一種替比培南酯制劑及其制備方法

一種替比培南酯制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種替比培南酯制劑及其制備方法。所述替比培南酯制劑由顆粒、第一包衣層和第二包衣層制成；所述顆粒由替比培南酯、D?甘露醇、微晶纖維素、蔗糖和羥丙基纖維素組成；所述第一包衣層由乙基纖維素混懸液、滑石粉、羥丙基纖維素和純化水組成；所述第二包衣層由丙烯酸乙酯?甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體、滑石粉、羥丙基甲基纖維素、阿司帕坦和純化水組成。本發明制成的顆粒進行了兩層包衣；其中乙基纖維素無毒、無藥理活性，是理想的不溶性材料；而丙烯酸乙酯?甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體用作顆粒劑等的胃溶型薄膜包衣材料，形成的膜能耐唾液，故在服用時，可掩蓋藥物的不舒適味。其不溶于水和消化液中，但能膨脹并具有滲透性。
【專利說明】
一種替比培南酯制劑及其制備方法 一、
技術領域：
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種替比培南酯制劑及其制備方法。 二、
【背景技術】：
[0002] 替比培南酯為白色結晶性粉末、無臭。本品在甲醇及乙腈中易溶，在乙醇中溶解， 在乙醚中微溶，在水中極微溶解。有旋光性，比旋度為+10.3°~+10.7°。參考國外文獻內容， 并經影響因素穩定性試驗考察，可知替比培南酯對高溫、高濕、光照敏感，為保證其穩定，需 要研究開發合適的生產工藝。
[0003] 替比培南酯，其化學名稱為：（+)-(41?，55,65)-6-[(110-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧 代-3-{[ 1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮雜環丁烷基]硫}-1_氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸叔 戊醜氧甲酯，分子式：G^HsiNsOfiS?，分子量為497.63，其化學結構式如下：
[0004；
[0005] 替比培南酯顆粒由日本明治制果制藥公司開發創制，規格為每袋0.5g，于2009年 在日本獲準上市。目前，該藥未在國內上市。替比培南酯是替比培南的前提藥物，口服后被 酯酶水解釋放出母體藥物替比培南，與細菌青霉素結合蛋白（PBP)結合，抑制細菌細胞壁的 合成，是目前唯一一個可以口服的碳青霉烯類抗生素。用于兒科病人耳鼻喉和上呼吸道感 染的治療。它是第一個用于肺炎鏈球菌抗藥株感染的治療，包括持續性中耳炎和細菌性肺 炎的培南類藥物。小兒肺炎是威脅我國兒童健康的嚴重疾病，無論是發病率還是病死率均 居首位。替比培南酯作為兒科專用的抗肺炎、中耳炎、副鼻腔炎藥物，具有較好的市場前景。
[0006] 深圳萬樂藥業有限公司分別在2011年12月14日公開了一種替比培南酯的重結晶 精制方法的專利，其公開專利號分別為CN102276611A，該方法采用丙酮和異丙醚作為重結 晶溶劑，操作簡單，無需加熱或降溫設備，室溫即可析晶，且析晶時間段，重結晶收率高，達 到75%以上。深圳科興生物工程有限公司在2012年8月15日公開了一種替比培南酯的制備 方法的專利，其公開號分別為CN102633801A，該發明專利申請提供了一種適合工業化生產 替比培南酯的方法，該方法步驟如下：1、將替比培南、溶劑、鹽、相轉移催化劑混合，進行成 鹽反應;2、然后加入特戊酸鹵甲酯進行酯化反應;3、反應完畢后加入乙酸乙酯，過濾濾去不 溶物，濾液水洗后加水;4、用酸調pH至堿性，水相用有機溶劑洗后加入乙酸乙酯；5、調節pH 至堿性，乙酸乙酯相濃縮，析晶，過濾，即得到產品。凌沛學在2014年3月26日公開了一種替 比培南酯的中間體的結晶及其制備方法的專利，其公開號為CN103664948A，該發明涉及一 種制備碳青霉烯類抗生素替比培南酯的中間體的結晶及其制備方法，中間體結晶類型包括 替比培南酯的中間體A型結晶，在粉末X射線衍射圖案中，在衍射角2θ = 5.90、8.02、14.93、 19.30、22.65、22.10、24.16、26.50、26.98處有主峰；替比培南酯的中間體B型結晶，在粉末X 射線衍射圖案中，在衍射角2Θ = 6.76、8· 25、15.13、16.35、17.47、21· 02、22· 31、31.31和 32.77處有主峰，晶型制備方法主要涉及中間體A型結晶制備方法以及由A型結晶轉晶制備B 型結晶的方法。南京卡文迪許生物工程技術有限公司和珠海億邦制藥股份有限公司在2013 年4月24日公開了一種替比培南酯口服固體制劑及制備方法的專利，其公開專利號分別為 CN103054815A，該發明公開了一種替比培南酯口服固體制劑及其制備方法，該發明的口服 固體制劑是由顆粒、隔離包衣層、掩味包衣層和著色嬌味包衣層組成，所述的顆粒是由替比 培南酯、微晶纖維素以及粘合劑制成。海口市制藥廠有限公司在2015年12月30公開了一種 替比培南酯顆粒劑組合物、其制備方法及應用的專利，其公開專利號為CN105193742A，該發 明提供了一種穩定的替比培南酯顆粒劑組合物，組合物由替比培南酯原料和藥用輔料組 成，所述的藥物輔料包括填充劑、粘合劑及包衣液，所述包衣液含隔離層、掩味層和著色矯 味層；其中，所述填充劑包括蔗糖、微晶纖維素；蔗糖的用量占所述顆粒組合物總重量的 50%~70%，微晶纖維素用量占所述顆粒組合物總重量的5%~15%。還提供了其制備方法 以及其在制備具有抗菌作用的藥物中的應用。 三、
【發明內容】
：
[0007] 本發明要解決的技術問題是:本發明提供一種替比培南酯制劑及其制備方法。本 發明技術方案中替比培南酯制劑制成的顆粒，由乙基纖維素混懸液包衣液包第一層衣，再 由丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體包衣液包第二層衣;其中乙基纖維素無毒、 無藥理活性，是理想的不溶性材料;而丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體用作顆 粒劑等的胃溶型薄膜包衣材料，形成的膜能耐唾液，故在服用時，可掩蓋藥物的不舒適味。 其不溶于水和消化液中，但能膨脹并具有滲透性。
[0008] 為了解決上述問題，本發明采取的技術方案為：
[0009] 本發明提供一種替比培南酯制劑，所述替比培南酯制劑由顆粒、第一包衣層和第 二包衣層制成，所述第一包衣層和第二包衣層增重量均占顆粒重量的2~6%;
[0010] 以重量百分含量表示，所述顆粒主要由原料替比培南酯1〇~30%、D-甘露醇30~ 50%、微晶纖維素25~45%、蔗糖5~20 %和羥丙基纖維素0.5~3.0 %組成；
[0011] 以重量百分含量表示，所述第一包衣層主要由原料乙基纖維素混懸液50~70%、 滑石粉1.0~5.0%、羥丙基纖維素1.0~5.0%和純化水20~40%組成；
[0012] 以重量百分含量表示，所述第二包衣層主要由原料丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯 共聚物水分散體40~65%、滑石粉2.0~5.0 %、羥丙基甲基纖維素1.0~5.0%、阿司帕坦 1.0~5.0%和純化水30~50%組成。
[0013]根據上述的替比培南酯制劑，所述第一包衣層的固體含量為15~35%。
[0014]根據上述的替比培南酯制劑，所述第二包衣層的固體含量為15~35%。
[0015] 另外，提供一種上述替比培南酯制劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
[0016] a、預處理:將替比培南酯、D-甘露醇、微晶纖維素、蔗糖和羥丙基纖維素過100目 篩；
[0017] b、干混：按照上述顆粒配比比例稱取步驟a過篩后的替比培南酯、D-甘露醇、微晶 纖維素、蔗糖和羥丙基纖維素;首先將稱取的羥丙基纖維素加入純化水配制成質量百分濃 度為2%的羥丙基纖維素溶液;然后將稱取的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纖維素和蔗糖加 入流化床制粒包衣機內，開啟包衣機，充分混合8~15分鐘；
[0018] c、制粒：向包衣機內吹入熱風，使物料溫度升至30~50°C，開啟頂部噴槍，噴入配 制的質量百分濃度為2%的羥丙基纖維素溶液，使溶液均勻噴灑于物料上，制成顆粒，制備 的顆粒水分控制在2%以下;然后用30目篩網整粒，得到顆粒；
[0019] d、第一包衣層的加工：
[0020] 按照上述第一包衣層的原料配比比例稱取乙基纖維素混懸液、滑石粉、羥丙基纖 維素和純化水，然后將其四者混合均勻，得到第一包衣液;將步驟C所得顆粒裝入流化床制 粒包衣機內，開啟包衣機，吹入熱風，預熱顆粒至30~50°C，開啟底部噴槍開始噴第一包衣 液，使噴出的包衣液均勻噴灑至沸騰的顆粒表面，包衣過程中持續吹入熱風至干;使其包衣 液的增重為顆粒重量的2~6% ;
[0021] e、第二包衣層的加工：
[0022]首先按照上述第二包衣層的配比比例稱取各種原料，將稱取的丙烯酸乙酯-甲基 丙烯酸甲酯共聚物水分散體、滑石粉、羥丙基甲基纖維素、阿司帕坦和純化水混合均勻，得 到第二包衣液;將步驟d包過第一層衣的顆粒采用步驟d同樣的方法采用得到的第二包衣液 進行包第二層衣，使其增重占所得顆粒重量的2~6% ;包衣后密封至藥用塑料袋中，檢驗合 格，包裝，入庫。
[0023] 根據上述替比培南酯制劑的制備方法，步驟c中在熱風吹入過程中設定風機頻率 為8~25Hz、進風溫度為65~85°C、噴液頻率為6~20Hz、噴霧壓力為0.3~l.OMpa。
[0024] 根據上述替比培南酯制劑的制備方法，步驟d中在熱風吹入過程中設定風機頻率 為8~25Hz、進風溫度為65~85°C、噴液頻率為6~20Hz、噴霧壓力為0.3~l.OMpa。
[0025] 根據上述替比培南酯制劑的制備方法，步驟e中設定風機頻率為8~25Hz、進風溫 度為65~85°C、噴液頻率為6~20Hz和噴霧壓力為0 · 3~1 · OMpa。
[0026] 本發明的積極有益效果：
[0027] 1、本發明技術方案中采用乙基纖維素混懸液包衣液對顆粒包第一層衣，再由丙烯 酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體包衣液對顆粒包第二層衣;其中乙基纖維素有較 高的機械強度，對化學藥品穩定，耐酸、耐堿、耐鹽、吸水少，有抗熱性和耐寒性;并且無毒、 無藥理活性，是理想的不溶性材料。而丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體用作顆 粒劑等的胃溶型薄膜包衣材料，可以與水以任意比例混合，但形成的薄膜不溶于水。用作片 劑顆粒劑等的胃溶型薄膜包衣材料，形成的膜能耐唾液，故在服用時，可掩蓋藥物的不舒適 味。不溶于水和消化液中，但能膨脹并具有滲透性。加入水溶性物質及在水中能膨脹的輔料 (如羥丙基甲基纖維素）后可使薄膜迅速崩解。通過二層包衣有效掩蓋藥物的氣味，去除無 治療功效的色素及香料，減少制藥成本，并且有益于人體健康，兒童用藥應更加謹慎加入色 素等無效成分，以免對兒童的健康發育造成不良影響。
[0028] 2、為了保證本發明產品的穩定性，本發明特采用流化床制粒包衣機生產顆粒，并 對其進行雙層包衣。
[0029] 3、按照本發明的方法制備的替比培南酯顆粒與參比制劑進行了 3條溶出曲線的對 比，結果溶出行為一致。所以本發明制備的產品與原研產品在體外達到"質量等同"，可判斷 本發明的替比培南酯顆粒內在品質與原研相近，鑒于體外溶出度與體內生物利用度的相關 性，可判斷二者體內生物利用度一致的概率高，進而有相同的臨床療效。
[0030] 4、與現有技術相比，本發明技術方案中采用的輔料相對較少，使其藥品的藥物殘 留大大減少，由此在很大程度上減少了藥物對人身體的傷害。因此，本發明產品服用時更有 利于健康，更加環保。 四、
【附圖說明】：
[0031] 圖1本發明實施例1所得產品與參比樣品在不同介質中溶出曲線的對比圖。
[0032] 圖2本發明實施例2所得產品與參比樣品在不同介質中溶出曲線的對比圖。
[0033] 圖3本發明實施例3所得產品與參比樣品在不同介質中溶出曲線的對比圖。 五、
【具體實施方式】：
[0034]以下結合實施例進一步闡述本發明，但并不限制本發明的內容。
[0035] 實施例1:
[0036]本發明替比培南酯制劑，所述替比培南酯制劑由顆粒、第一包衣層和第二包衣層 制成，所述第一包衣層和第二包衣層增重量均占顆粒重量的4% ;
[0037]以重量g表示，所述顆粒由原料替比培南酯1318(13.94%)、0-甘露醇4008 (42.55%)微晶纖維素3008(31.91%)、蔗糖1008(10.64%)和羥丙基纖維素9 8(0.96%)組 成；
[0038]以重量g表示，所述第一包衣層由原料乙基纖維素混懸液115g(55.29 % )、滑石粉 8g(3.85 % )、羥丙基纖維素5g(2.40 % )和純化水80g(38.46 % )組成；
[0039]以重量g表示，所述第二包衣層由原料丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散 體132g(49.77%)、滑石粉8g(3.02%)、羥丙基甲基纖維素48(1.51%)、阿司帕坦7.2 8 (2 · 71 % )和純化水 114g(42 · 99 % )組成。
[0040] 實施例2:
[0041] 本發明替比培南酯制劑，所述替比培南酯制劑由顆粒、第一包衣層和第二包衣層 制成，所述第一包衣層和第二包衣層增重量均占顆粒重量的3.5% ;
[0042]以重量g表示，所述顆粒由原料替比培南酯131g(13.94%)、D-甘露醇380g (40.43%)微晶纖維素3208(34.03%)、蔗糖1008(10.64%)和羥丙基纖維素9 8(0.96%)組 成；
[0043]以重量g表示，所述第一包衣層由原料乙基纖維素混懸液115g(55.29 % )、滑石粉 8g(3.85 % )、羥丙基纖維素5g(2.40 % )和純化水80g(38.46 % )組成；
[0044] 以重量g表示，所述第二包衣層由原料丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散 體132g(49.77%)、滑石粉8g(3.02%)、羥丙基甲基纖維素4 8(1.51%)、阿司帕坦7.28 (2 · 71 % )和純化水 114g(42 · 99 % )組成。
[0045] 實施例3:
[0046] 本發明替比培南酯制劑，所述替比培南酯制劑由顆粒、第一包衣層和第二包衣層 制成，所述第一包衣層和第二包衣層增重量均占顆粒重量的3% ;
[0047]以重量g表示，所述顆粒由原料替比培南酯1318(13.94%)、0-甘露醇42(^ (44.68%)微晶纖維素2808(29.78%)、蔗糖1008(10.64%)和羥丙基纖維素9 8(0.96%)組 成；
[0048] 以重量g表示，所述第一包衣層由原料乙基纖維素混懸液115g(55.29 % )、滑石粉 8g(3.85 % )、羥丙基纖維素5g(2.40 % )和純化水80g(38.46 % )組成；
[0049] 以重量g表示，所述第二包衣層由原料丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散 體132g(49.77%)、滑石粉8g(3.02%)、羥丙基甲基纖維素4 8(1.51%)、阿司帕坦7.28 (2 · 71 % )和純化水 114g(42 · 99 % )組成。
[0050] 本發明實施例1~3替比培南酯制劑的制備方法，該制備方法的詳細步驟如下：
[0051] a、預處理:將替比培南酯、D-甘露醇、微晶纖維素、蔗糖和羥丙基纖維素過100目 篩；
[0052] b、干混:按照實施例1~3任一所述顆粒配比比例稱取步驟a過篩后的替比培南酯、 D-甘露醇、微晶纖維素、蔗糖和羥丙基纖維素;首先將稱取的羥丙基纖維素加入純化水配制 成質量百分濃度為2%的羥丙基纖維素溶液;然后將稱取的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纖 維素和蔗糖加入流化床制粒包衣機內，開啟包衣機，充分混合12分鐘；
[0053] c、制粒：向包衣機內吹入熱風，使物料溫度升至40°C，開啟頂部噴槍，噴入配制的 質量百分濃度為2%的羥丙基纖維素溶液，使溶液均勻噴灑于物料上，制成顆粒，制備的顆 粒水分控制在2%以下;然后用30目篩網整粒，得到顆粒；
[0054] 在熱風吹入過程中設定風機頻率為15~20Hz、進風溫度為75°C、噴液頻率為10Hz、 噴霧壓力為0.3~0.5Mpa;
[0055] d、第一包衣層的加工：
[0056] 按照實施例1~3任一所述第一包衣層的原料配比比例稱取乙基纖維素混懸液、滑 石粉、羥丙基纖維素和純化水，然后將其四者混合均勻，得到第一包衣液;將步驟c所得顆粒 裝入流化床制粒包衣機內，開啟包衣機，吹入熱風，預熱顆粒至40°C，開啟底部噴槍開始噴 第一包衣液，使噴出的包衣液均勻噴灑至沸騰的顆粒表面，包衣過程中持續吹入熱風至干； [0057] 在熱風吹入過程中設定風機頻率為15~20Hz、進風溫度為75°C、噴液頻率為10Hz、 噴霧壓力為0.3~0.5Mpa;
[0058] e、第二包衣層的加工：
[0059] 首先按照實施例1~3任一所述第二包衣層的配比比例稱取各種原料，將稱取的丙 烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體、滑石粉、羥丙基甲基纖維素、阿司帕坦和純化 水混合均勻，得到第二包衣液;將步驟d包過第一層衣的顆粒采用步驟d同樣的方法采用得 到的第二包衣液進行包第二層衣;包衣后密封至藥用塑料袋中，檢驗合格，包裝，入庫。
[0060] 本發明實施例1~3所得產品替比培南酯顆粒與參比制劑的質量檢測對比結果詳 見表1。
[0061] 表1本發明實施例1~3所得產品與參比制劑(0RPFM4)質量檢測結果的對比
[0062]
[0063]本發明實施例1~3所得產品與參比制劑在3種不同介質中的溶出曲線結果的對比 詳見表2~3。
[0064]表2實施例1~3所得產品與參比樣品在緩沖液(pH4.0)中溶出曲線結果的對比 [0065]
[0066]表3實施例1~3所得產品與參比樣品在緩沖液(pH6.8)中溶出曲線結果的對比
[0067]
[0068] 本發明實施例1~3所得產品與參比樣品在水中溶出曲線結果的對比詳見表4。[0069] 表4本發明實施例1~3所得產品與參比樣品在水中溶出曲線結果的對比
[0070]
[0071]
[0072] 本發明實施例1所得產品與參比制劑分別在高溫（6 0 °C )、高濕（7 5 % RH )、光照 (4500LX)條件下的影響因素試驗結果見表5,實施例1~3所得產品與參比制劑在溫度40°C ± 2°C、相對濕度75 % ± 5 %條件下的加速6個月試驗結果見表6，實施例1~3所得產品與參 比制劑在溫度25 °C ± 2 °C、相對濕度60 % ± 10 %條件下的長期18個月試驗結果見表7。
[0073] 表5本發明實施例1與影響因素試驗結果
[0074]
[0075] 表6本發明實施例1~3加速穩定性試驗結果（溫度40°C±2°C、相對濕度75% 土 5%)
[0076]
[0077] 表7本發明實施例1~3長期穩定性試驗結果（溫度25°C±2°C、相對濕度60% 土 10%)
[0078]
[0079]
[0080] 田以上數聒π」以有出，不友明制得的苜比堉南_顆權與穸比制刑浴出凹線的ffl似 因子>50,溶出行為一致；由影響因素試驗結果來看，本發明制得的替比培南酯顆粒有關物 質比0天略有增加，但均符合擬定的質量標準，并且低于參比制劑的有關物質;并經過加速6 個月和長期18個月穩定性試驗，各項指標均無明顯變化，均符合擬定的質量標準。
[0081] 試驗結果表明：按照本發明的方法制備的替比培南酯顆粒與參比制劑的溶出行為 一致。
【主權項】
1. 一種替比培南酯制劑，其特征在于，所述替比培南酯制劑由顆粒、第一包衣層和第二 包衣層制成，所述第一包衣層和第二包衣層增重量均占顆粒重量的2~6%; 以重量百分含量表示，所述顆粒主要由原料替比培南酯10~30%、D-甘露醇30~50%、 微晶纖維素25~45%、鹿糖5~20 %和羥丙基纖維素0.5~3.0 %組成； 以重量百分含量表示，所述第一包衣層主要由原料乙基纖維素混懸液50~70%、滑石 粉1.0~5.0%、羥丙基纖維素1.0~5.0%和純化水20~40%組成； 以重量百分含量表示，所述第二包衣層主要由原料丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物水分散體40~65%、滑石粉2.0~5.0%、輕丙基甲基纖維素1.0~5.0%、阿司帕坦1.0~ 5.0 %和純化水30~50 %組成。2. 根據權利要求1所述的替比培南酯制劑，其特征在于:所述第一包衣層的固體含量為 15 ~35%〇3. 根據權利要求1所述的替比培南酯制劑，其特征在于:所述第二包衣層的固體含量為 15 ~35%〇4. 一種權利要求1所述替比培南酯制劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以 下步驟： a、 預處理:將替比培南酯、D-甘露醇、微晶纖維素、蔗糖和羥丙基纖維素過100目篩； b、 干混:按照權利要求1所述顆粒配比比例稱取步驟a過篩后的替比培南酯、D-甘露醇、 微晶纖維素、蔗糖和羥丙基纖維素;首先將稱取的羥丙基纖維素加入純化水配制成質量百 分濃度為2%的羥丙基纖維素溶液;然后將稱取的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纖維素和蔗 糖加入流化床制粒包衣機內，開啟包衣機，充分混合8~15分鐘； c、 制粒：向包衣機內吹入熱風，使物料溫度升至30~50°C，開啟頂部噴槍，噴入配制的 質量百分濃度為2%的羥丙基纖維素溶液，使溶液均勻噴灑于物料上，制成顆粒，制備的顆 粒水分控制在2%以下;然后用30目篩網整粒，得到顆粒； d、 第一包衣層的加工： 按照權利要求1所述第一包衣層的原料配比比例稱取乙基纖維素混懸液、滑石粉、羥丙 基纖維素和純化水，然后將其四者混合均勻，得到第一包衣液;將步驟c所得顆粒裝入流化 床制粒包衣機內，開啟包衣機，吹入熱風，預熱顆粒至30~50°C，開啟底部噴槍開始噴第一 包衣液，使噴出的包衣液均勻噴灑至沸騰的顆粒表面，包衣過程中持續吹入熱風至干;使其 包衣液的增重為顆粒重量的2~6% ; e、 第二包衣層的加工： 首先按照權利要求1所述第二包衣層的配比比例稱取各種原料，將稱取的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體、滑石粉、羥丙基甲基纖維素、阿司帕坦和純化水混合均 勻，得到第二包衣液;將步驟d包過第一層衣的顆粒采用步驟d同樣的方法采用得到的第二 包衣液進行包第二層衣，使其增重占所得顆粒重量的2~6% ;包衣后密封至藥用塑料袋中， 檢驗合格，包裝，入庫。5. 根據權利要求4所述替比培南酯制劑的制備方法，其特征在于，步驟c中在熱風吹入 過程中設定風機頻率為8~25Hz、進風溫度為65~85°C、噴液頻率為6~20Hz、噴霧壓力為 0·3~1·0Mpa〇6. 根據權利要求4所述替比培南酯制劑的制備方法，其特征在于，步驟d中在熱風吹入 過程中設定風機頻率為8~25Hz、進風溫度為65~85°C、噴液頻率為6~20Hz、噴霧壓力為 0·3~1·0Mpa〇7.根據權利要求4所述替比培南酯制劑的制備方法，其特征在于，步驟e中設定風機頻 率為8~25Hz、進風溫度為65~85°C、噴液頻率為6~20Hz和噴霧壓力為0.3~1. OMpa。
【文檔編號】A61P31/04GK105997891SQ201610339658
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月20日
【發明人】徐培明, 郭海波, 王妍, 秦晴晴, 陳冠紅, 馬蘭蘭
【申請人】鄭州明澤醫藥科技有限公司