甘草醇的藥用組合物、制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種甘草醇的藥用組合物，該組合物的制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 甘草為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的根，是最常用中藥之一，有 補脾益氣、清熱解毒、潤肺止咳、緩急止痛、調和諸藥之功效。其主要化學成分有三萜皂苷、 香豆素和黃酮等。而甘草的多種化學成分都是非常重要的天然活性物質，因此國內外學者 先后對甘草提取物及其中一些單體的藥理活性進行了深入的研究，并取得了一些可喜的成 績。
[0003] 甘草醇（glycyrol)是甘草中的一類香豆素類化合物，國內也有報道稱該化合 物為新甘草酚（王彩蘭，張如意等，烏拉爾甘草中新香豆素的化學研究，藥學學報，1991 : 26 (2) :147-151)，國內外學者對該化合物及其類似物的藥理活性研究已取得很多有價值的 成果。Hatt〇ri，Ma Sa〇報道甘草醇及其它一些香豆素類化合物可以有效地抵抗造成齲齒的 細菌-轉糖鏈球菌；同時甘草醇還可以抑制黑色素的生成，一些美白肌膚用的化妝品中都 含有這類單體，Saki，Tokimasa等又指出包括glycyrol在內多種成分均表現出對α-葡 萄糖苷酶的抑制作用（Glycyrrhizaextractsas α-glucosidaseinhibitors，Patent， Application :JP2002-5190920020227)，而α -葡萄糖苷酶活性又與高血糖相關。中國專利 200710003022. 3中，發明人發現該化合物具有免疫抑制活性，可作為一種新穎的免疫抑制 劑。
[0004] 甘草醇為考邁斯托醇類化合物，含有α，β-不飽和六元環內酯和兩個芳環，其結 構式為：5-甲氧基-6-異戍烯基-7,12-二羥基香豆苯醚，結構式如下：
[0005]
[0006] 由于甘草醇為難容性物質，難于溶解，因此制成制劑非常困難，到目前為尚未有效 的制劑的報道。
[0007] 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯為藥用輔料，由德國巴斯夫（BASF)生產，我國已有進 口，進口注冊證號：F20130001。其主要成分為：
[0008] 成分 含量
[0009] 12羥硬脂酸與混合聚乙二醇形成的單酯或雙酯約65%
[0010] 游離聚乙二醇 約35%
【發明內容】
[0011] 本發明的發明人意外地發現，在制劑中加入一定量15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯的 同時加入助溶劑甘油或聚乙二醇中的一種或多種，可以大大降低15-羥基硬脂酸聚乙二醇 酯的用量，并顯著地提高甘草醇在水中的溶解度，形成澄清、性質穩定的組合物。所制備的 組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時以上，在使用前直接加入注射用水或葡萄糖注射 液、生理鹽水即可使用。
[0012] 本發明提供了一種含有甘草醇的藥物組合物，包含治療有效量的甘草醇、15-羥基 硬脂酸聚乙二醇酯、助溶劑甘油或聚乙二醇。
[0013] 在本發明的藥物組合物中，助溶劑選自甘油、聚乙二醇或它們的混合物，其中的聚 乙二醇的平均分子量為200~10000,優選PEG200、PEG400、PEG800。
[0014] 在本發明的藥物組合物中，甘草醇與15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、助溶劑的重量 比為 1 :5-150 :2-100,優選為 1 :10-80 :5-50,最優選為 1 :25-40 :10-30。
[0015] 本發明的藥物組合物可以注射給藥，例如可以是注射液或進一步制備成注射用 凍干粉針的劑型。在本發明的注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中甘草醇的濃度為 0· lmg~80mg/ml,優選為lmg~80mg/ml,助溶劑的濃度為5mg~500mg/ml，優選為30mg~ 200mg/ml，15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯的濃度為20mg~500mg/ml，優選為30mg~300mg/ ml〇
[0016] 本發明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的其它常規的輔 劑。這些常規的輔劑包括但不限于冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩定劑、pH調節劑、等滲劑。 其中賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、 蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種；優選為甘露醇或葡萄糖。防腐劑可以選 自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種。穩定劑可以選自但 不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素 C、叔丁基對羥基茴 香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙 酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種。 PH調節劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸 鈉中的一種或幾種。
[0017] 優選地，本發明的藥物組合物的pH在8以下的范圍，優選為pH為3-5, PH調節劑 包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一種或幾種，優選為枸櫞 酸、酒石酸。
[0018] 本發明的組合物中還可以進一步含有膽汁酸或其鹽，加入后可以使本發明組合 物的穩定性增加。其中，膽汁酸選自游離膽汁酸、結合膽汁酸或二者的混合物，游離膽汁 酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優選為膽酸、 去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸 (H 2NCH2C00H)或牛磺酸（H2NCH2CH2S0 3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的 產物，優選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺 去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸；膽汁酸鹽為上述游離膽汁酸或結合膽汁酸成 鹽后的產物，包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優選為鈉鹽和鉀鹽。
[0019] 在本發明的藥物組合物中，甘草醇的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中通 常使用的任何劑量。"治療有效量"是指甘草醇達到治療效果的通常用量，醫生可以根據患 者的病情以及其他方面的情況作出適當的調整。一般地，本發明的組合物中甘草醇的含量 為 0· l_80mg/ml。
[0020] 本發明的甘草醇的藥用組合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或為注射用凍 干粉針的形式。可以用注射用水、5%或10%葡萄糖溶液或0. 9%氯化鈉溶液直接溶解凍干 粉針，得到澄明的注射液。
[0021] 本發明的甘草醇組合物具有以下特點：
[0022] 以上組合物不需要專用溶媒，便于臨床使用，刺激性小。
[0023] 粉針劑為干燥固體塊狀物或粉末，能防止甘草醇在溶液中氧化、水解等因素的影 響，增加制品儲存過程中的穩定性。
[0024] 因粉針劑以固體狀態存在，便于運輸。
[0025] 該粉針劑制備工藝簡單，質量控制簡便，產品穩定性好，便于工業化生產。
[0026] 本發明中內容物的最低共熔點高，在_40°C的溫度下預凍即可，外觀較好。
[0027] 該粉針劑所含水分可達1 %以下，一般控制在5%以內即可。
[0028] 按照《中國藥典2005年版（二部）》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度 標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內垂直同置 于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液應澄清，不深于1號濁度標 準液。
[0029] 本發明的甘草醇的注射液或注射用凍干粉針適合于肌肉注射、靜脈注射。
[0030] 另一方面，本發明提供了一種改善甘草醇溶解度的方法，包括將甘草醇和助溶 劑、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯混合、攪拌的步驟。該方法還可進一步包括將以上混合物制 備成注射液的步驟，具體包括在上述混合物中加入水性溶媒（水溶液、甘露醇水溶液、或含 有其他任意輔劑的水溶液），混合后加入活性炭攪拌，經過〇. 8 μ m濾膜粗濾脫炭后，再用 0· 22 μ m濾膜除菌，分裝。所述注射液中助溶劑的濃度為5mg~500mg/ml，15-羥基硬脂酸 聚乙二醇酯的濃度為20mg~500m