難溶性藥物控釋片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及難溶性藥物控釋片及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
【背景技術】
[0002] 聚氧乙締(PEO)做為親水性高分子材料在口服型凝膠骨架片中越來越得到藥學界 的關注。藥物從骨架片中的釋放機理包括兩種，對于難溶性藥物而言，主要W骨架的溶蝕為 主;而對于水溶性藥物而言，主要W藥物從膨脹的凝膠層中擴散為主。
[0003] 傳統緩釋片多W徑丙甲纖維素化PMC)作為骨架材料，采用低取代徑丙基纖維素做 崩解劑，采用粉末直接壓片或濕法制粒壓片制得親水性凝膠骨架片。該親水凝膠骨架片在 體外的釋藥曲線緩慢非恒速，釋放前期存在突釋現象，釋放后期緩慢。運使得藥物進入體內 后存在一定的血藥波動現象，且個體差異性較大。
[0004] 采用高粘度聚氧乙締和親水材料作為骨架材料制備親水凝膠骨架片，可W很好地 延緩藥物的體外釋放，并且可W通過調節聚氧乙締和親水緩釋材料的比例得到近似零級的 釋放的控釋制劑，改善傳統W徑丙甲基纖維素為骨架材料的緩釋片的缺點，減小傳統緩釋 制劑存在血藥濃度的峰谷現象。
[000引滲透累片是經典的控釋制劑，其中的藥物有很好的零級釋藥曲線，但其制備工藝 復雜，操作不便，生產設備昂貴，工業化生產成本太大。含有聚氧乙締的控釋片，可W依賴傳 統緩釋片的制備工藝，大大的簡化生產，降低生產成本。
【發明內容】
[0006] 本研究的目的是在于針對現有技術的不足，提供一種控釋效果良好，制備工藝簡 單的難溶性藥物控釋骨架片。
[0007] 本發明的另一個目的是在于提供針對難溶性藥物控釋片的制備方法。
[0008] 本發明采用W聚氧乙締為核屯、骨架，W另一種常見親水材料加入適當的填充劑和 潤滑劑，采用傳統的緩釋片制備工藝(粉末直接壓片法或濕法制粒壓片法），制備成達到零 級釋放效果的的控釋片。該制劑與傳統的滲透累控釋制劑相比，具有相同的零級釋藥行為， 但是滲透累制劑需要有機溶劑包衣，打孔等操作，運極大地增加了制劑的安全性和工業化 的成本。而本制劑采用傳統的緩釋制劑的制備工藝生產，大大地簡化了該制劑的生產工藝， 使安全性提高。并且相對于緩釋片而言，克服了傳統緩釋片的緩慢非恒速釋藥的特點，使得 藥物在體內有效的避免了普通制劑及緩釋制劑血藥濃度的峰谷現象;減少了服藥次數，減 少了不良反應，提高了患者的順應性。
[0009] 本發明是利用聚氧乙締在水中吸水膨脹，形成凝膠層，難溶性藥物通過在其凝膠 層中的擴散和聚氧乙締自身的溶蝕共同控制藥物的釋放。相對于單純的應用聚氧乙締，采 用小粘度的親水材料與聚氧乙締混合使用可W改善藥物從骨架中釋藥緩慢的缺點，并通過 調解聚氧乙締與小粘度親水材料的比例來控制藥物的釋藥速度。其中，小粘度親水材料包 括泊洛沙姆、低分子量的聚氧乙締、聚乙二醇、低粘度的徑丙甲纖維素，主要是依賴于其吸 水后迅速膨脹，使骨架溶蝕，藥物緩慢釋放出來，從而達到零級控制釋放的效果。
[0010] 本發明是通過W下技術方案實現：
[0011] 本發明的難溶性藥物控釋片包含如下組分，其重量百分數為:難溶性藥物為9.6 % ~32%，高粘度聚氧乙締占10%~35%，親水性低粘度材料占10%~35%，填充劑20%~ 50%，潤滑劑0.5% ~1.0%。
[0012] 高粘度聚氧乙締?60分子量為1，000,000-7,000,000，其可從是?60化21((25°(：下， 2%的溶液粘度400~SOOmPa ? s)，PE0 N60K(25°C下，2%的溶液粘度2000~4000mPa ? S), WSR 301(25°C下，1%的溶液粘度 1650~5500mPa ? s)，WSRCoagulant(25°C下，1%的溶液粘 度5500~7500mPa ? s)，WSR 303(25°C下，1%的溶液粘度7500~1000 OmPa ? S)等之間的一 種或幾種組合。
[0013] 所述的親水性低粘度材料為泊洛沙姆188(Mw為7680~9510;粘度約為IOOm^ ? S)、低分子量的聚氧乙締(Mw為200，000~900，000; 25°C下，5%的溶液粘度55~17600mPa ? S)、聚乙二醇(Mw為4000~6000,8~16mPa ? S)、低粘度的徑丙甲纖維素 K100LVP、E15和E50 (20°C下，2%的溶液粘度，12~120mPa ? S)中的一種或幾種。
[0014] 所述的高粘度聚氧乙締 PEO優選WSR 301(百分含量為23%~35%);親水性低粘度 材料優選陽0 N80、PEG 4000、PEG 6000、泊洛沙姆188(含量在20%~30%)中的一種。
[001引所述的難溶性藥物選自：格列齊特、茶堿、氣比洛芬、尼美舒利、尼莫地平。
[0016] 本發明可W通過W下方法制備
[0017] 方案一:原輔料分別過80目篩，稱取:難溶性藥物，高粘度聚氧乙締，親水性低粘度 材料，填充劑，潤滑劑，采用等量遞加法混合，混勻，采用粉末直接壓片法進行壓片。
[0018] 方案二:將處方量難溶性藥物，高粘度的聚氧乙締，親水性低粘度材料，填充劑，潤 滑劑分別過80目篩，稱取處方量的W上成分，采用等量遞加法混合，然后加94%~95%的無 水乙醇作為黏合劑制軟材，過18目篩，制粒，干燥，加潤滑劑混勻，壓制成片。
【附圖說明】：
[0019] 圖巧實施例1的格列齊特體外累積釋放百分數-時間曲線；
[0020] 圖2為實施例2的茶堿體外累積釋放百分數-時間曲線；
[0021] 圖3為實施例3的氣比洛芬體外累積釋放百分數-時間曲線；
[0022] 圖4為實施例4的尼美舒利和尼莫地平體外累積釋放百分數-時間曲線；
[0023] 圖5為實施例5的尼莫地平體外累積釋放百分數-時間曲線；
[0024] 圖6格列奇特S種劑型的體外釋放曲線；
[002引圖7S種不同劑型的格列齊特體內的血藥濃度-時間曲線。
[0026] 具體實施例及實施方式如下： 實例1 處方量(mg) 格列奇特 30 「 1 WS民 301 70
[0027] PEO N80 70 微晶舒維素 140 硬脂酸讀 3
[002引具體制備方法：
[0029] 將實例1中的格列齊特和其他輔料分別過80目的篩，稱取處方量的格列齊特， WSR301，海藻酸鋼，微晶纖維素，硬脂酸儀，采用等量遞加法混合均勻并進行粉末直接壓片， 即得。
[0030] 實例2 處方量(mg) 茶堿 1朋： WS民 N121C 40
[0031] WSR coagulate 30 PEG 4000 60 乳糖 撕 微粉珪膠 3
[0032] 具體制備方法：
[0033] 將實例2的茶堿和其他輔料分別過80目篩，稱取處方量的茶堿，WSR N12K，WSR coagulate，PEG 4000，乳糖，微粉硅膠，除微粉硅膠外采用等量遞加法混合，混勻，然后加 95%無水乙醇拌勻，制粒，在45°C條件下烘干12小時，加微粉硅膠混勻，壓片，即得。 實例3 Wv古且?/ 、 處另里(mg) 氣比洛芬 100 WSR N-!2K 50 W034] WS民 303 20 PEG 6000 70 可壓性淀粉 70 滑石粉 3
[0CX3日]具體制備方法：
[0036] 將實例3的氣比洛芬和其他輔料分別過80目篩，