一種氯維地平脂肪乳注射液的制備方法
【專利摘要】一種氯維地平脂肪乳注射液的制備方法，包括將氯維地平溶于注射用油的油相的制備、將金屬離子螯合劑依地酸二鈉及滲透壓調節劑溶于水中并調節pH至適宜值后加入乳化劑及穩定劑的水相的制備、油水兩相混合的步驟等，本方法制備的氯維地平脂肪乳注射液穩定性高、雜質含量變化小，成本低，符合注射給藥要求，適宜工業化生產。
【專利說明】
一種氯維地平脂肪乳注射液的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種氯維地平脂肪乳注射液的制備方法。
【背景技術】
[0002] 氯維地平是一種短期作用的二氫吡啶類鈣通道阻斷劑，具有高度的血管及心肌選 擇性，在體內迅速代謝為活性物質，具有很強的降低脈率的活性，對全身血管及肺血管也有 擴張效果。與目前許多靜脈注射經腎和（或）肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織 中代謝，因而不在體內蓄積，起效快，作用消除亦較快，可遞增劑量精確地控制血壓。
[0003] 氯維地平脂肪乳注射液于2008年8月獲FDA批準上市，他是由20%大豆油、1. 2% 精制蛋黃磷脂、2. 25 %甘油、適量氫氧化鈉和注射用水制備的pH6. 0~8. 0的含氯維地平濃 度為0. 5mg/ml的長鏈脂肪乳注射液。其分子式為C21H23C12N0 6，結構式為：
[0004]
[0005] 氯維地平不溶于水，需要制成適合靜脈注射的液體乳劑，FDA公布產品說明書中提 到的非活性成分為精制大豆油、純化蛋黃磷脂、甘油、依地酸二鈉、油酸水和用于調節pH的 氫氧化鈉。
[0006] 適宜的制備工藝對于制備符合注射給藥要求的載藥脂肪乳注射液及成本的降低 極為重要。現有的氯維地平注射液制備過程中，均將磷脂溶解于油相中，但在實際生產過程 中，磷脂在油相中溶解較為困難，會有大量的團塊沉積于容器底部，卵磷脂不能溶解完全， 且磷脂加于油相后，在剪切機高速剪切的情況下，容易產生大量的泡沫，且泡沫較為持久， 不利于觀察是否充分溶解，導致產品穩定性變差，容易產生破乳等現象。
[0007] 另外，氯維地平容易降解，其降解途徑如下：
[0008]
[0009] 現有生產技術中初乳pH過高，使CLP-4等雜質產生較多，雖然產品在均質及滅菌 過程中pH會有所下降，但是同時產品的有關物質增加較快。
[0010] 同時制備過程中各成分的比例對于制備符合注射給藥要求的載藥脂肪乳注射液 很重要，如果氯維地平含量比例過大，則原料藥在油中溶解后，在與水相混合進行乳化時， 會有藥物重新析出的風險；如果注射用油比例過大，則在給藥過程中，會無形增加病人油脂 的輸入，在一定程度上影響病人的脂代謝；如果乳化劑所占比例過大，卵磷脂進入腦內水解 釋放膽堿，增加體內溶血的風險。
【發明內容】
[0011] 本發明針對現有技術中的氯維地平原料穩定性差（在堿水中易水解成CLP-4,在 酸水解中易水解成CLP-B，在高溫條件下易生產CLP-A、CLP-C)及磷脂在油相剪切溶解困 難、制備成品雜質易超標等問題，提供一種可供臨床使用的產品穩定增高、質量合格的脂肪 乳制備方法。
[0012] 具體涉及一種氯維地平脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0013] (1)油相的制備：在惰性氣體保護下，稱取300~500重量份注射用油，加熱至 40~80°C，將1重量份氯維地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使其溶解，作為油相；50~ 80 C保溫；
[0014] (2)水相的制備：將0. 1重量份金屬離子螯合劑依地酸二鈉及45重量份滲透壓調 節劑溶于水中，用氫氧化鈉調節其pH至7~12,加入12~36重量份乳化劑及0. 6~2. 4 重量份油酸或油酸鈉攪拌分散均勻；水相加熱并保溫在50~80°C ;
[0015] (3)高速剪切攪拌下，將油相、水相按比例混合，剪切攪拌制成初乳，補加注射用水 至處方量，經高壓勾質機勾質至乳滴粒徑50~500nm ;
[0016] (4)調節上述乳液pH至6. 0~9. 0,經濾膜過濾，灌裝、充惰性氣體加塞、壓蓋，置 于旋轉滅菌柜中121°C滅菌8~12min ;冷卻后即得氯維地平脂肪乳注射液。
[0017] 步驟⑴中所述其中所述注射用油選自大豆油、橄欖油、魚油、中長鏈甘油單酯、 中長鏈甘油三酯、乙酰化單甘油酯或其組合物，重量份為400。
[0018] 步驟⑵中所述所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、 丙二醇和丙三醇中的一種或多種，優選為丙三醇。
[0019] 步驟（2)中所述所述乳化劑選自卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、純化蛋黃 卵磷脂，優選為純化蛋黃卵磷脂。
[0020] 步驟（2)中所述油酸或油酸鈉重量份為0? 6~1. 2。
[0021] 步驟⑵所述pH調節至8. 0-9. 0。
[0022] 步驟⑶所述油相：水相比例為1:3~1:4。
[0023] 步驟⑷所述pH為7. 0~8. 5。
[0024] 步驟⑷所述的濾膜為1 y m濾膜。
[0025] 本發明中通過研究發現，將pH調節至適當值后將卵磷脂溶于水相中，可以解決現 有技術中將卵磷脂溶解于油相中產生的大量沉積及溶解過程產生泡沫致使其溶解不完全 的問題，增加產品穩定性；同時通過將水相pH調節至8~9后加入卵磷脂，使卵磷脂在水溶 液中的pH處于其等電點之上，增加卵磷脂的穩定性，減少有毒物質（俗稱溶血磷脂）的產 生。
[0026] 另外，現有生產技術中均將初乳pH調節至堿性后在勻質，產品的有關物質增加較 快本，本發明將產品初乳直接均質后再調節PH7. 0~8. 5,滅菌后產品雜質變化較小。 具體實施例 [0027] 實施例1
[0029] 制備工藝：
[0030] (1)油相的制備：在氮氣保護下，稱取處方量大豆油、中長鏈甘油三酯，加熱至 60°C，將處方量氯維地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使其溶解，作為油相；70°C左右保 溫。
[0031] (2)水相的制備：將處方量依地酸二鈉、丙三醇溶于水中，用1N氫氧化鈉溶液調節 pH至8,加入卵磷脂、油酸攪拌分散均勻，水相加熱并保溫在70°C左右。
[0032] (3)高速剪切攪拌下，將油相、水相分別按1:3~1:4比例混合剪切攪拌制成初乳， 補加注射用水至處方量，高速剪切1~2h。
[0033] (4)勻質：將初乳500~800bar高壓勻質至平均粒徑270~290nm。
[0034] (5)調節pH至7. 0,經1 y m濾膜過濾，灌裝、充氮氣加塞、壓蓋。
[0035] (6)將樣品置于旋轉滅菌柜中121°C滅菌12min。冷卻后即得氯維地平脂肪乳注射 液。
[0036] 雜質測定結果：
[0037] 精密量取上述產品4ml，置10ml量瓶中，加乙腈5ml溶解，超聲15min后，冷卻 并加乙腈稀釋至刻度，搖勾，l〇〇〇〇r/min離心15min，取上清液作供試品溶液。照高效液 相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充 (100_^4.6^111，2.6^111適用） ；以磷酸鹽緩沖液（取88磷酸二氫鈉，加水溶解并稀釋至 1000ml，加磷酸調節pH至3. 0)為流動相A ;以乙腈為流動相B ;以甲醇為流動相C ;流速每 分鐘1. 0ml ;柱溫為30°C ;檢測波長為239nm ;按照下表進行梯度洗脫。精密量取供試品溶 液10 y 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質不得過 0. 2%，總雜不得過1. 0%。
[0039] 測定結果：
[0040]
[0041] 實施例2
[0042] 名稱 用量 氯維地平 500mg_ 大豆油 200g 丙三醇 22.5g 純化蛋黃卵磷脂 12g
[0043]
[0044] 制備工藝：
[0045] (1)油相的制備：在氮氣保護下，稱取處方量大豆油，加熱至60°C，將處方量氯維 地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使其溶解，作為油相；70°C左右保溫。
[0046] (2)水相的制備：將處方量依地酸二鈉、丙三醇溶于水中，用1N氫氧化鈉溶液調節 pH至9,加入卵磷脂、油酸鈉攪拌分散均勻，水相加熱并保溫在70°C左右。
[0047] (3)高速剪切攪拌下，將油相、水相按1:3~1:4比例混合剪切攪拌制成初乳，補加 注射用水至處方量，高速剪切1~2h。
[0048] (4)勻質：將初乳500~800bar高壓勻質至平均粒徑270~290nm
[0049] (5)調節pH至8. 5,經1 y m濾膜過濾，灌裝、充氮氣加塞、壓蓋。
[0050] (6)將樣品置于旋轉滅菌柜中121°C滅菌12min。冷卻后即得氯維地平脂肪乳注射 液。
[0051] 雜質測定：
[0052] 精密量取本品4ml，置10ml量瓶中，加乙腈5ml溶解，超聲15min后，冷卻并加 乙腈稀釋至刻度，搖勾，l〇〇〇〇r/min離心15min，取上清液作為供試品溶液。照高效液相 色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑 (100_^4.6^111，2.6^111適用）；以磷酸鹽緩沖液（取88磷酸二氫鈉，加水溶解并稀釋至 1000ml，加磷酸調節pH至3. 0)為流動相A ;以乙腈為流動相B ;以甲醇為流動相C ;流速每 分鐘1. 0ml ;柱溫為30°C ;檢測波長為239nm ;按照下表進行梯度洗脫。精密量取供試品溶 液10 y 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質不得過 0. 2%，總雜不得過1. 0%。
[0054] 測定結果：
[0055]
【主權項】
1. 一種氯維地平脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 油相的制備：在惰性氣體保護下，稱取300~500重量份注射用油，加熱至40~ 80°C，將1重量份氯維地平加入注射用油中，高速剪切攪拌使其溶解，作為油相；50~80°C 保溫； (2) 水相的制備：將0. 1重量份金屬離子螯合劑依地酸二鈉及45重量份滲透壓調節劑 溶于水中，用氫氧化鈉調節其pH至7~12,加入12~36重量份乳化劑及0. 6~2. 4重量 份油酸或油酸鈉攪拌分散均勻；水相加熱并保溫在50~80°C ; (3) 高速剪切攪拌下，將油相、水相按比例混合，剪切攪拌制成初乳，補加注射用水至處 方量，經高壓勻質機勻質至乳滴粒徑50~500nm ; (4) 調節上述乳液pH至6. 0~9. 0,經濾膜過濾，灌裝、充惰性氣體加塞、壓蓋，置于旋 轉滅菌柜中121°C滅菌8~12min ;冷卻后即得氯維地平脂肪乳注射液。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)所述注射用油選自大豆油、橄 欖油、魚油、中長鏈甘油單酯、中長鏈甘油三酯、乙酰化單甘油酯或其組合物。3. 根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述注射用油重量份為400。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)所述滲透壓調節劑選自氯化 鈉、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、丙二醇和丙三醇中的一種或多種，優選為丙三醇。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑵所述乳化劑選自卵磷脂、大豆 卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、純化蛋黃卵磷脂，優選為純化蛋黃卵磷脂。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)中所述油酸或油酸鈉重量份 為 0· 6 ~1. 2〇7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)所述pH調節至8. 0-9. 0。8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3)所述油相：水相比例為1:3~ 1:4〇9. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（4)所述pH為7. 0~8. 5。10. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑷的濾膜為1 μ m濾膜。
【文檔編號】A61K31/4422GK105853353SQ201510028793
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月20日
【發明人】唐云, 劉雙, 朱永強
【申請人】江蘇正大豐海制藥有限公司