唑來膦酸用于制備治療脂肪性肝病的藥物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及挫來麟酸的用途，具體來說設及挫來麟酸用于制備治療脂肪性肝病的 藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 脂肪性肝病是指由于各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變。導致肝細胞 的脂肪含量增加，可能原因有醒酒、糖尿病、血脂肪過高、體重過重等脂肪性肝病。
[0003]非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除酒精W 外的其他因素導致W肝細胞脂肪變性和脂質堆積為特征的臨床病理綜合征。其廣譜包括單 純性脂肪肝（NAFL)、脂肪性肝炎（NASH)、肝纖維化和肝硬化等病理階段。該疾病的發生大 多伴有患者體重的增加。隨著經濟水平的提高及生活方式的改變，非酒精性脂肪肝病的發 病率逐年升高，已經成為最常見的慢性肝病之一。
[0004]NAFLD的臨床表現隨病因、肝臟的脂肪含量及炎癥浸潤程度、病程及伴隨的基礎疾 病如肥胖、糖尿病等不同而不同。多數患者（48% -100% )無肝病癥狀，少數會有乏力、右 上腹不適或隱痛等非特異性癥狀。肝部腫大是許多患者的唯一體征，肝功能表現為輕度受 損，轉氨酶水平升高。目前認為W肝臟脂肪堆積為主要特征的脂肪肝為良性，可W通過如調 整飲食習慣及增加運動等生活方式的改變得W改善。故而對于非酒精性脂肪肝的臨床治療 鮮有報道，也沒有臨床上用于緩解脂肪肝的有效藥物。脂肪肝若疏忽治療或治療不當，部分 患者可能會進展為脂肪性肝炎、肝纖維化等不可逆的肝病，最終出現肝硬化、黃痘、腹水和 消化道出血等表現。伴隨著脂肪性肝病的發生，患者多出現不同程度的肥胖特征，BMI指數 超標，臀圍比超標。 陽0化]肝臟甘油S醋燈riglyceride，TG)的堆積是可W逆轉的，因而藥物祀向降低肝細 胞內TG，對治療脂肪性肝病，尤其治療和預防NAFLD的進一步進程有著重要的臨床意義。
[0006]鑒于新藥開發的難度的加大、費用高昂，藥物開發的重點已轉移到產品的二次應 用，如拓展已開發藥物的新適應癥等。老藥經過臨床試驗及長時間的大量病例的臨床觀察， 其安全性可W更加有效地保證。對于出現的不良反應認識更加全面。且對于已臨床藥物開 發新的用途，其用于臨床試驗耗費的成本可相對降低。因此，研究已臨床藥物，拓展其新功 能和適應癥，可W極大地促進臨床治療的發展、節約衛生資源和促進藥物在市場產生價值。
[0007]挫來麟酸的分子式：CsHidNzOA;化學名稱為：1-徑基-2-(咪挫-1-基）-亞乙 基-1，1-二憐酸；英文名稱為：zole化onicacid;化學結構式如式I所示：
[0008]
[0009] 目前，挫來麟酸在臨床上被廣泛用于治療骨代謝性疾病，如骨質疏松、變形性骨炎 W及癌性骨轉移等骨病，其對骨吸收有明顯的抑制作用。挫來麟酸與阿侖麟酸鋼和利塞麟 酸鋼等是第=代二麟酸鹽藥物，其區別于第一代不含氮二麟酸鹽，如依替麟酸鋼與氯屈麟 酸鋼和第二代含氮二麟酸鹽，如帕米麟酸鋼與替魯麟酸鋼，其抗骨吸收作用最強而毒副作 用更小。其重要分子結構包括P-C-P基團一活性基團和R1與R2側鏈取代基，運些重要基 團決定了挫來麟酸的生物活性與作用機理。臨床上的挫來麟酸主要祀向破骨細胞，如阻擋 破骨細胞對骨的破壞與吸收、干擾破骨細胞的生長和誘導破骨細胞的調亡等。同時，挫來麟 酸還可W直接祀向破骨細胞的甲徑戊酸/異戊二締通路的關鍵酶一法尼基焦憐酸合成酶 (farnesylpyrophosphatesynthase,FPP巧的活性，進而減少異戊二締類化合物如法尼基 焦憐酸（FP巧和香葉基香葉基焦憐酸（GGP巧的形成，從而阻斷GWase參與的多種信號通 路的傳遞，但尚無挫來麟酸用于治療脂肪性肝病的報道。
【發明內容】
[0010] 有鑒于此，本發明的目的在于通過考察食源性和遺傳性肝臟脂質堆積小鼠注射挫 來麟酸后的情況，來確認挫來麟酸是否可W作為治療脂肪性肝病的藥物。從而為治療脂肪 性肝病開辟新的道路，并為挫來麟酸在臨床上的應用提供一種新的適應癥。
[0011] 本發明中使用的挫來麟酸在臨床上多W靜脈滴注為主要給藥方式，由靜脈注射的 藥物將匯入體循環，主要作用于其他器官。在動物水平上W尾靜脈形式給藥，與臨床上口服 類似，主要的代謝器官為肝臟，則可W降低其首先運輸到其他器官，再回肝所產生的藥物損 失。在用于治療脂肪性肝病，如非酒精性脂肪肝的功能中，藥物施用方式也可W是口服、肝 臟特異性施用或全身施用（例如，透過皮膚、鼻吸入或者用栓劑）。本發明的挫來麟酸也可 被制成針劑形式，例如用生理鹽水或含有葡萄糖和其他輔劑的水溶液通過常規方法進行制 備。諸如片劑和膠囊之類的藥物，可通過常規方法進行制備。針劑、溶液、片劑和膠囊宜在 無菌條件下制造。
[0012] 本發明提供一種挫來麟酸用于制備治療肝病的藥物的用途，所述肝病包括脂肪性 肝病。
[0013] 優選地，所述脂肪性肝病包括食源性及遺傳性因素導致的脂肪性肝病。
[0014] 優選地，所述脂肪性肝病是非酒精性脂肪肝和肝功能損傷。
[0015] 優選地，所述挫來麟酸的劑型為針劑、溶液、片劑或膠囊。
[0016] 優選地，所述挫來麟酸的給藥劑量為兩天注射一次，每次50yg/kg或200yg/kg。
[0017] 本發明提出了挫來麟酸可W用于制備治療肝病的藥物的用途，所述肝病包括脂肪 性肝病和肝功能損傷，所述脂肪性肝病包括食源性及遺傳性因素導致的脂肪性肝病，尤其 指非酒精性脂肪肝。根據本發明，挫來麟酸可w用于有效地治療肝病，減緩肝臟脂質堆積和 脂肪變性，對非酒精性脂肪肝有顯著減緩作用，并可W降低血液中谷丙轉氨酶和谷草轉氨 酶的水平，降低機體的體重，從而為治療脂肪性肝病和肝功能損傷開辟了新的道路，并為挫 來麟酸在臨床上的應用提供一種新的適應癥，為挫來麟酸在肝病治療領域打開了潛在、良 好的應用前景。同時，挫來麟酸已被應用于臨床上治療代謝性骨病，其副作用小，成本相對 新藥物的開發較為低廉。
【附圖說明】
[0018] 圖1為挫來麟酸給藥后，小鼠體重及主要脂質代謝器官的變化圖。
[0019] 圖2為挫來麟酸給藥后，小鼠肝臟內的脂質含量的變化柱形圖。
[0020] 圖3為挫來麟酸給藥后，小鼠的肝臟石蠟切片及肥染色后光鏡圖。
[0021] 圖4為挫來麟酸給藥后，小鼠血液中谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的含量變化圖。
[0022] 圖5為不同劑量的挫來麟酸給藥后，ob/ob小鼠體重及主要脂質代謝器官的變化 圖。
[0023] 圖6為不同劑量的挫來麟酸給藥后，ob/ob小鼠肝臟內的脂質含量的變化圖。
[0024] 圖7為不同劑量的挫來麟酸給藥后，ob/ob小鼠的肝臟石蠟切片及肥染色后光鏡 圖。
[00巧]圖8為不同劑量的挫來麟酸給藥后，ob/ob小鼠的肝臟冰凍切片及油紅染色后光 鏡圖。
[00%] 圖9為不同劑量的挫來麟酸給藥后，ob/ob小鼠血液中谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶 的含量變化圖。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合附圖和實施例對本發明作進一步詳細的說明。
[0028]W下實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明范圍。實施例中未注明具體 條件的實驗方法，通常按照常規條件，例如《分子克隆實驗指南》（MolecularCloning:A L油oratoryManual)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。
[0029] 一般材料和方法
[0030]材料：
[0031] 8周齡巧7BL/6J小鼠及10周齡ob/ob小鼠購于南京大學模式動物研究所。小 鼠正常飼料購于江蘇省協同生物工程有限責任公司。高脂飼料購于ResearchDiets,化W 化unswi