用于制造組織的裝置、系統和方法

用于制造組織的裝置、系統和方法
【專利說明】用于制造組織的裝置、系統和方法 本申請是2011年9月27日提交的發明名稱為"用于制造組織的裝置、系統和方法"的 201180050831.4號（國際申請號PCT/US2011/053515)中國專利申請的分案申請。 交叉引用
[0001] 本申請要求提交于2010年10月21日的第61/405,582號美國臨時申請的權益，其通 過引用全文并入。
【背景技術】
[0002] 醫療保健行業面臨著許多緊迫的問題。截至2009年12月，有105,305名患者由器官 共享聯合網絡(UNOS)登記為需要器官移植。2009年一月到九月，僅進行了21,423例移植。每 年添加到UNOS名單上的患者比進行移植的更多，導致等待移植的患者數目凈增加。例如，在 2008年初，有75,834人登記為需要腎；在那一年年底，該數字已增長到80,972人。那一年進 行了16,546例腎移植，但名單上增加了33,005名新患者。2008年，由UNOS登記為需要腎的患 者的移植率為20%。等待名單上的患者的死亡率為7%。
[0003] 此外，新藥物化合物的研究和開發成本大約為18億美元。參見化Ul等人（2010) .How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge.化 1:ure Reviews Drug DiscoveiT 9(3) :203-214。藥物研發是發現和/或設計 藥物的過程。藥物研發的過程通常至少包括W下步驟:候選藥物的識別、合成、表征、篩選和 治療效果的分析。盡管技術和對生物系統的理解在進步，但藥物研發仍然是一個漫長而昂 貴的低效率過程，且新治療發現出現的幾率較低。

【發明內容】

[0004] 為了緩解對組織和器官的迫切需求，對于促進再生醫學和組織工程技術的應用的 工具和技術存在需求。對于大幅增加創新的、有成本效益的新醫學產品的數量和質量且不 會招致無法承受的研發成本的工具和技術，也存在需求。因此，發明人在本文中描述了用于 制造組織和器官的裝置、系統和方法。
[0005] 本文描述了生物打印機，其包含:一個或多個打印機頭，其中打印機頭包含接收和 夾持至少一個墨盒的手段(means),并且其中所述墨盒包含選自W下一種或多種的內容物： 生物墨水和支撐材料；用于校準至少一個墨盒的位置的手段;和用于分配至少一個墨盒的 內容物的手段。在一個實施方案中，本文描述的打印機頭包含用于接收和夾持一個墨盒的 手段。在另一實施方案中，本文描述的打印機頭包含用于接收和夾持超過一個墨盒的手段。 在另一實施方案中，生物打印機進一步包含打印機臺。在另一實施方案中，用于接收和夾持 至少一個墨盒的手段選自：磁力吸引、筒夾夾頭夾具（collet chuck grip)、套圈、螺母、筒 接合器或其組合。在又一實施方案中，用于接收和夾持至少一個墨盒的手段是筒夾夾頭夾 具。在又一實施方案中，用于校準至少一個墨盒的位置的手段選自：激光準直、光學準直、機 械準直、壓電準直、磁力準直、電場或電容準直、超聲準直或其組合。在又一實施方案中，用 于校準至少一個墨盒的位置的手段是激光準直。在另一實施方案中，用于分配至少一個墨 盒的內容物的手段是應用活塞、應用壓力、應用壓縮氣體、液壓技術或其組合。在又一實施 方案中，用于分配至少一個墨盒的內容物的手段是應用活塞。在又一實施方案中，活塞的直 徑小于墨盒的直徑。在另一實施方案中，生物打印機進一步包含用于調節溫度的手段。在又 一實施方案中，生物打印機進一步包含用于調節環境溫度、墨盒溫度、墨盒內容物溫度、接 收表面溫度或其組合的手段。在又一實施方案中，用于調節溫度的手段是加熱元件。在又一 實施方案中，用于調節溫度的手段是加熱器。在又一實施方案中，用于調節溫度的手段是福 射加熱器、對流加熱器、傳導加熱器、風扇加熱器、熱交換器或其組合。在又一實施方案中， 用于調節溫度的手段是冷卻元件。在又一實施方案中，用于調節溫度的手段是冷卻劑容器、 冷凍液、冰、福射冷卻器、對流冷卻器、傳導冷卻器、風扇冷卻器或其組合。在又一實施方案 中，將溫度調節為約40°C至約90°C。在又一實施方案中，將溫度調節為約(TC至約10°C。在另 一實施方案中，本文公開的生物打印機進一步包含用于向W下一種或多種應用潤濕劑的手 段:打印機臺；接收表面、沉積孔口、生物墨水、支撐材料或打印的構建體。
[0006]本文還公開了校準包含沉積孔口的墨盒的位置的方法，其中墨盒接附在生物打印 機上，該方法包括:沿至少一個軸校準墨盒位置;其中所述軸選自X軸、y軸和Z軸;并且其中 利用激光進行各校準。在一個實施方案中，該方法包括激發激光并生成至少一道基本穩定 和/或基本靜止的激光束，并且其中所述激光束與地面平行。在另一實施方案中，該方法包 括激發激光并生成至少一道基本穩定和/或基本靜止的激光束，并且其中所述激光束與地 面垂直。在又一實施方案中，利用第一和第二激光進行各校準。在又一實施方案中，第一激 光與地面垂直，而第二激光與地面平行。在另一實施方案中，利用水平激光沿y軸校準墨盒 位置包括：定位墨盒，使得墨盒（i)位于第一 y卦限且（ii)分配孔口低于激光束的上闊限； (a)向激光束移動墨盒，并且在激光束被墨盒中斷時立即停止所述移動，其中激光束被墨盒 中斷的位置是第一y位置；（b)重新定位墨盒，使得墨盒位于第二y卦限，并且分配孔口低于 激光束的上闊限；（C)向激光束移動墨盒，并且在激光束被墨盒中斷時立即停止所述移動， 其中激光束被中斷的位置是第二y位置；（d)并計算第一y位置和第二y位置之間的中點。在 另一實施方案中，利用水平激光沿X軸校準墨盒位置包括：（a)將墨盒定位（i)在第一y位置 和第二y位置之間的中點，且（ii)在激光的傳感器閥限（threshold) W外；（b)向傳感器閥限 移動墨盒，并且在墨盒接觸傳感器閥限時立即停止所述移動；（C)其中墨盒接觸傳感器的位 置加上半個墨盒寬度為X位置。在另一實施方案中，利用水平激光沿Z軸校準墨盒位置包括： (a)定位墨盒，使得分配孔口位于激光束上方；（b)向激光束移動墨盒，并且在激光束被墨盒 中斷時立即停止所述移動，其中激光束被中斷的位置是Z位置。在另一實施方案中，利用垂 直激光沿y軸校準墨盒的位置包括：（a)定位墨盒，使得墨盒（i)位于第一y卦限且（ii)分配 孔口在激光束的傳感器閥限W外；（b)向激光束移動墨盒，并且在激光束被墨盒中斷時立即 停止所述移動，其中激光束被墨盒中斷的位置是第一y位置；（C)重新定位墨盒，使得墨盒位 于第二y卦限且分配孔口在激光束的傳感器閥限W外；（d)向激光束移動墨盒，并且在激光 束被墨盒中斷時立即停止所述移動，其中激光束被中斷的位置是第二y位置；（e)計算第一 y 位置和第二y位置之間的中點；和(f)任選地，重復(a)-(e)并對計算的中點取平均值。在另 一實施方案中，利用垂直激光沿X軸校準墨盒位置包括：（a)定位墨盒，使得墨盒（i)位于第 一X卦限且（ii)分配孔口在激光束的傳感器閥限W外；（b)向激光束移動墨盒，并且在激光 束被墨盒中斷時立即停止所述移動，其中激光束被墨盒中斷的位置是第一X位置；（C)重新 定位墨盒，使得墨盒位于第二X卦限且分配孔口在激光束的傳感器閥限W外；（d)向激光束 移動墨盒，并且在激光束被墨盒中斷時立即停止所述移動，其中激光束被中斷的位置是第 二X位置；（e)計算第一X位置和第二X位置之間的中點；和(f)任選地，重復(a)-(e)并對計算 的中點取平均值。在另一實施方案中，利用垂直激光沿Z軸校準墨盒位置包括：（a)定位打印 機頭，使得分配孔口位于激光束上方并在激光傳感器范圍閥限W外；（b)沿Z軸移動打印機 頭，達到傳感器閥限；其中，Z位置是達到激光傳感器閥限的位置;和任選地，重復步驟(a)和 (b)并計算平均Z位置。在另一實施方案中，沿Z軸校準墨盒位置包括：目測確定分配孔口的 位置。
[0007] 本文進一步描述了用于校準包含分配孔口的墨盒的位置的系統，其中該墨盒接附 在生物打印機上，所述系統包含:用于沿至少一個軸校準墨盒位置的手段，并且其中所述軸 選自y軸、X軸和Z軸。在一個實施方案中，用于校準墨盒的手段是激光準直、光學準直、機械 準直、壓電準直、磁力準直、電場或電容準直、超聲準直或其組合。在另一實施方案中，用于 校準墨盒的手段是激光準直。在又一實施方案中，激光準直手段包括選自水平激光和垂直 激光的至少一道激光。在又一實施方案中，激光準直手段包括水平激光和垂直激光。在又一 實施方案中，將激光準直手段精確到垂直軸上± 40WI1和水平軸上± 20WI1。
[0008] 本文進一步描述了用于制造組織構建體的方法，其包括:計算機模塊接收期望的 組織構建體的視覺表示(visual representation)的輸入;計算機模塊生成一系列命令，其 中該命令基于該視覺表示且可被生物打印機讀取;計算機模塊將該系列命令提供給生物打 印機;和生物打印機按照該命令沉積生物墨水和支撐材料，W形成具有限定幾何形狀的構 建體。在一些實施方案中，計算機模塊包含顯示屏。在進一步的實施方案中，計算機模塊包 含圖形用戶界面(GUI)。在更進一步的實施方案中，用戶使用由計算機模塊提供的GUI來限 定一個或多個對象的內容，W形成期望的組織構建體的視覺表示。在一個實施方案中，顯示 屏基本上由包含多個形狀基本相同且大小基本相等的對象的網格組成。在又一實施方案 中，各個對象的形狀是圓形的。在又一實施方案中，用戶限定一個或多個對象的內容，W形 成期望的組織構建體的視覺表示。在又一實施方案中，用戶限定的對象的內容選自生物墨 水或支撐材料。在進一步的實施方案中，顯示屏由用戶電子或手工輸入的=維擅染 (rendering)組成，從而可W在生物打印機上執行生物打印程序之前在任何合適的平面中 或矢量上調整=維擅染的各種組分。
[0009] 本文進一步描述了將墨盒接附到生物打印機上的方法，包括：（a)將墨盒插入筒夾 夾頭中，其中該筒夾夾頭接附在生物打印機的打印機頭上；和(b)調節該筒夾夾頭的外套 環;其中所述插入和調芐基本上不改變打印機頭的位置。
[0010] 本文進一步描述了與本文描述的生物打印機一起使用的墨盒，其包含至少一個孔 口，其中孔口的邊緣是光滑或基本光滑的。在一個實施方案中，墨盒是毛細管或微量移液 器。在另一實施方案中，墨盒包含生物墨水。在又一實施方案中，墨盒包含支撐材料。在又一 實施方案中，孔口是圓形或正方形的。在又一實施方案中，墨盒具有約Iwii至約1000 wii的內 直徑。在又一實施方案中，墨盒具有約500WI1的內直徑。在又一實施方案中，墨盒具有約化1 至約50山的容積。在又一實施方案中，墨盒具有約扣1的容積。在又一實施方案中，標記墨盒 W指示生物墨水的組成。在又一實施方案中，標記墨盒W指示支撐材料的組成。在一些實施 方案中，生物墨水和/或支撐材料是準備好的(primed)。在進一步的實施方案中，通過在啟 動生物打印機程序之前將生物墨水擠出到分配孔口的水平來準備生物墨水。在進一步的實 施方案中，通過在啟動生物打印機程序之前將支撐材料擠出到分配孔口的水平來準備支撐 材料。
[0011] 本文進一步描述了用于將墨盒接附到生物打印機上的系統，其包含：用于接收墨 盒并將其固定到生物打印機的打印機頭上的手段;其中用于接收和固定墨盒的手段的使用 基本上不改變打印機頭的位置。在一些實施方案中，用于接收墨盒并將其固定到打印機頭 上的手段選自：磁力吸引、筒夾夾頭夾具、套圈、螺母、筒接合器或其組合。在一個實施方案 中，用于接收墨盒并將其固定到打印機頭上的手段中有筒夾。
[0012] 本文進一步描述了用于接收一個或多個從生物打印機分配的結構的接收表面。在 一個實施方案中，接收表面是平坦或基本平坦的。在另一實施方案中，接收表面是光滑或基 本光滑的。在又一實施方案中，接收表面是(a)平坦或基本平坦的且(b)光滑或基本光滑的 或山)限定或基本限定的。在另一實施方案中，接收表面的形貌被設計為適應或影響一個或 多個分配的結構的大小、形狀或紋理(texture),或者幾何形狀。在又一實施方案中，接收表 面包含固體材料、半固體材料或其組合。在又一實施方案中，接收表面包含玻璃、塑料、金 屬、金屬合金或其組合。在又一實施方案中，接收表面包含凝膠。在又一實施方案中，接收表 面抵抗所述一個或多個結構的粘附。在又一實施方案中，接收表面包含聚合的NovoGel?。 具體而言，本發明設及： 1. 一種生物打印機，其包含： 一個或多個打印機頭，其中該打印機頭包含用于接收和夾持至少一個墨盒的手段，并 且其中所述墨盒包含選自W下一種或多種的內容物： 生物墨水，和 支撐材料； 用于校準至少一個墨盒的位置的手段;和 用于分配至少一個墨盒的內容物的手段。 2. 段1所述的生物打印機，其中所述用于分配至少一個墨盒的內容物的手段是應用活 塞、應用壓力、應用壓縮氣體、液壓技術或其組合。 3. 段1所述的生物打印機，進一步包含用于調節溫度的手段。 4. 段3所述的生物打印機，進一步包含用于調節環境溫度、墨盒溫度、墨盒內容物溫度、 接收表面溫度或其組合的手段。 5. 段4所述的生物打印機，其中所述用于調節溫度的手段是加熱元件。 6. 段5所述的生物打印機，其中所述用于調節溫度的手段是福射加熱器、對流加熱器、 傳導加熱器、風扇加熱器、熱交換器或其組合。 7. 段4所述的生物打印機，其中所述用于調節溫度的手段是冷卻元件。 8. 段7所述的生物打印機，其中所述用于調節溫度的手段是冷卻劑容器、冷凍液、冰、福 射冷卻器、對流冷卻器、傳導冷卻器、風扇冷卻器或其組合。 9. 段1所述的生物打印機，進一步包含用于向W下一種或多種應用潤濕劑的手段： 打印機臺； 接收表面； 沉積孔口； 生物墨水； 支撐材料;和 打印的構建體； 其中在一個或多個時間點應用潤濕劑，該時間點選自：通過生物打印機分配生物墨水 或支撐材料之前、與分配基本同時和通過生物打印機分配生物墨水或支撐材料之后。 10. -種校準包含沉積孔口的墨盒的位置的方法，其中所述墨盒接附在生物打印機上， 該方法包括:沿至少一個軸校準墨盒位置;其中所述軸選自X軸、y軸和Z軸;并且其中利用激 光進行各校準。 11. 段10所述的方法，其中利用激光沿至少一個軸校準墨盒位置包括： 沿軸定位激光束； 沿與激光束軸垂直的軸移動所述墨盒，并且在激光束被墨盒中斷時立即停止所述移 動，其中記錄激光束被中斷的位置； 在激光束的路徑內沿激光束的相同軸移動墨盒，并且在達到傳感器閥限時立即停止所 述移動，其中記錄達到傳感器閥限的位置； 定位墨盒，使得激光束能夠測量墨盒上一個或多個點的精確位置;和 在一個或多個軸上重復步驟(a)、（b)、k)和(d)中的一個或多個，并對記錄的位置進行 計算，W確定墨盒在空間中的位置。 12. -種用于校準包含沉積孔口的墨盒的位置的系統，其中所述墨盒接附在生物打印 機上，所述系統包含：用于沿至少一個軸校準墨盒位置的手段，其中所述軸選自y軸、X軸和Z 軸。 13. 段12所述的系統，其中所述用于校準墨盒位置的手段是激光準直、光學準直、機械 準直、壓電準直、磁力準直、電場或電容準直、超聲準直或其組合。 14. 一種用于制造組織構建體的方法，包括： 計算機模塊接收期望的組織構建體的視覺表示的輸入； 計算機模塊生成一系列命令，其中該命令基于該視覺表示且 可被生物打印機讀取； 計算機模塊將該系列命令提供給生物打印機;和 生物打印機按照該命令沉積生物墨水和支撐材料，W形成具有限定的幾何形狀的構建 體。 15. 段14所述的方法，其中所述視覺表示包含將期望的組織構建體的一個或多個元素 識別為W下一種或多種： 生物墨水； 生物墨水的具體組成； 支撐材料;和 支撐材料的具體組成。 16. -種接收表面，其用于接收由段1所述的生物打印機沉積的一個或多個結構，其中 該接收表面是基本平坦或基本光滑的。 17. -種接收表面，其用于接收由段1所述的生物打印機沉積的一個或多個結構，其中 該接收表面的形貌被設計為適應或影響一個或多個沉積的結構的大小、形狀或紋理，或者 幾何形狀。
【附圖說明】
[0013] 圖1說明了使用水平激光校準墨盒的一個非限制性實例。
[0014] 圖2說明了使用垂直激光校準墨盒的一個非限制性實例。
[0015] 圖3說明了毛細管準備過程(priming process)的一個非限制性實例。
[0016]圖4說明了生物打印的組織構建體的二維表示形式的一個非限制性實例。
[0017]圖5說明了通過使用與帶有510皿針頭的注射器相連的NovoGen MMX?生物打印機 來連續沉積PF-127而生成的S維構建體的一個非限制性實例;在該情況下為金字塔形構建 體。
[001引圖6說明了通過使用與帶有510皿針頭的注射器相連的NovoGen MMX?生物打印機 來連續沉積PF-127而生成的S維構建體的一個非限制性實例；在該情況下為立方體形狀 (左圖）和空屯、立方體形狀(右圖）的構建體。
【具體實施方式】
[0019] 本發明設及再生醫學、組織/器官工程、生物和醫學研究W及藥物研發領域。更具 體地，本發明設及用于制造組織和器官的裝置，用于校準和使用此類裝置的系統和方法，W 及由本文公開的裝置、系統和方法制造的組織和器官。
[0020] 在某些實施方案中，本文公開了生物打印機，其包含:一個或多個打印機頭，其中 打印機頭包含用于接收和夾持至少一個墨盒的手段，并且其中所述墨盒包含選自W下一種 或多種的內容物:生物墨水和支撐材料;用于校準至少一個墨盒的位置的手段;和分配至少 一個墨盒的內容物的手段。
[0021] 在某些實施方案中，本文還公開了校準包含沉積孔口的墨盒的位置的方法，其中 墨盒接附在生物打印機上，該方法包括:沿至少一個軸校準墨盒位置;其中該軸選自X軸、y 軸和Z軸;并且其中利用激光進行各校準。
[0022] 在某些實施方案中，本文還公開了用于校準包含沉積孔口的墨盒的位置的系統， 其中墨盒接附在生物打印機上，所述系統包含:用于沿至少一個軸校準墨盒位置的手段，其 中該軸選自y軸、X軸和Z軸。
[0023] 在某些實施方案中，本文還公開了用于制造組織構建體的方法，包括:計算機模塊 接收期望的組織構建體的視覺表示的輸入;計算機模塊生成一系列命令，其中該命令基于 該視覺表示且可被生物打印機讀取;計算機模塊將該系列命令提供給生物打印機；W及生 物打印機按照該命令沉積生物墨水和支撐材料，W形成具有限定的幾何形狀的構建體。
[0024] 在某些實施方案中，本文還公開了將墨盒接附到生物打印機上的方法，包括：（a) 將墨盒插入筒夾夾頭中，其中該筒夾夾頭接附在生物打印機的打印機頭上;和(b)調節筒夾 夾頭的外套環;其中所述插入和調芐基本上不改變打印機頭的位置。
[0025] 在某些實施方案中，本文還公開了用于將墨盒接附到生物打印機上的系