LC-MS)所測量的，與聚合物綴合的 novolimus的量小于或等于0? 35% (novolimus重量/聚合物重量）。
[0007] 在一個實施方案中，本文中提供了這樣的生物可吸收支架，其包含支架本體和在 支架本體上的涂層，所述涂層包含：聚合物，其中所述聚合物包含基于丙交酯或乳酸的聚合 物；以及與基于丙交酯或乳酸的聚合物綴合的novolimus，其中如通過液相色譜-質譜法 (LC-MS)所測量的，與聚合物綴合的novolimus的量小于或等于0? 35% (novolimus重量/ 聚合物重量）。
[0008] 附圖簡述
[0009]圖1示出了一種示例性支架的視圖。
[0010] 發明詳述
[0011] 與本文中所述的藥物遞送可植入裝置一起使用的一種雷帕霉素衍生物是 novolimus。在本文中與novolimus組合用作可植入裝置（例如支撐件或生物可吸收支架） 上之涂層的優選生物可再吸收聚合物包含基于聚（乳酸）（PLA)的聚合物。基于PLA的聚 合物可包括均聚物或共聚物。除非另有說明，否則基于PLA的共聚物可包括交替共聚物、周 期共聚物、統計共聚物、無規共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交聯共聚物和/或立構嵌段 共聚物。除非另有說明，否則基于PLA的聚合物可包含兩種、三種、四種或更多種不同類型 的重復單體、低聚物或聚合物單元。
[0012] 當基于PLA的聚合物具有反應性端基時，雷帕霉素衍生物（例如novolimus)與基 于PLA的聚合物之間的反應是可能的。對于通過開環聚合合成的基于PLA的聚合物，該聚 合物的一端是羥基。此外，在制造和滅菌期間的任何聚合物降解均可導致羧酸端基和另外 的羥基端基。聚乳酸聚合物具有羧酸端基和羥基端基。novolimus具有4個羥基并且這些 羥基可與PLA的羧酸端基偶聯，從而使藥物與聚合物偶聯。另外，novolimus含有酯基，并 且這可通過酯交換而與PLA聚合物的羥基端基偶聯，從而使藥物與聚合物偶聯。該后一反 應使藥物的大環內酯環打開。
[0013]因此，本文中提供了這樣的可植入裝置（例如支撐件和生物可吸收支架），其包 含裝置本體和在裝置本體上的涂層，其中所述涂層包含聚合物和與該聚合物綴合的大環藥 物，其中與聚合物綴合之大環藥物的量足夠低從而不降低裝置的藥物劑量并且不產生生物 學和/或毒理學特性未知的新物質或雜質。每_裝置長度的藥物劑量可以為2微克至3 微克（meg)、3mcg至4mcg、4mcg至5mcg、5mcg至6mcg、6mcg至8mcg、3mcg、4mcg、5mcg、6mcg、 7mcg、8mcg或9mcg。可植入裝置本體自身和/或涂層中的聚合物可以為基于聚（乳酸）或 聚（丙交酯）（"PLA"）的聚合物中的任一種或組合。
[0014] 用于綴合的藥物
[0015] 多種藥物（例如大環藥物）可與本文中所述的藥物遞送醫療裝置和聚合物一起 使用。除非另有說明，否則本文中使用的術語"大環藥物"指大環內酯化學物質，其為衍生 物、代謝物，或者另外與西羅莫司具有類似的化學結構，并且可用于治療新內膜增生、再狹 窄和/或其他血管病癥，例如易損斑塊。"大環藥物"的實例包括比歐莫司（biolimus)、 merilimus、myolimus、novolimus、吡美莫司、16-戊-2-炔氧基 _32(S)_ 二氫-雷帕霉素、 地磷莫司（ridaforolimus)、他克莫司、替西羅莫司和佐他莫司。在本文中提供的化合物、組 合物、裝置和方法的一個實施方案中，大環藥物是novolimus。
[0016] 可用于治療新內膜增生、再狹窄和/或其他血管病癥（例如易損斑塊）的其他藥 物也可與本文中所述的藥物遞送醫療裝置和聚合物一起使用。這樣的藥物包括具有酯基和 /或羥基側基（pendant hydroxyl group)，例如具有羥基側基的紫杉醇。
[0017] 在一個優選實施方案中，當與藥物遞送裝置的聚合物綴合時，藥物呈無定形形式。
[0018] 除非另有說明，否則本文中使用的術語"雷帕霉素"和"西羅莫司"可互換使用并 且指具有以下化學結構和系統（IUPAC)名稱的化合物：
[0019]
[0020] (3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9,10,12， 13,14,21，22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氫-9,27-二羥基-3-[(lR)-2-[(lS， 3R，4R)-4-羥基-3-甲氧基環己基]-1-甲基乙基]-10, 21-二甲氧基-6,8,12,14, 20, 26-六 甲基-23,27-環氧基-311-吡啶并[2，1-(3][1，4]-氧雜氮雜環三^^一碳炔-1，5,11，28， 29(4H，6H，31H)_ 五酮。
[0021] "雷帕霉素"還可通過以下商品名鑒定：抗生素AY 22989、AY 22989、AY-22989、 CCRIS 9024、HSDB 7284、NSC 226080、Rapammune、Rapamune、SILA 9268A、UNII-W36ZG6FT64 和啊_090217。"雷帕霉素"還可通過化學文摘服務社（Chemical Abstracts Service)登記 號53123-88-9鑒定。"雷帕霉素"也在以下參考文獻中進行了描述，其分別清楚地通過引用 并入本文：美國專利 No. US 5, 100, 899 A ;Sehgal 等，The Journal of Antibiotics，第 28 卷（1975)，第10期，第727-732頁；和Swindells等，The Canadian Journal of Chemistry， 第 56 卷（1978)，第 2491-2492 頁。
[0022] 除非另有說明，否則本文中使用的術語"novolimus"指具有以下化學結構和名稱 的化合物：
[0023]
[0024] 16-0-去甲基雷帕霉素。
[0025] "novolimus"還可通過7-0-去甲基雷帕霉素和通過化學文摘服務社登記號 151519-50-5鑒定。"Novolimus"在以下參考文獻中進行了描述，其清楚地通過引用并入本 文：美國專利 No. US 7,867,988 B2;US 8,367,081 B2;和 US 8,404,641 B2。
[0026] 除非另有說明，否則本文中使用的術語"比歐莫司（biolimus) "指具有以下化學結 構和名稱的化合物：
[0027]
[0028] (2-0-(2-乙氧基乙基）雷帕霉素。
[0029] " 比歐莫司"還可通過 Biolimus A9、Umirolimus、A9、Ba9、TRM-986 和 UNII-U36PGF65JH ;以及通過化學文摘服務社登記號851536-75-9鑒定。"比歐莫司"在美國 專利No. US 7, 220, 755 B2中進行了描述，其清楚地通過引用并入本文。
[0030] 除非另有說明，否則本文中使用的術語"merilimus"指以下化合物中的任一種： 42_0_(四氛咲喃_3_基）雷帕霉素（Merilimus-l) ;42_0_(氧雜環丁燒_3_基）雷帕霉 素（Merilimus-2) ;42-0-(四氫吡喃-3-基）雷帕霉素（Merilimus-3) ;42-0-(4-甲基，四 氫呋喃-3-基）雷帕霉素；42-0-(2,5,5_三甲基，四氫呋喃-3-基）雷帕霉素；42-0-(2， 5-二乙基-2-甲基，四氫呋喃-3-基）雷帕霉素；42-0-(2H-吡喃-3-基，四氫-6-甲氧 基-2-甲基）雷帕霉素或者42-0-(2H-吡喃-3-基，四氫-2, 2-二甲基-6-苯基）雷帕霉 素。42_0_(四氛咲喃_3_基）雷帕霉素（Merilimus_l)、42-〇-(氧雜環丁燒_3_基）雷帕 霉素（Merilimus-2)和42-0-(四氫吡喃-3-基）雷帕霉素（Merilimus-3)的化學結構提
[0037] 42-0-(四氫吡喃-3-基）雷帕霉素（Merilimus-3) 〇
[0038] "Merilimus"在美國專利申請公開No. US 2013/0184305 Al中進行了描述，其清楚 地通過引用并入本文。
[0039] 除非另有說明，否則本文中使用的術語"myolimus"指具有以下化學結構和名稱的 化合物：
[0040]
[0041] 32-脫氧雷帕霉素。
[0042] "Myolimus" 還可通過 SAR943、SAR943-NXA、SAR943N、SDZ 227-943 N、 UNII-IGL4DTS8F8、32-脫氧雷帕霉素和olcorolimus ;以及通過化學文摘服務社登記號 186752-78-3鑒定。"myolimus"在以下參考文獻中進行了描述，其清楚地通過引用并入本 文：美國專利申請公開No. US 2010/0086579 Al;和US 2005/0020614 Al;以及美國專利 No.US 5,985,890 A ;和 US 6,200,985 Bl。
[0043] 除非另有說明，否則本文中使用的術語"紫杉醇"指具有以下化學結構和名稱的化 合物：
[0044]
[0045] 0 -(苯甲酰基氨基）-a -羥基-，（2aR，4S，4aS，6R，9S，11S，12S，12aR，12bS) -6， 12b-雙（乙醜氧基）-12-(苯甲醜氧基）-2a，3,4,4a，5,6,9,10,11，12,12a，12b-十二氛-4， 11-二羥基_4a，8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-甲橋-IH-環十烷并（3,4)苯并（l，2-b) 氧雜環丁-9-基苯丙酸酯，（a R，PS)-。
[0046] "紫杉醇"還可通過以下名稱和通過化學文摘服務社登記號33069-62-4鑒定： (2aR，4S，4aS，6R，9S，11S，12S，12aR，12bS)-l，2a，3,4,4a，6,9,10,11，12,12a，12b-十二氫 4,6,9，11，12，1213-六羥基-4 &，8，13，13-四甲基-7，11-甲橋-511-環十烷并（3,4)苯并（1， 2_b)氧雜環丁 -5-酮6，12b-二乙酸酯、12苯甲酸酯、與（2R，3S) -N-苯甲酰基-3-苯基異絲 氨酸的 9-酯；（2aR_(2aa，4后，4&0，60，9€1(€[1?*，03*)，11€[，12€[，12匕€0)-0(苯 甲酰基氨基）_ a -羥基苯丙酸6,12b-雙（乙酰氧基）-12-(苯甲酰氧基）_2a，3,4,4a，5， 6,9,10,11，12,12a，12b-十二氫-4,11-二羥基-4a，8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-甲 橋-IH-環十烷并（3,4)苯并（