抗Muc1類美登素免疫偶聯抗體用于治療實體瘤的用圖

抗Muc1類美登素免疫偶聯抗體用于治療實體瘤的用圖
【專利說明】抗Muc1類美登素免疫偶聯抗體用于治療實體瘤的用途 發明領域
[0001] 本發明涉及一種用于治療癌癥用途的偶聯物，其包含：（i)與人粘蛋白-l(MUCl)糖 蛋白結合的細胞結合劑，其與（ii)至少一種細胞毒性連接，其中所述偶聯物以至少120mg/ m2的劑量施用。
[0002] 發明背景
[0003] 已有多項開發特異性摧毀靶癌細胞而不損害周邊、非癌細胞和組織的抗癌治療劑 的嘗試。這種治療劑具有在人患者中大幅改進癌癥治療的潛力。
[0004] 一種有前景的方式是將細胞結合劑如單克隆抗體與細胞毒性藥物連接。取決于細 胞結合劑的選擇，基于在這些細胞表面上表達的分子表達概貌可設計這些細胞毒性偶聯物 以僅識別和結合特定的癌細胞類型。
[0005] 國際專利申請W0 02/16401描述了鼠類單克隆抗體DS6,其與由人漿液性卵巢癌表 達的抗原CA6反應。該鼠類單克隆抗體DS6可因此祀向癌細胞。
[0006] CA6抗原更具體地在U.S.專利號7,834，155中作為由癌細胞表達的.(：1粘蛋白受 體上的唾液酸糖表位得到表征。該專利還提供了抗體，特別是人源化的抗體如人源化的 hDS6抗體，其能夠識別MUC1粘蛋白受體的這種CA6唾液酸糖表位。
[0007] 細胞毒性藥物如甲氨蝶呤、柔紅霉素、阿霉素、長春新堿、長春堿、美法侖、絲裂霉 素 C和苯丁酸氮芥已與多種鼠類單克隆抗體連接用于細胞毒性偶聯物。在一些情況中，藥物 分子與抗體分子通過媒介載劑分子如血清白蛋白連接。
[0008] 特異性識別特定類型的癌細胞的細胞毒性偶聯物的開發在持續改進用于治療具 有癌癥的患者的方法中至關重要。
[0009] 為此，本發明涉及特異性靶向表達在癌細胞表面的分子/受體的包含細胞結合劑 如抗體和細胞毒性劑的偶聯物的開發。
[0010] 更具體地，本發明還涉及偶聯物，其包含抗體，優選是人源化的抗體，其識別由癌 細胞表達的Mucl粘蛋白受體CA6唾液酸糖表位且可在細胞毒性劑的背景中用于抑制表達 CA6糖表位的細胞生長。這樣的偶聯物之一是SAR566658。
[0011] SAR566658是由針對腫瘤相關的唾液酸糖表位CA6(huDS6)的人源化單克隆抗體與 細胞毒性類美登素 DM4偶聯組成的免疫偶聯物。
[0012]更具體地，本發明提供識別Mucl粘蛋白受體CA6唾液酸糖表位的細胞毒性偶聯物， 對于所述偶聯物，有必要確定施用的合適劑量和方案進而獲得良好耐受的抗癌治療，其能 夠治療承受癌癥的患者特別是承受CA6陽性癌癥尤其是乳腺癌或卵巢癌的患者。
[0013] 發明概述
[0014] 本發明因此涉及一種用于治療癌癥用途的偶聯物，其包含：（i)與人粘蛋白-1 (MUC1)糖蛋白結合的細胞結合劑，其與（i i)至少一種細胞毒性劑連接，其中所述偶聯物以 至少120mg/m2的劑量施用。
[0015] 本發明還涉及一種用于治療癌癥用途的偶聯物，其包含：（i)與人粘蛋白-l(MUCl) 糖蛋白結合的細胞結合劑，其與（ii)至少一種細胞毒性劑連接，所述癌癥選自下組:乳腺癌 和卵巢癌。
[0016] 在本發明的一些實施方案中，所述細胞結合劑是人源化抗CA6抗體且所述細胞毒 性劑是類美登素。
[0017] 在進一步的實施方案中，所述細胞結合劑是包含序列SEQ ID N0:9的重鏈和序列 SEQ ID N0:10的輕鏈的人源化抗CA6抗體huDS6,且所述細胞毒性劑是美登素化合物如DM1 或 DM4〇
[0018] 在具體的實施方案中，用于本發明上下文的偶聯物是下列式（XXI)的化合物 SAR566658
[0019]
[0020] 本發明還涉及一種制品，其包含：
[0021] a)包裝材料；
[0022] b)偶聯物，其包含(i)與人粘蛋白-1 (MUC1)糖蛋白結合的細胞結合劑，其與（i i)至 少一種細胞毒性劑連接;更具體地式(XXI)的化合物SAR566658，和
[0023] c)在所述包裝材料中包含的標簽或包裝插頁，表明所述偶聯物以至少120mg/m2的 劑量施用。
[0024]本發明還涉及一種制品，其包含：
[0025] a)包裝材料；
[0026] b)偶聯物，其包含(i)與人粘蛋白-1 (MUC1)糖蛋白結合的細胞結合劑，其與（i i)至 少一種細胞毒性劑連接;更具體地式(XXI)的化合物SAR566658，和
[0027] c)在所述包裝材料中包含的標簽或包裝插頁，表明施用所述偶聯物用于治療選自 下組的癌癥:乳腺癌和卵巢癌。
[0028] 發明詳述
[0029] 定義
[0030] 在本發明的上下文中，術語"MUC1糖蛋白〃指人中的MUC1基因編碼的粘蛋白。MUC1 是在其胞外結構域具有大量〇-連接糖基化的糖蛋白。MUC1具有120-225kDa的核心蛋白質 量，其隨糖基化增加至250-500kDa。其超過細胞表面延伸200-500nm。該蛋白通過跨膜結構 域錨定至許多上皮細胞的頂部表面。超過跨膜結構域的是包含用于釋放大胞外結構域的裂 解位點的SEA結構域。胞外結構域包含20個氨基酸可變數目串聯重復(VNTR)結構域，在不同 個體中具有20-120不等的重復數目。這些重復中富含允許重度0-糖基化的絲氨酸、蘇氨酸 和脯氨酸殘基。
[0031 ]在本發明的上下文中，術語"CA6糖表位〃或"CA6唾液酸糖表位〃指存在于MUC1糖蛋 白胞外結構域上的腫瘤相關抗原，其因為攜帶唾液酸依賴的糖表位由Kearse et al. (2000) Int · J · Cancer · 88:866-872 鑒定。
[0032] 如本文使用，"與參照序列至少85%相同"的序列是在其全長上與參照序列的全長 具有85 % 或更多，具體地90 %、91 %、92 %、93 %、94 %、95 %、96 %、97 %、98 %、99 %、 99·5%、99·6%、99·7%、99·8%、99·9% 或 100% 的序列同一性的序列。
[0033] "序列同一性"的百分比可通過比較在比較窗口中以最優方式對齊的兩個序列確 定，其中與參照序列（其不包含添加或缺失）相比，比較窗口中的多肽序列部分可包含添加 或缺失（即，缺口），以供兩序列的最優比對。該百分比通過以下方式來計算:測定兩序列中 相同氨基酸殘基出現的位置數以獲得匹配位置數，用匹配位置數除以比較窗口中的位置總 數，并用結果乘以1〇〇以獲得序列同一性百分比。用于比較的序列的最優比對通過全局成對 比對使用例如Needleman和Wunsch J.Mol .Biol .48:443( 1970)的算法實施。序列同一性百 分比可舉例來說使用具有BL0SUM62矩陣的Needle程序和下列參數輕易測定：缺口開放= 10、缺口延伸= 0.5。
[0034] 在本發明的上下文中，"保守氨基酸取代"是其中氨基酸殘基由具有化學性質（例 如電荷或疏水性)相似的側鏈基團的另一氨基酸殘基取代的一種取代。通常，保守氨基酸取 代不會實質上改變蛋白質的功能性質。具有化學性質相似的側鏈的氨基酸的組的實例包括 1)脂肪族側鏈:甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸;2)脂肪族-羥基側鏈:絲氨酸和 蘇氨酸;3)含有酰胺的側鏈:天冬酰胺和谷氨酰胺;4)芳香族側鏈:苯丙氨酸、酪氨酸和色氨 酸;5)堿性側鏈:賴氨酸、精氨酸和組氨酸;6)酸性側鏈:天冬氨酸和谷氨酸;和7)含硫側鏈： 半胱氨酸和甲硫氨酸。保守氨基酸取代組為:纈氨酸-亮氨酸-異亮氨酸，苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸，賴氨酸-精氨酸，丙氨酸-纈氨酸，谷氨酸-天冬氨酸，和天冬酰胺-谷氨酰胺。
[0035]如本文所使用，術語"受試者"指哺乳動物，如嚙齒類動物、貓、犬和靈長類動物。特 別地，根據本發明的受試者為人。
[0036]如本文使用，"偶聯物"、"免疫偶聯物"、"抗體-藥物偶聯物"或"ADC"具有相同的含 義且可互換。
[0037]貫穿本申請，術語"包含"應理解為涵蓋所有具體提及的特征以及任選的、其他的、 未指定的特征。如本文所用，使用術語"包含"還公開其中不存在除具體提及特征以外的任 何特征的實施方案(即"由......組成")。
[0038]細胞結合劑
[0039]本文使用的術語"細胞結合劑"指特異性識別和結合細胞表面上的人粘蛋白-1 (MUC1)糖蛋白的作用劑。在具體的實施方案中，細胞結合劑結合，更具體地特異性結合如上 文"定義"部分所限定的MUC1糖蛋白的胞外結構域。在另一實施方案中，細胞結合劑識別和 結合如上文〃定義〃部分所限定的MUC1糖蛋白上的CA6糖表位。
[0040] 在一個實施方案中，細胞結合劑特異性識別人MUC1糖蛋白，特別是MUC1糖蛋白的 胞外結構域，更具體地MUC1糖蛋白上的CA6糖表位，由此其允許偶聯物以靶向的方式作用， 伴隨極少的非特異性結合導致的副作用。
[0041] 在另一實施方案中，本發明的細胞結合劑還特異性識別人MUC1糖蛋白，特別是 MUC1糖蛋白的胞外結構域，更具體地MUC1糖蛋白上的CA6糖表位，由此偶聯物將與靶細胞接 觸足夠的時間以允許偶聯物的細胞毒性劑部分在細胞上作用且/或以允許偶聯物有足夠的 時間由細胞內化。
[0042] 本發明的偶聯物作為治療劑的有效性取決于與人粘蛋白-1 (MUC1)糖蛋白，特別是 MUC1糖蛋白的胞外結構域，更具體地MUC1糖蛋白上的CA6糖表位結合的適當細胞結合劑的 仔細選擇。細胞結合劑可以是任何目前已知的種類，或成為已知，且包括肽和非肽，只要其 與人MUC1糖蛋白，特別是MUC1糖蛋白的胞外結構域，更具體地MUC1糖蛋白上的CA6糖表位結 合。一般而言，這些可以是抗體(特別是單克隆抗體）、淋巴因子、激素、生長因子、維生素、營 養物轉運分子(例如轉鐵蛋白），或任何其他細胞結合分子物質。
[0043] 可使用的更具體的細胞結合劑的實例包括：
[0044]-多克隆抗體；
[0045]-單克隆抗體；
[0046] -抗體的表位結合片段如?813、？313'、？(313'）2或?￥。
[0047] 合適的細胞結合劑的選擇是一個依賴于靶向的具體細胞群體的選擇問題，但一般 而言，如果可獲得或能夠制備合適的，則優選抗體或其表位結合片段，更優選為單克隆抗 體。
[0048] "抗體"可以是其中兩條重鏈通過二硫鍵彼此連接且每一重鏈通過二硫鍵與輕鏈 連接的天然或常規抗體。存在兩種類型的輕鏈，λ(1)和K(k)。存在五類(或同型)決定抗體分 子功能活性的主要重鏈 :IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。每種鏈含有不同序列結構域。輕鏈包含兩 個結構域或區：可變結構域(VL)和恒定結構域(CL)。重鏈包含四個結構域:一個可變結構域 (VH)和三個恒定結構域(CH1、CH2和CH3,統稱為CH)。輕鏈(VL)和重鏈(VH)二者的可變區決 定對抗原的結合識別和特異性。輕鏈(CL)和重鏈(CH)的恒定區結構域賦予重要生物特性， 如抗體鏈聯合、分泌、經胎盤活動性、補體結合和與Fc受體(FcR)的結合。Fv片段是免疫球蛋 白Fab片段的N端部分，且由一條輕鏈和一條重鏈的可變部分組成。抗體的特異性在于抗體 結合位點與抗原決定區間的結構互補性。抗體結合位點是由主要來自超變或互補決定區 (CDR)的殘基構成。有時候，來自非超變或框架區(FR)的殘基影響總體結構域結構，且因此 影響結合位點。
[0049] "互補決定區"或"CDR"指共同定義天然免疫球蛋白結合位點的天然Fv區結合親和 性和特異性的氨基酸序列。免疫球蛋白的輕鏈和重鏈各具有三個CDR，分別稱為CDR1-L、 CDR2-L、CDR3-L和0?1-!1丄01?2-!1、0)1?3-!1。因此，常規抗體抗原結合位點包含六個0)1?，包括 來自重鏈和輕鏈各個V區的CDR集合。
[0050] "框架區"（FR)指插入CDR間的氨基酸序列，即指單一物種的不同免疫球蛋白中相 對保守的免疫球蛋白輕鏈和重鏈可變區中的那些部分。免疫球蛋白的輕鏈和重鏈各具有四 個 FR，分別稱為 FR1-L、FR2-L、FR3-L、FR4-UPFR1-H、FR2-H、FR3-H、FR4-H。
[0051] 如本文所使用的"人框架區"是與天然存在的人抗體框架區實質上（約85%，或更 多，例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)相同的框架區。
[0052]在本發明背景下，免疫球蛋白輕鏈或重鏈中的CDR/FR定義基于IMGT的定義 (Lefranc et al.(2003)Dev Comp Immunol · 27( 1): 55-77 ;www. imgt · org)石角定。
[0053]如本文所使用的術語"抗體"指代常規抗體及其片段，以及單一結構域抗體及其片 段，特別是單一結構域抗體的可變重鏈，和嵌合、人源化、雙特異性或多特異性抗體。
[0054] 如本文所使用，抗體或免疫球蛋白還包括"單一結構域抗體"，最近已對其進行了 描述且其為其互補決定區為單一結構域多肽的一部分的抗體。單一結構域抗體的實例包括 重鏈抗體、天然不含輕鏈的抗體、源自常規四鏈抗體的單一結構域抗體、工程化的單一結構 域抗體。單一結構域抗體可源自任何物種，包括但不限于小鼠、人、駱駝、美洲駝、山羊、兔和 牛。單一結構域抗體可為天然存在的單一結構域抗體，其被認為是不含輕鏈的重鏈抗體。具 體而言，胳盤科(Camel idae)物種舉例來說胳盤、單峰胳盤(dromedary )、美洲盤(1 lama )、羊 馬它(alpaca)和原盤(guanaco)產生天然不含輕鏈的重鏈抗體。胳盤科重鏈抗體還缺少CH1結 構域。
[0055] 本領域已將這些不含輕鏈的單一結構域抗體的可變重鏈稱為"VHH"或"納米抗 述"。與常規VH結構域相似，VHH含有四個FR和三個CDR。納米抗體具有優于常規抗體的優勢： 其比IgG分子小約10倍，且因此適當折疊的功能性納米抗體可通過體外表達來產生，同時獲 得高產率。此外，納米抗體非常穩定，且抗蛋白酶的作用。納米抗體的性質和產生已由 Harmsen和De Haard HJ(Appl .Microbiol · Biotechnol · 2007年11 月；77( 1): 13-22)加以綜 述。
[0056] 如本文使用的術語"單克隆抗體"或指單一氨基酸組成的抗體分子，其針對 特定抗原且不應理解為該抗體需要通過任何具體方法產生。單克隆抗體可通過B細胞或雜 交瘤的單克隆產生，但也可以是重組的，即通過蛋白工程化產生。
[0057] 術語"嵌合抗體"指工程化抗體，以其最廣的含義包含來自一種抗體的一個或多個 區和來自一個或多個其他抗體的一個或多個區。具體地嵌合抗體包含源自非人動物的抗體 的VH結構域和VL結構域，其與另一抗體(尤其是人抗體）的CH結構域和CL結構域聯合。作為 非人動物，可使用任何動物如小鼠、大鼠、倉鼠、兔等等。嵌合抗體還可指代對至少兩種不同 抗原具有特異性的多特異性抗體。在實施方案中，嵌合抗體具有小鼠來源的可變結構域和 人來源的恒定結構域。
[0058] 術語"人源化抗體"指最初完全或部分為非人來源的抗體，且已對其修飾以替代某 些氨基酸(特別地，重鏈和輕鏈的框架區中的氨基酸）以避免或最小化人的免疫反應。人源 化抗體的恒定結構域大多為人CH和CL結構域。在實施方案中，人源化抗體具有人來源的恒 定結構域。
[0059] (常規)抗體的"片段"包含完整抗體的一部分，尤其完整抗體的抗原結合區或可變 區。抗體片段的實例包括Fv、Fab、F(ab '）2、Fab'、dsFv、（dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、由抗體片段 形成的雙抗體、雙特異性和多特異性抗體。常規抗體的片段還可以是單一結構域抗體，例如 重鏈抗體或VHH。
[0060] 術語" ^"指代具有約50,000Da分子量和抗原結合活性的抗體片段，其中在通過 用蛋白酶木瓜蛋白酶處理IgG獲得的片段中，重鏈N末端約側大約一半和整個輕鏈通過二硫 鍵鍵結在一起。
[0061] 術語"F(ab'）2"指具有約100,000Da分子量和抗原結合活性的抗體片段，其在通過 用蛋白酶胃蛋白酶處理IgG獲得的片段中，其比經由鉸鏈區的二硫鍵鍵合的Fab稍大。
[0062]術語指具有約50,000Da分子量和抗原結合活性的抗體片段，其通過剪切F (ab'）2片段鉸鏈區的二硫鍵獲得。
[0063]單鏈Fv("SCFv"）多肽是共價連接的VH::VL異源二聚體，其通常由包含通過肽編碼 接頭連接的VH和VL編碼基因的基因融合物表達。本發明的人scFv片段包含保持處于適當構 象的CDR，特別是通過使用基因重組技術。二價和多價抗體片段可通過單價scFv的聯合自發 形成或可由肽接頭通過偶聯單價scFv生成，如二價sc(Fv)2。
[0064] "dsFv"是通過二硫鍵穩定的VH: :VL異源二聚體。
[0065] "(dSFv)2"指代通過肽接頭偶聯的兩個dsFv。
[0066] 術語"雙特異性抗體"或"BsAb"指代在單一分子內組合兩種抗體的抗原結合位點 的抗體。因此，BsAb能夠同時結合兩種不同抗原。如例如EP 2 050 764 A1中所述，已經越來 越頻繁地使用基因工程來設計、修飾和產生具有結合性質和效應物功能的理想組合的抗體 或抗體衍生物。
[0067] 術語"多特異性抗體"指代在單一分子內組合兩種或更多種抗體的抗原結合位點 的抗體。
[0068] 術語"雙抗體"指具有兩個抗原結合位點的小抗體片段，所述片段在同一多肽鏈 (VH-VL)中包含與輕鏈可變結構域(VL)連接的重鏈可變結構域(VH)。通過在相同鏈的兩個 結構域間使用短到不允許配對的接頭迫使所述結構域與另一鏈的互補結構域配對并產生 兩個抗原結合位點。
[0069] 在具體的實施方案中，表位結合片段選自下組：Fv、Fab、F(ab'）2、Fab'、dsFv、 ((18卩￥)2、8。卩￥、8。（卩￥)2、雙抗體和乂冊。
[0070] 在具體的實施方案中，本發明的偶聯物包含抗體或其表位結合片段，其包含一個 或多個具有選擇下組的氨基酸序列的CDR:SYNMH(SEQ ID NO: 1)、YIYPGNGATNYNQKFKG(SEQ ID N0:2)、GDSVPFAY(SEQ ID N0:3)、SAHSSVSFMH(SEQ ID N0:4)、STSSLAS(SEQ ID N0:5)和 QQRSSFPLT(SEQ ID N0:6)〇
[0071] 在另一實施方案中，本發明的偶聯物可包含抗體或其表位結合片段，其包含序列 SEQ ID N0:1 的CDR1-H，序列SEQ ID N0:2的CDR2-H和序列SEQ ID N0:3的CDR3-H。
[0072] 在另一實施方案中，本發明的偶聯物可包含抗體或其表位結合片段，其包含序列 SEQ ID N0:4的CDR1-L、序列SEQ ID N0:5的CDR2-L和序列SEQ ID N0:6的CDR3-L。
[0073] 在另一實施方案中，本發明的偶聯物可包含抗體或其表位結合片段，其包含序列 SEQ ID N0:1 的CDR1-H、序列SEQ ID N0:2的CDR2-H、序列SEQ ID N0:3的CDR3-H、序列SEQ ID N0:4的CDR1-L、序列SEQ ID N0:5的CDR2-L和序列SEQ ID N0:6的CDR3-L。
[0074] 還提供了包含抗體或表位結合片段的偶聯物，所述抗體或表位結合片段含有下列 序列的重鏈可變區或與其至少85%，更具體地至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的序列：
[0075] QAQLVQSGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGATNYNQKFQGKATLTADPSSS TAYMQISSLTSEDSAVYFCARGDSVPFAYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7),
[0076] 優選條件是所述序列包含序列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3。
[0077] 還提供了包含抗體或表位結合片段的偶聯物，所述抗體或表位結合片段含有下列 序列的輕鏈可變區或與其至少85%，更具體地至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的序列：
[0078] EIVLTQSPATMSASPGERVTITCSAHSSVSFMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSSLASGVPARFGGSGSGTSYSLTISSM EAEDAATYYCQQRSSFPLTFGAGTKLELKR(SEQ ID NO:8),
[0079] 優選條件是所述序列包含序列SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5和SEQ ID N0:6。
[0080] 還提供了包含抗體或表位結合片段的偶聯物，所述抗體或表位結合片段含有下列 序列的重鏈或與其至少85%，更具體地至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%、99%或100%相問的序列：
[0081] QAQLVQSGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGATNYNQKFQGKATLTADPSSS TAYMQISSLTSEDSAVYFCARGDSVPFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPA PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:9),
[0082] 優選條件是所述序列包含序列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3。
[0083] 還提供了包含抗體或表位結合片段的偶聯物，所述抗體或表位結合片段含有下列 序列的輕鏈或與其至少85%，更具體地至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%、99%或100%相問的序列：
[0084] EIVLTQSPATMSASPGERVTITCSAHSSVSFMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSSLASGVPARFGGSGSGTSYSLTISSM EAEDAATYYCQQRSSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:10),
[0085] 優選條件是所述序列包含序列SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5和SEQ ID N0:6。
[0086] 在另一實施方案中，提供了擁有具備對應SEQ ID N0:7的氨基酸序列的人源化或 表面重整的重鏈可變區的人源化抗MUC1抗體及其表位結合片段。
[0087]相似地，提供了擁有具備對應SEQ ID N0:8的氨基酸序列的人源化或表面重整的 輕鏈可變區的人源化抗MUC1抗體及其表位結合片段。
[0088]本文使用的術語"人源化抗體"指包含源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗 體。
[0089]如本文使用，"嵌合抗體"是將其中恒定區或其部分改變、替換或交換進而可變區 與不同物種或屬于另一抗體種類或亞類的恒定區連接的抗體。"嵌合抗體"還指將其中可變 區或其部分改變、替換或交換進而恒定區與不同物種或屬于另一抗體種類或亞類的可變區 連接的抗體