用于鞘內注射的烏頭堿類注射劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域之注射劑，具體是一種用于鞘內注射的烏頭堿類注射劑 及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 疼痛由能使機體組織受損傷或破壞的刺激作用所引起，是一種對周圍環境的保護 性適應方式。這種致痛刺激在疼痛感受器接收之后，經過不同水平的疼痛傳導路，最后達到 腦，引起疼痛感覺。疼痛在中樞神經系統中的傳導途徑主要為新脊-丘束、舊脊-丘束、脊-頸 束、后索-內側丘系、脊髓固有束等，其主要的疼痛傳輸為脊-頸束，其主要的神經元細胞體 位于脊髓后角。
[0003] 鞘內藥物輸注療法是指將止痛藥物輸注到鞘內。鞘內藥物輸注系統的基礎是：疼 痛信號傳至脊髓后角，脊髓后角釋放有關物質如P物質或者鈣離子、鈉離子等，這些有關物 質觸發相關神經元將疼痛信號傳至大腦，目前已有阿片類藥物鞘內注射止痛，其原理是，阿 片類物質可以抑制P物質釋放從而阻斷疼痛信號的傳遞，最終使人的疼痛感覺減輕。鞘內藥 物輸注的優勢是可以治療常規鎮痛療法所無法減輕的病痛，可以降低藥物的副作用及劑 量。
[0004] 烏頭堿是中醫常用的鎮痛藥，但其毒性也影響其使用及使用范圍。烏頭堿類的中 毒機理主要對神經和心臟兩個方面，在神經方面主要是首先興奮-麻痹感覺神經和中樞神 經，烏頭堿類可直接或間接作用于無髓鞘和較細的神經纖維，阻止神經沖動的發生和傳導， 其原因一是烏頭堿與鈣離子爭奪膜上磷脂的結合，使鈉轉運通道發生改變，阻止了產生動 作電位所必需的鈉離子的內流，從而阻斷了神經沖動的傳導，同時影響與疼痛有關的中樞 內源性神經遞質5-羥色胺、兒茶酚胺、乙酰膽堿等致痛物質與相應受體的結合。由于烏頭堿 能強烈興奮迷走神經，使節后纖維釋放大量的乙酰膽堿，從而降低了竇房結的自律性和傳 導性，延長了其絕對和相對不應期，使心肌內異位節律點興奮性增強，產生各種心律失常。 大量事實表明，嚴重的心律失常是烏頭堿類中毒死亡的常見原因。口服純烏頭堿〇.2mg即可 中毒，3-5mg可致死。然而，烏頭堿類有較好的鎮痛作用，臨床上用于緩解各種疼痛，如癌痛， 尤其適用于消化系統癌痛，外用時能麻痹周圍神經末梢，產生局部麻醉和鎮痛作用。烏頭堿 類有較好的止痛作用，但由于其有劇毒性，因此大大限制其使用，故開發一種安全的烏頭堿 類制劑變得尤為重要。
[0005] 專利名稱為"鎮痛消炎類藥物及鎮痛消炎類藥物微針透皮給藥方法"， CN201010292417.1，提供了一種以烏頭生物堿為代表的鎮痛消炎類中藥通過微針透皮給藥 方法從而達到有效治療劑量，然而，該技術方案仍然需要給予足夠劑量的烏頭堿生物堿，存 在安全性問題。
[0006] 專利名稱"一種低毒烏頭鎮痛制劑的制備方法"，CN200810013650.4,公開了一種 低毒烏頭鎮痛制劑的制備方法，該方法在常規烏頭堿提取工藝的基礎上，加入了 NaOH，使用 該方法制得的烏頭胺類物質，生物利用度高，毒性低，價格低廉，然而該方法已經將二酯型 生物堿徹底降解為低毒的烏頭胺類化合物。
[0007] 專利名稱"草烏甲素作為狀態依賴性的鈉離子阻滯劑在鎮痛中的應用"， CN201210025825.X，提供了草烏甲素能夠作為鈉離子阻滯劑從而鎮痛，闡述了草烏甲素的 作用機理。
[0008] 專利名稱"一種抗炎鎮痛、祛風濕的軟膏劑及其制備方法"，CN03141747.7,提供了 一種含烏頭類藥材提取物的軟膏劑及其制備方法，其所述的劑型為頭皮吸收劑型，與本專 利申請所述的鞘內注射有較大的差異。
[0009] 烏頭堿(尤其是草烏甲素)注射劑現有技術存在問題是穩定性差，導致產品在滅菌 過程中產生降解有關物質超標(>5.0 % )，難于生產出合格的產品，因而注射劑現在沒有上 市產品。本技術方案解決烏頭堿(尤其是草烏甲素)注射劑長期存在的兩個技術問題一一穩 定性差和治療指數低的問題。
【發明內容】
[0010] 本發明提供一種用于鞘內注射的烏頭堿類注射劑及其制備方法，烏頭堿類的劑量 為0.02mg-20mg/瓶，該注射劑用于治療疼痛。所述的包含烏頭堿類的無菌注射劑，包括注射 液、凍干粉針、預充式注射劑等注射方式給藥的劑型。使用該鞘內注射劑可提供快速且長效 保持治療性烏頭堿類藥物的血漿水平，并且進一步避免用藥過度，避免可能的藥物副作用。 其劑量降低至原來的1/10左右，進而大大降低其毒副作用，提高安全窗和治療指數，擴大其 適用范圍。
[0011] 本發明提供的技術方案通過兩個技術路徑解決烏頭堿(尤其是草烏甲素)注射劑 長期存在的兩個技術問題一一穩定性差和治療指數低的問題：
[0012] 1.穩定性差的解決方案：
[0013] 杜絕高溫（>80°C)，采用低溫(<50°C)工藝技術完成烏頭堿類制劑的加工，避免了 烏頭堿高溫水解產生雜質，進而可批量生產出合格的產品。
[0014] 2.治療指數低的解決方案：
[0015] 烏頭堿類治療窗較窄，治療劑量和產生毒副作用的劑量差異范圍小，降低了應用 的安全性，縮小使用范圍。本發明的技術方案采用鞘內注射給藥，可顯著降低用量，最低只 需1/10劑量即可達肌注、靜注效果。可以大大提高治療指數、提高治療窗，進而提高安全性、 擴大使用范圍。
[0016] 本發明通過以下技術方案實現其目的：
[0017] -種用于鞘內注射的烏頭堿類注射劑，其特征在于，注射劑內容物活性成分為烏 頭堿類，烏頭堿類的劑量為0.02mg-20mg/瓶，其結構通式為：
[0018]
[0019] 其中Rl-Rl 8，表示為H或OH或X或OX，其中X包括Me，Ac，Bz 1，對甲氧基苯甲酰基，鄰 乙酰氨基苯甲酰基，但不限于以上所舉基團。
[0020] 所述烏頭堿類包括草烏甲素、3-乙酰烏頭堿、氫溴酸高烏甲素和其他烏頭堿，以及 它們生理可接受的鹽；
[0021] 草烏甲素的結構式如下，劑量為0.02-0.2mg/瓶，
[0022]
[0023] 3-乙酰烏頭堿的結構式如下，劑量為0.05mg-2.5mg/瓶，
[0024]
[0025] 氫溴酸高烏甲素的結構式如下，劑量為1.0mg-20.0 mg/瓶，
[0026]
[0027] 所述烏頭堿類注射劑的劑型是注射方式給藥的注射液、凍干粉針劑或預充式注射 劑。
[0028] 所述的烏頭堿類注射液和預充式注射劑其主要成分的摩爾比組成為烏頭堿:酸： 等滲劑=1:0.8-1.5:0.5-12.5;所述的烏頭堿類凍干粉針劑其主要成分的摩爾比組成為烏 頭堿:酸:支架劑= 1:0.8-1.5:1-10。
[0029] 所述的酸為無機酸和/或有機酸，所述無機酸是鹽酸、氫溴酸、磷酸、磷酸氫鹽或磷 酸二氫鹽;所述的有機酸是醋酸、乳酸、丁酸、富馬酸、延胡素酸、琥珀酸、酮戊二酸、乙酰 丙酸、檸檬酸或氨基酸。
[0030] 所述的等滲劑為注射用水、葡萄糖、生理鹽水、葡萄糖或NaCl混合液。
[0031]所述的支架劑為L-甘露醇或山梨醇。
[0032] 用于鞘內注射的烏頭堿類注射液的制備方法，其特征在于，草烏甲素注射液組成 按1000支為：
[0033] 草烏甲素 0.04g
[0034] 濃度47 %氫溴酸 0.01 Ig
[0035] 注射用水 500ml
[0036] 制備步驟為：在100級層流條件下，在燒杯中加入400ml 20~49°C的注射用水，保 溫下小心加入濃度47%氫溴酸0.Olg攪拌均勻，再加入草烏甲素0.04g，繼續攪拌至溶解，在 攪拌下再加入濃度47 %氫溴酸O. OOIg溶于IOml 20~49°C的注射用水調節pH至4.5~6.0， 過濾，補加20~49 °C注射用水至總體積500ml，用孔徑0.2μηι薄膜過濾、無菌灌裝成0.5ml/ 支，即得規格為〇. 5ml: 0.04mg的用于鞘內注射的草烏甲素注射液。
[0037] 用于鞘內注射的烏頭堿類注射劑的制備方法，其特征在于，草烏甲素凍干粉針劑 組成，按1000支為：
[0038] 草烏甲素 0.20g
[0039] 濃度 47 % 氫溴酸 0.036ml
[0040] L-甘露醇 IOg
[00411制備步驟為：在100級的條件下，將濃度47%氫溴酸0.03ml先溶于20~49°C的 400ml的注射用水中，攪勻，再加入草烏甲素0.2g，攪拌下溶解，加入L-甘露醇IOg，攪拌至溶 解，在攪拌下再用加入濃度47%氫溴酸0.006ml溶于IOml 20~49°C的注射用水調節pH至 4.5~6.0，加入20~49°C的注射用水至1000 ml，過濾，濾液經過孔徑0.4μηι薄膜過濾、用孔徑 0.2μηι薄膜過濾精濾，精濾液送入分裝機，按每支1.0 ml或2ml西林瓶分裝，蓋上帶槽的蓋子， 送入冷凍真空干燥機，快速冷至_40°C，2~3小時，開啟真空栗減壓，逐步緩慢升溫至30~45 °C，塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗即得成品，制得1000支0.2mg之規格的草烏甲素凍 干粉成品。
[0042] 用于鞘內注射的烏頭堿類注射劑的制備方法，其特征在于，草烏甲素預充式注射 劑組成，按1000支為：
[0043] 草烏甲素 0.02g
[0044] 濃度47 %氫溴酸 0.006g
[0045] 注射用水 250ml
[0046] 制備步驟為：在100級層流條件下，在燒杯中加入200ml 20~49°C的注射用水、保 溫下小心再加入濃度47