灌裝藥劑瓶的方法

專利名稱：灌裝藥劑瓶的方法
技術領域：
本發明涉及一種用于儲存藥劑或其它物質的瓶或其它容器的可熱封帽或塞，該可 熱封帽或塞用于在針或注射器穿過該帽或塞暫時導出無菌藥劑或其它物質之后必須使該 無菌藥劑或其它物質繼續保持在該瓶或其它容器中的情況下，以及灌裝這種瓶或其它容器 的設備和方法。
背景技術：
通常的藥劑分裝器包括具有存儲腔的腔體，與該腔體流體連通的灌裝口，以及在 填滿存儲腔后封閉該灌裝口以便將藥劑氣密地密封在該分裝器中的塞或帽。為了將無菌液 體或其它物質，比如藥劑，充入這種現有的分裝器，通常必須為分裝器的未組裝的各部分消 毒，比如對各部分進行高壓滅菌和/或將各部分暴露在伽馬射線下。然后，消過毒的各部分 必須在無菌灌裝機中的無菌隔離器內進行灌裝和組裝。在某些情況下，消過毒的各組成部 分包含在多重密封袋或其它無菌封裝內以便被運送到無菌灌裝機。在另一些情況下，殺菌 設備位于無菌灌裝機的入口處。在這種類型的灌裝機中，每個部分消過毒后送入隔離器中， 瓶的存儲腔充以液體或其它物質，消過毒的塞子裝配到瓶子上以堵住灌裝口并氣密地密封 瓶中的液體或其它物質，然后把卷邊環組裝到瓶子上以固定塞子。與這種現有的分裝器以及灌裝這種分裝器的工藝和設備有關的一個缺點是，灌裝 工藝耗費時間，且工藝和設備都很昂貴。此外，灌裝工藝和設備相對復雜的特點也導致不合 格的灌裝分裝器比預期更多。例如，通常至少有與組成部分數量相等的失效源。在許多情況 下，有復雜的裝配機器，以用于裝配位于灌裝機的必須保持無菌的無菌區內的瓶子或其它 分裝器。這種類型的機械可能是有害粒子的重要來源。此外，這種隔離器需要在屏蔽封裝內保持無菌空氣。在封閉的屏蔽系統內，對流是不可避免的，從而無法獲得層流，或大致的 層流。當停止操作隔離器時，不得不執行介質灌裝試驗，該試驗如果不持續很多天的話也將 至少持續數天，且會對使用該設備的制藥者或其它產品生產者造成重復的間斷和巨大的產 量縮減。為了解決這種生產問題，政府介入的調節變得日益復雜并進一步增加了已經很貴 的隔離器以及類似的灌裝設備的成本。另一方面，政府對于注射劑和疫苗，包括例如預防性 藥物，的價格控制阻礙了這種主要的經濟投資。所以，值得關注的是，極少數公司能承擔無 菌灌裝機方面的這種越來越高的投資水平，從而進一步降低了注射劑和疫苗市場的競爭。為了解決這些和其它關注的問題，本發明的發明者確定這樣制造和灌裝瓶是理想 的首先把帽裝配到瓶上，為裝配好的帽和瓶消毒，比如通過輻射來實現，然后通過插入針 等注射構件使其穿過帽并把藥劑通過針導入無菌瓶中。不過，與該方法有關的一個缺點是， 當針等注射構件插過帽然后抽回，它會在帽中留下一個微小的孔。帽的材料是有彈性的以 便減小孔的直徑，從而孔通常小到能保持藥劑不泄漏出來。不過，孔通常不能小到防止空氣 或其它氣體經過孔進入瓶中，因此，這樣的孔會使藥劑受污染或被破壞。制藥領域的實踐中已經把防腐劑添加到例如疫苗的藥劑中，以便防止藥劑由于暴 露于空氣或其它可能的污染物中而變質。然而，某些防腐劑已被確認可能導致在病人身上 產生不好的副作用。因此，許多藥劑，包括疫苗是無防腐劑的。這些無防腐劑的藥劑，尤其 是無防腐劑的疫苗，如果包含在其中的帽具有如上所述的針孔的瓶中會有污染和/或變質 的可能。
因此，本發明的目的是克服現有技術的上述一個或多個缺點和不足。

發明內容
本發明的一個方面涉及一種藥劑瓶的可熱封帽，包括由硫化橡膠或類似材料形成 的基底部分，已知這種材料能為容納在瓶內的藥劑提供穩定的環境；以及覆蓋該基底部分 的可再密封部分。該可再密封部分由可再密封的聚合物材料制成，比如低密度聚乙烯，并能 被針等注射構件刺穿以便將藥劑分裝入瓶中。一旦移去針以后，可再密封部分的刺穿區能 被熱密封以使容納藥劑的腔保持在氣密密封條件下。本發明的另一個方面涉及一種以預定藥劑灌裝可再密封瓶的設備和方法。該方法 包括以下步驟提供一個瓶；一個可再密封帽，其包括一個在其上施加有熱能時不熔化的 基底部分，其中可再密封部分兼容預定藥劑以便暴露于藥劑并將藥劑密封在瓶內；一個可 再密封部分，其覆蓋該基底部分且在其上施加有熱能時可熔化；以及一個鎖定構件，其能與 帽和瓶相接合以便使帽緊固在瓶上。在用藥劑充瓶之前，可再密封帽和鎖定構件被緊固到 瓶上從而在帽和瓶之間形成基本上氣密的密封。然后，為組裝起來的帽、瓶和鎖定構件消 毒，比如通過暴露在貝塔或伽馬射線下來進行消毒。然后插入針或類似注射構件使其穿過 可再密封帽并將預定藥劑通過針導入瓶內。在本發明的一個實施例中，針是“雙內腔”針， 其具有芯通道以便將預定藥劑通過該芯通道引導到瓶內，以及以流體連通的形式與真空源 相連的環通道，以便從瓶內抽出所置換的空氣或其它氣體。一旦用藥劑充滿瓶以后，就把針 從帽抽回，并將足夠的熱能施加到帽的可再密封部分的刺穿區以熔合該刺穿區并在刺穿區 和瓶內部之間形成基本上氣密的密封。優選地，在引入針使其穿過帽之前，可再密封部分的 刺穿區被燒灼過，比如通過直接熱燒灼或激光或其它輻射燒灼來實現，以進一步確保在整個裝配和灌裝過程 中保持無菌條件。本發明的另一個方面涉及可再密封塞以及包括該可再密封塞的組件，該組件包 括容器；用于將預定藥劑密封在容器內的可再密封塞，以及將塞緊固到容器上的鎖定構 件。可再密封塞包括塞體，該塞體在其軸向上具有預定壁厚；針穿刺區，該針穿刺區能被針 刺穿以便形成穿透該區域的針孔，并且可以通過從激光源以預定波長和功率施加激光輻射 到該區域上而熱密封該區域以便密封該針孔。該針穿刺區具有預定顏色和不透明度，該預 定顏色和不透明度使得(i)基本上吸收預定波長的激光輻射并基本上防止輻射透過其預 定壁厚，并且(ii)產生預定波長和功率的激光輻射以便在預定的時間周期內氣密地密封 形成于針穿刺區中的針孔。該組件還包括灌裝機，該灌裝機包括用于穿透可再密封塞并引 導物質通過塞而進入容器中的針；物質源，該物質源以流體連通的形式與針相連以便通過 針將物質導入容器內；以及激光源，該激光源能以可熱傳遞的形式與可再密封塞相連以便 將預定波長和功率的激光輻射施加到可再密封塞上。本發明的另一個方面涉及具有針穿刺區的熱塑性材料塞，該針穿刺區能被針刺穿 以形成穿透該區域的針孔，并且能通過將預定波長和功率的激光輻射施加到該區域上而氣 密地密封該針孔從而熱密封該區域。該塞包括在其軸向上具有預定壁厚的熱塑性材料塞 體，且該熱塑性材料塞體包括(i)苯乙烯嵌段共聚物；( )烯烴；(iii)預定量的染料，以 使塞體基本上吸收預定波長的輻射并基本上防止輻射透過其預定壁厚，并在小于約2秒的 預定時間周期內氣密地密封形成在針穿刺區內的針孔；和(iv)預定量的潤滑劑，該潤滑劑 能減小針穿透塞體的過程中針與塞體的界面上的摩擦力。本發明的另一個方面涉及具有針穿刺區的熱塑性材料塞，該針穿刺區能被針刺穿 以形成穿透該區域的針孔，并且能通過將預定波長和功率的激光輻射施加到該區域上而熱 密封該區域以便密封該針孔。該塞包括在其軸向上具有預定壁厚的熱塑性材料塞體，且 包括(i)按重量計算在大約80%至約97%范圍內并具有第一延展率的第一聚合物材料； ( )按重量計算在大約3%至約20%范圍內并具有小于第一延展率的第二延展率的第二 聚合物材料；(iii) 一定量的染料，其使得塞體基本上吸收預定波長的激光輻射并基本上 防止輻射透過其預定壁厚，并在小于約2秒的預定時間周期內氣密地密封形成于針穿刺區 內的針孔；和(iv) —定量的潤滑劑，其能減小針穿透塞體的過程中針與塞體的界面上的摩 擦力。本發明的另一個方面涉及一種以預定藥劑供應并灌裝瓶的方法，其包括以下步 驟(i)提供具有針穿刺區的熱塑性材料塞，該針穿刺區能被針刺穿以形成穿透該區 域的針孔，并且能通過將預定波長和功率的激光輻射施加到該區域上而氣密地密封該針孔 從而密封該區域；其中塞還包括在其軸向上具有預定壁厚的熱塑性材料塞體，并包括苯乙 烯嵌段共聚物和烯烴；(ii)提供具有預定量的染料的熱塑性材料塞，該染料使塞體基本上吸收預定波長 的輻射并基本上防止輻射透過其預定壁厚；(iii)把塞連接到一個瓶的開口端并在塞與瓶之間形成密封腔；(iv)提供針，該針具有無芯的圓錐形尖端，并具有位于尖端附近并能以流體連通 的形式與預定藥劑源相連的至少一個流通孔；
(ν)以針的圓錐形尖端穿透塞的針穿刺區以使針的流通孔以可通流體的形式與瓶 腔相通；(vi)在針與塞的界面上提供潤滑劑以減小二者之間的摩擦力；(vii)通過針使預定藥劑導入瓶腔內，并把針抽離塞；以及(viii)將預定波長和功率的激光輻射發射到塞的針穿刺區上，并在小于約2秒的 時間周期內氣密地密封形成于針穿刺區內的針孔。本發明的設備和方法的一個優點是，帽和鎖定構件在進行灌裝之前緊固到瓶上， 從而提高了在整個灌裝過程中保持無菌條件的能力并且無需在無菌的環境中裝配瓶。因 此，本發明的設備和方法與現有技術的瓶和灌裝系統相比顯著減少了加工時間和費用，此 夕卜，顯著提高了在整個裝配和灌裝過程中的無菌化安全系數。通過參考以下詳細說明以及附圖，本發明的其它優點將變得清晰易懂。


圖1是現有技術的藥劑瓶的端帽的示意性部分分解剖視圖。圖2是本發明實施的可再密封帽的部分分解剖視圖。圖3是圖2所示的可再密封帽的部分分解剖視圖，其中注射針或注射器插透端帽 以把藥劑導入瓶中，并且排氣針或注射器插透端帽以便在灌裝藥劑的過程中排氣。圖4是本發明的可再密封帽和瓶的另一實施例的剖視圖。圖5是用于將可再密封帽緊固到瓶上的圖4所示的可卷邊鎖定構件。圖6是圖4所示的可再密封帽的基底部分的剖視圖，該基底部分由與密封在瓶內 的預定藥劑相兼容的材料制成，比如硫化橡膠。圖7是圖4所示的帽的可再密封部分的剖視圖，該可再密封部分由這樣的材料制 成當熱能施加到該部分上時該部分可熔化以便在插入或去除進行灌裝的針等器具后密封 該帽。圖8是圖7所示的可再密封部分的放大部分剖視圖，并示出了用于接收從其中穿 過的針或類似器具的可穿透區。圖9Α至9C是示出了根據本發明的、在引導進行灌裝的針或類似器具穿過帽的可 再密封部分之前通過直接進行加熱燒灼而對帽的可再密封部分進行消毒的設備和方法的 系列示意剖視圖。圖10是本發明實施的設備的示意性部分剖視圖，該設備用來在引導進行灌裝的 針等器具穿過帽的可再密封部分之前通過進行激光燒灼而對帽的可再密封部分進行消毒。 圖11是本發明實施的設備的示意性部分剖視圖，該設備用針把藥劑灌裝到帽、瓶 和鎖定構件的組件中。圖12Α至12D是表示根據本發明的、用于在抽回進行灌裝的針之后通過直接加熱 密封來密封帽的可再密封部分的穿透區的設備和方法的系列示意性剖視圖。圖13Α至13C是表示根據本發明的、用于在抽回進行灌裝的針之后通過激光密封 來密封帽的可再密封部分的穿透區的設備和方法的系列示意性剖視圖。圖14是本發明另一實施例的包括可再密封塞的瓶組件的剖視圖。圖15是本發明另一實施例的包括可再密封塞的瓶組件的剖視圖。
圖16表示用于靜脈注射的藥劑或其它無菌物質的無菌灌裝的現有設施和方法。圖17表示根據本發明的另一方面、用于藥劑或其它無菌物質的無菌灌裝的設施 和方法。圖18是根據本發明的另一方面的灌裝機的透視圖。

圖19是圖18所示的灌裝機的透視圖，該灌裝機包括安裝到手套接口的一對手套 以便使用者接觸到灌裝機內部，和安裝到無菌輸送接口的具有無菌屏蔽封裝的袋，其用于 把物品輸送到灌裝機的消毒的或無菌的內部或從其中取出來。圖20是圖18和圖19所示的灌裝機的示意性透視圖。圖21是圖18-20所示的灌裝機的示意性部分剖視圖，其中為了清楚起見除去了一 些部分。圖22是圖18-20所示的灌裝機的屏蔽封裝的透視圖。圖23是圖18-20所示的灌裝機的側視圖，其中為了清楚起見除去了一些部分。圖24、圖25、圖26A和圖26B是圖18_20所示的灌裝機的橫進給單元和灌裝單元 的放大透視圖，其中沒有示出屏蔽封裝部分。圖27是圖26所示的橫進給單元的另一放大部分透視圖。圖28是圖27所示的橫進給單元的一部分的另一放大部分透視圖。圖28A至281是圖18_20所示的灌裝機的橫進給單元的可選實施例的部分透視 圖，表示將一托盤的瓶子逐漸地進給到橫進給單元中，從而進給到無菌灌裝機的灌裝單元 的轉盤上。圖29表示可用于將瓶或其它容器裝載到橫進給單元中的盤式布置的另一實施 例。圖30A-30F是圖18_20所示的灌裝機的灌裝單元的放大透視圖，該灌裝單元包括 其中所使用的激光密封和IR感應集流腔。圖31A-31H是圖30A-30F所示的灌裝單元的針集流腔的放大透視圖，表示了針集 流腔逐漸在非致動位置和致動位置之間的移動，所述非致動位置距瓶上方一定距離，而所 述致動位置，針穿透位于灌裝臺內的相應瓶的可再密封塞的針穿刺區，以便將藥劑或其它 物質充入瓶的內腔。圖32是可安裝在圖31A-31H所示的針集流腔中的針的一個例子的另一放大透視 圖。圖33A-33B是圖32所示的針的一個實施例視圖。圖34包括可安裝在圖31A-31H所示的針集流腔中的筆尖型針的多個剖視圖。圖35包括可安裝在圖31A-31H所示的針集流腔中的另一種針的多個剖視圖。圖36是圖30A-30F所示的激光密封和IR感應集流腔的放大正視圖。圖37A-37D是用于圖30A-30F所示的激光密封和IR感應集流腔的一個實施例的 透視圖。圖38是圖18-20所示的灌裝機的灌裝組件的一部分的正視圖，包括第一星形輪， 轉盤以及第二星形輪。圖39A-39C表示順序步驟的側面正視圖，用來把一盤量的容器插入圖18_20所示 的無菌灌裝機的橫進給單元。
具體實施例方式如圖1所示，現有技術中的藥劑瓶的帽總體上以附圖標記10表示。帽10包括硫 化橡膠基底12，該基底以可滑動的方式容納在瓶14的開口端內。瓶14由玻璃或類似材料 制成，并具有容納藥劑的腔16。鋁制鎖定環18包住帽12和瓶14的外圍，并在適當的位置 卷邊以便以可鎖定的方式把帽連接并密封到瓶上。在操作中，皮下注射針(未示出)插過硫化橡膠基底以便把藥劑沉積在腔16內。 一旦藥劑沉積下來，就把針從帽10中抽出來。盡管針的插入使孔由于硫化橡膠的彈性而從 其最大直徑收縮一些，但所得到的孔通常仍然足夠大而能讓氣體或蒸汽通過，從而危及容 納在腔16中的任何無防腐劑的藥劑。轉到圖2，具體實現本發明的可熱再密封帽或塞總體上以附圖標記110表示。帽 110包括由硫化橡膠或類似材料制成的彈性基底112，這些材料對于本領域普通技術人員 而言是已知的，并且可以用來制造以與例如疫苗的藥劑相接觸的方式放置或以其它方式暴 露于藥劑藥劑的端帽或部分。基底112具有下外圍壁115，其形狀和大小設計成以可滑動的 方式容納在瓶114的開口端內。瓶114由玻璃或類似材料制成，并具有容納藥劑的腔116。 帽110的基底112還具有上外圍壁117，其形狀和大小也設計成以可滑動的方式容納在瓶 114的開口端內，以及從外圍壁117的上端向外突出的外圍密封凸緣118。瓶114由玻璃或 其它合適的材料制成，并在其開口端具有外圍凸緣120。如圖2和3中所示的部分分解視 圖，基底112的外圍凸緣118密封地接合到瓶114的外圍凸緣120上以便密封帽與瓶的界 面。基底112還具有形成在上外圍壁117內的上部瓶122。基底112還具有形成在上外圍 壁117內的上凹部122，以及從外圍壁的上端向內突出的環邊124。可再密封構件126固定地容納在基底112的上凹部122內以形成裝配帽110。可 再密封構件126具有上外圍凸緣128、環狀凹部或凹處130，以及基底132，其位于環狀凹部 與凸緣相對一側，并從凹部向外突出。如圖2和3所示，可再密封構件126的環狀凹部130 和基底132的大小和形狀設計成與基底112的上凹部122和環邊124互補(或成鏡像對 稱)。因此，可再密封構件126被擠壓、搭扣或者以其它方式容納在上凹部122內，以使得環 邊124容納在環狀凹部130內，從而把可再密封構件緊固到基底中。在本發明的一個實施例中，可再密封構件126由一種彈性聚合物材料以及一種低 密度聚乙烯的混合物，所述彈性聚合物材料例如由Kraton Polymers和GLS Corporation 出售的注冊商標為KRATON 的聚合物，而所述低密度聚乙烯則例如由Dow Chemical Co.出售的注冊商標為ENGAGE 或EXACT ，或者由如與以下可再密封塞的可選實施例有關 的內容所述的其它彈性聚合物材料制成。可再密封塞126的重要特征是它可再密封，以便 在針、注射器或類似注射構件插透可再密封構件以后形成氣密封。優選地，可再密封構件可 通過以本領域普通技術人員已知的方式加熱被針刺穿的區域來密封，以下將進一步說明。 上述混合聚合物的一個優點是，與KRATONR自身相比，能最低限度地把藥劑吸收到聚合 物中。具有上外圍凸緣136和下外圍凸緣138的鋁制鎖定或卷邊環124安裝在端帽110 和瓶114的上方。該鎖定環134是本領域普通技術人員已知的一種類型，用來把端帽緊固 到瓶上，并且可以采用眾多不同鎖定環中任何一種的形狀或形式，現在或以后可知的這些環用來實現這里所述的鎖定環功能。鎖定環的上下凸緣136和138分別卷邊或者以其它方 式壓靠在帽與瓶的相鄰表面上以便把帽的密封凸緣壓靠在瓶上，從而保持帽與瓶之間的液 密和/或氣密密封。如圖3所示，可熱再密封帽110帶有皮下注射或其它類型的針，其中針插透可再密 封構件126以及彈性基底112以便把藥劑分裝到瓶的腔116內。排氣針142同樣地插透可 再密封構件126和彈性基底112以便在藥劑沉積到瓶中時使氣體從瓶114中排出。在操作中，可再密封構件126插入基底112中，且裝配端帽110以可滑動的方式插 入瓶114的開口端中。然后，鎖定環134在適當的位置卷邊以使帽110鎖定到瓶上并保持 帽與瓶在界面處的氣密密封。然后，優選地為裝配帽110和瓶114消毒，比如通過以本領域 普通技術人員已知的方式把該組件暴露在貝塔和/或伽馬射線下來實現。然后，使藥劑分 裝針140插透可再密封構件126和彈性基底112直到針的自由端容納到瓶的腔116中，從 而將藥劑分裝到腔內。排氣針142同樣地插透可再密封構件126和彈性基底112以便在液 體藥劑沉積到瓶腔內時從密封瓶中抽出氣體。一旦藥劑已經沉積到瓶腔中，那么針140和 142就可以從帽110抽出，且如下所述，熱或其它能源施加到可再密封構件126被針140和 142刺穿的部分，從而封閉刺穿區域并將藥劑密封在瓶內。在圖4至圖8中表示了具體實現本發明的另一可再密封帽，總體上以附圖標記210 表示。可再密封帽或塞210實質上與上述帽110相同，因此相似的附圖標記中前面的數字 “2”代替了數字“1”以指代相似的元件。如圖4和圖6最佳地示出，帽的基底212在其上 外圍壁217的內側形成有環形槽230。如圖4和7最佳地示出，可再密封構件226在其基 底232的外圍表面上形成有環形凸起部分或隆起224，其大小設計成以摩擦方式容納于基 底212的對應環形槽230內，從而將可再密封構件緊固到基底上。如圖6所示，在基底212 的下外圍壁215外側還具有在軸向上相對彼此分開設置的多個環形凸起部分或隆起244， 以摩擦地接合瓶214的內壁，從而把帽緊固到瓶內并有助于保持帽與瓶之間的氣密密封。 如圖7和8最佳地示出，可再密封構件226在其頂面上具有環形凸起部分或隆起246，其中 具有圓形表面部分248以便容納灌裝針或類似器具，如下所述。如圖5所示，鎖定或卷邊環 234在其上側具有中央孔250以便容納穿過該孔的可再密封構件226的環形凸起部分246。優選的是，在把藥劑或其它液體導入瓶內之前組裝可再密封帽210和瓶214并 使鎖定環234在上述位置處卷邊，如圖4所示。然后，本發明的一個或多個空的帽/瓶組 件可以在本發明人所共同擁有的標題為“輸送物品的方法，輸送袋和封裝物”的美國專利 5186772，和/或2002年9月10日提交的標題為“輸送無菌物品的輸送接口及方法”的美 國專利申請10/421249的教導下進行封閉，消毒并運送，其中的每一個都通過參考直接結 合為本說明書的一部分。空的帽/瓶組件置于內包或“袋”內，內包或袋是封閉的，且在希 望的情況下配有消毒指示。然后，把內袋置于包括密封框的輸送袋內，該密封框在其外圍表 面上具有環形槽。在框表面上方拉伸有輸送袋并由覆蓋輸送袋并容納在外圍槽中的彈性帶 來封閉該輸送袋。同樣地，輸送袋中也可以包括消毒指示。優選地，組裝好的輸送袋和內袋 密封在“外”袋中，組裝后的袋受到消毒處理，比如通過暴露于伽馬射線來進行消毒，以便為 袋和袋內的空帽/瓶組件消毒。然后輸送袋可用于存儲消毒組件和/或把消毒組件輸送到 灌裝系統而不會污染消毒組件。如上面提到的專利及專利申請進一步所述，灌裝系統位于無菌封裝內，而通過除去和拋棄外袋并把輸送袋的密封框連接到該封裝的窗口或輸送接口而將空瓶導入到該封 裝中。如上面提到的專利及專利申請進一步所述，優選地把粘合劑材料放在密封框上以便 把輸送袋緊固到灌裝系統封裝的輸送接口。在把帽/瓶組件釋放到灌裝系統封裝內以前， 優選地檢查消毒指示以便確保在整個存儲和輸送過程中保持瓶/帽組件的無菌條件。如上 面提到的專利及專利申請進一步所述，然后切除覆蓋該框的輸送袋的一部分并同時沿著剪 切面進行消毒以消滅其上的所有微生物或細菌，并使內袋通過輸送接口容納到封裝內。一旦內袋進入到封裝中，就打開內袋將空的帽/瓶組件取走并載入位于無菌封裝 內的灌裝機中。一旦載入灌裝機中，每個空帽/瓶組件的可再密封構件226就可以再次消 毒以進一步確保在灌裝過程中沒有污染物進入瓶中。根據本發明的一些實施例，在這個階 段要么通過直接熱燒灼要么通過激光或其它輻射燒灼來為可再密封構件226消毒。如圖9A至9C所示，通過加熱可再密封帽而燒灼可再密封帽的設備一般以附圖標 記252表示。設備252包括安裝在瓶支架256上方的外殼254。瓶支架256可適于支撐單 個瓶，或優選地適于支撐多個瓶。適于支撐多個瓶的支架實施例具有溝道258，所述溝道用 于把瓶容納在其中；以及形成在溝道上邊緣的一對相對的肩260，所述肩用于將瓶的凸緣 220支撐在上面。如果希望的話，振動源(未示出)主動地連接到支架256上以振動支架， 從而以預定速度在溝道中移送瓶。不過，本領域技術人員在這里的教導下可意識到，目前或 以后可知的眾多不同驅動系統中的任何一種都可以等效地用來移送瓶使其通過灌裝機。外殼254具有形成在外殼自由端的外圍密封面262，用于密封地接合每個鎖定構 件234的上凸緣面236。如圖9B所示，外圍密封面包住孔250，該孔穿過鎖定構件而形成并 露出帽的可再密封構件226的可穿透區248。優選地，外圍密封面262形成了外殼與帽之 間的基本液密的密封。加熱面264從外殼中央支架266的自由端向外突出，用于接觸可再 密封構件的可穿透面248并燒灼該表面。環形導管268在加熱面264的外圍附近延伸并以 流體連通的方式連接到真空源270，用于使空氣穿過導管并從燒灼表面離開，如圖中箭頭所 示。外殼254驅動地連接到驅動源272，以便移動外殼并從而使加熱面264接合和脫離所露 出的可穿透面部分248，以便燒灼該表面，如圖中的箭頭所示。本領域技術人員基于這里的 教導可以意識到，驅動源272可以采用眾多不同類型驅動源中的任何一種的形式，這些驅 動源是目前或以后可知的，用于執行這里所述的驅動源的功能，比如氣動驅動器、螺線管致 動驅動器或其它類型的電氣驅動器。類似地，加熱面264可以采用眾多不同形狀和結構中 的任何一種，并能以眾多不同方式中的任何一種來加熱，這些方式是目前或以后可知的，比 如通過電阻加熱器(或“熱線”)來實現。不過，優選地，加熱面264的表面形狀和輪廓對應 于帽的可穿透面區域248所希望的形狀和輪廓。在設備252的操作過程中，典型地如圖9A所示，每個瓶首先被導入燒灼臺，在該位 置處可再密封構件226的可穿透面區域248與加熱面264對準。然后，致動驅動源272以 便驅動外殼254向下運動直到外圍密封面262與各鎖定構件234的上凸緣面236相接合， 同時加熱面264接合可再密封構件226露出的可穿透面部分248。加熱面264維持預定溫 度，并與露出的表面部分248保持接觸一段足夠燒灼所露出的表面部分的預定時間周期。 如圖7和8所示的可再密封構件226結構的一個優點是，燒灼過程使環形隆起246的輪廓變 形為與加熱面一致，從而使操作者(或光學或其它自動傳感系統)能在視覺上判定在進行 灌裝之前是否每個帽都已經適當地燒灼。如圖9C所示，燒灼所露出的部分以后，致動驅動源272以驅動外殼254向上運動并脫離與帽的接合，另一個瓶移送到外殼下方，重復上述過 程直到所有想要的瓶都完成燒灼。如下所述，一旦離開圖9A至9C所示的燒灼臺以后，瓶優 選地移入灌裝臺以便迅速灌裝消毒瓶。燒灼和灌裝臺優選地安裝在無菌封裝內，且層流氣 體流經該封裝以助于保持無菌條件，如1997年6月24日授權給Daniel Py的美國專利號 5641004所述，該專利通過參考直接地結合在此以作為本說明書的一部分，或在下面的實施 例中進行相關說明。在本發明的一個實施例中，加熱面的溫度在大約2500C至300°C的范圍內，周期 (即，時間周期，在該時間周期內加熱面與可再密封構件的露出的表面248保持接觸)在大 約1. 0至3. 0秒的范圍內。本發明人確定這些溫度和周期可使生物負荷測試獲得至少約6 倍的對數縮減量，從而有效地消毒該表面。在圖10中，可選的燒灼可再密封蓋的設備總體上以附圖標記274表示。該設備 274與圖9A至9C所示的設備252不同之處在于消毒可再密封構件的灌裝面積所需的熱能 由激光來供應(這里稱為“激光燒灼”)。激光燒灼設備274包括激光或其它合適的輻射源 276，該輻射源與安裝在瓶/帽組件上方的掃描鏡278光學耦合。盡管圖10未示出，但瓶優 選地安裝在與圖9A至9C所示支架同類型的支架上以便在以藥劑灌裝每一個瓶之前迅速燒 灼可熱封帽，如下所述。在本發明的一個實施例中，激光器276是可購得的CO2或YAG激光器。CO2激光 器工作于在大約10. 6μπι的波長處。在此波長處，激光能的吸收由材料的電導率控制。因 此，絕緣材料，比如可再密封構件226的彈性材料，吸收大部分入射能量并轉換成熱能以燒 灼接收面248。YAG激光器工作于大約1.06 μ m的波長處。在該頻率下，吸收由點陣原子控 制。從而，具有小電離作用的透光或透明聚合物可透過激光束。因此，當使用YAG激光器 時，理想的是以本領域技術人員已知的方式把著色劑加入到可再密封構件的彈性材料中以 便提高它對于激光能的吸收能力。YAG激光器一個顯著的優點是可再密封構件的可穿透區 的表層以及上面的任何細菌或其它污染物在伽馬射線下會轉化為等離子體從而對該作用 面完全消毒。如果必要，可將UV過濾涂層應用到本發明的設備的封裝表面以防止操作者接 受任何不必要的UV輻射。本發明人已證明在大約15至30W范圍內的光束能量足以有效燒灼彈性可再密封 構件的表面248。此外，生物負荷測試已證明大約20W或更大的激光能可獲得大約6. 0倍的 對數縮減量。在這些能級下，本發明的設備可在大約0. 5秒的周期內有效地消毒表面248。 因此，本發明的激光燒灼設備和方法的顯著優點是它們的周期比各種直接加熱方法短得 多。本發明的激光燒灼的另一個優點是，它包含非接觸方法和設備，從而不需要考慮觸頭或 類似加熱面的清潔。轉到圖11，在直接加熱或激光燒灼每個瓶的可再密封構件226以后，瓶在支架 256(比如振動驅動器)內移入灌裝臺280。灌裝臺280包括針或類似的注射構件282，如 圖11的箭頭所指的那樣往復地安裝在支架256上并與針所穿透的每個瓶/帽組件的可再 密封構件226的可穿透區248軸向對準。驅動源284主動地連接到針280上以往復地驅動 針282接合或脫離每個帽210。藥劑或其它制劑儲存器286以流體連通的形式與針282相 連以便通過針282將預定藥劑或其它制劑導入瓶中。在本發明的一個實施例中，針282中 具有多個流體導管，包括將預定藥劑或其它制劑注入瓶中的第一流體導管288，如圖11的箭頭所指，以及以流體連通的形式與真空源292相連的第二流體導管290，以便在以藥劑或 其它制劑灌裝空腔之前和/或同時從內部空腔216抽出空氣。在本發明所述的實施例中， 針282是“雙腔”針，具有中央流體導管288，用于將預定藥劑或其它制劑注入瓶中，以及外 部的環形流體導管290，用于將所置換的空氣或其它氣體從瓶的內腔抽出。如圖12A至12D所示，在以藥劑或其它制劑充瓶并將針282從帽210抽出以后，帽 的穿透區具有沿著所抽回的針的路徑的針孔294(圖12B)。一旦抽出針以后，帽的硫化橡 膠和/或熱塑性材料就充分反彈以封閉其自身的穿透區從而使瓶保持密封條件。不過，如 上所述，長時間后蒸汽，氣體和/或其它液體可能會流過針孔，從而需要使每個瓶/帽組件 通過密封臺，典型地如圖12C所示，以便在將針從其中抽出后迅速加熱密封可在密封部分 226。典型地如圖12C所示，加熱構件或表面264往復地安裝在瓶/帽組件的可穿透區248 上方并與該可穿透區軸向對準。驅動源272主動地連接到加熱構件264上以便往復地驅動 加熱構件使其接合或脫離每個帽的可再密封構件。典型地如圖12C所示，加熱構件264保 持在足夠的溫度，并與可再密封構件226的穿透區保持接觸以熔化彈性材料并氣密地密封 針孔294。因此，典型地如圖12D所示，針孔被從可再密封構件的外部區域上消除，從而保持 了帽與瓶之間的氣密密封。本領域普通技術人員基于這里的教導可以意識到，圖12A至12D所示的驅動源和 加熱構件/表面可以采用上述眾多不同驅動源和加熱構件的任何一種的形式。不過，典型 地如圖12C所示，加熱構件264可具有比上述用于在進行灌裝之前燒灼帽的可穿透區的加 熱構件/表面更小的寬度。此外，用于密封的加熱構件264的溫度可比上述加熱構件高以 便迅速熔化和密封穿透區。本發明的可再密封帽的一個優點是基底使加熱區與瓶中的藥劑 隔熱，因此在整個燒灼和加熱密封過程中使瓶中的藥劑保持在合適的溫度范圍內，從而避 免了對藥劑造成任何熱破壞。可選地，如圖13A至13C所示，激光源276和掃描鏡278可用來加熱可再密封構件 的穿透區294/248。因此，與上述激光源276和掃描鏡278同類型的激光源和掃描鏡可用 于加熱密封臺以實現該功能，或可選地，如下所述，也可以使用不同類型的激光系統。在本 發明的一個實施例中，一種大約50W的C02激光器被用于密封可再密封帽中的直徑大約為 0. 10英寸的區域。圖14表示根據本發明另一實施例的瓶組件。該瓶組件總體上以附圖標記1000表 示，具有可再密封帽組件1010。瓶組件1000具有圓筒形瓶體，該瓶體具有存儲預定藥劑的 腔1016，搭扣基底1013，以及頸部1014。帽1010包括帽或塞構件1012，帽或鎖定環或構件 1050以及速開的(snap off)、具有防偽開啟顯示(tamper-proof)的蓋1040。帽的塞構件 1012具有外圍凸緣1018，其結構適于與存儲瓶的頸部1014相接合。塞構件1012提供第一 主要密封，用于將預定藥劑包含在瓶體的內腔中。如圖所示，瓶頸部1014具有尖的環形隆 起1017，其沿軸向突出到覆蓋塞材料內從而進一步實現了塞與瓶之間的密封。帽或鎖定構件1050具有外圍凸緣1052，在其內表面上具有肩1054。肩1054適于 并構造為與頸部1014的下表面1020互鎖。帽1050由相對較具柔性的非金屬材料制成，比 如塑料。帽或鎖定構件1050具有中央孔，使得塞構件1012能被針或類似器件從其中插入。 蓋1040構成為放置在鎖定構件1050的中央孔上并與鎖定構件1050相接合，從而保護露出 的塞材料。在這里所示的實施例中，蓋1040與鎖定構件1050以壓配合的方式相接合。在蓋1040的下側還具有尖的環形隆起1057，其受壓與附近的塞材料相接合從而實現了蓋1040 與塞1012之間的氣密密封。優選地，若不破壞蓋，則蓋1040不能從瓶上移走，從而提供了 進一步的抗損壞特征。可選的是，抗損壞特征可以這樣實現通過使用超聲焊接，粘接或任 何其它連接技術以便使蓋1040與鎖定構件1050相接合，從而一旦蓋1040被移走就不能重 新與鎖定構件1050相接合。圖15表示總體上以附圖標記1100表示的瓶組件另一實施例。瓶1100在很多方面 與圖14涉及的上述瓶類似，因此相似的附圖標記中前面的數字“11”代替數字“10”以指代 相似的元件。與上述瓶相比，瓶1100的主要區別在于鎖定構件1110是以例如超聲焊接的 方式焊接到瓶體的頸部1114上的。此外，彈回式頂部或蓋1140是比如通過超聲焊接而定 位焊接到鎖定構件1150的。塞1112具有環形凸緣1118，瓶體的頸部1114具有尖的環形隆 起1117，其突出到塞凸緣1118的一側內，且鎖定構件1150具有另一環形隆起1119，其突出 到塞凸緣1118的另一相對側內。從而，環形隆起1117和1119形成連續的環形密封面，這 有助于實現塞與瓶體之間的氣密密封。頸部1114在其軸向表面上具有尖的環形隆起1121， 其容納在對應的鎖定構件1150下面的環形凹部1123內。環形隆起1121通過例如超聲焊 接熔合到環形凹部1123的鎖定構件1150內，從而將鎖定構件緊固到瓶體上。此外，環形焊 接優選地使鎖定構件和瓶體之間形成密閉式或氣密式密封以進一步實現瓶的內部與周圍 的大氣之間的氣密封或密閉式密封。在鎖定構件1150的遠端還具有多個離散的徑向延伸的隆起1166，其容納在形成 于鎖定構件1140下側內的凹部1168內。通過例如超聲焊接將隆起1166熔合到凹部1168 內的蓋1140上，從而使蓋1140與鎖定構件1150之間形成多個易碎連接。可選的是，隆起 1166’可形成在蓋的凸緣1142的基部并可熔合到形成在鎖定構件的環形凹部1170內的對 應凹部1168’。瓶體的基底可具有尖的環形隆起1115，其容納在對應的形成于基底1113內 的環形凹部中，以便使基底緊固到瓶體上，比如，通過超聲焊接來實現。圖14和15所述的這種類型的瓶組件在2003年9月3日提交的發明名稱為“密封 容器及其制造和灌裝方法”的美國專利申請號10/655455中有更詳細的說明，該申請被以參 考的方式直接地完全結合在此作為本說明書的一部分。圖14和15所示的可再密封塞和瓶組件的一個優點是，蓋1040、1140可氣密地密 封到下墊的鎖定構件1050、1150上，從而使塞1012，1112相對于周圍的大氣密封在鎖定構 件1050、1150與蓋1040、1140以內。根據本發明優選實施例的一個方面，下墊的鎖定構件 和蓋可由與可再密封塞本身相比相對剛性和/或具有相對高的防潮能力和防蒸汽透過能 力的材料制成，以助于避免在存儲、運輸和/或產品上架期內包含在瓶或其它容器中的任 何藥劑或其它物質滲透瓶或其它容器、或者濕氣或蒸汽進入瓶或其它容器中造成損失。因此，在本發明的當前優選實施例中，每個可密封帽或塞110、210、1012、1112由 具有針穿刺區的熱塑性材料制成，該針穿刺區對于針是可穿透的以形成透過針穿刺區的針 孔，并可通過將預定波長和功率的激光輻射到該針穿刺區上來熱封該針孔而再密封。每一 個帽或塞110、210、1012、1112包括熱塑性材料體126、226、1012、1112、其具有⑴在其軸 向上的預定壁厚；(ii) 一種預定的顏色和不透明度，其能基本吸收預定波長的激光輻射并 基本防止輻射透過其預定壁厚，以及(iii) 一種預定的顏色和不透明度，其使得預定波長 和功率的激光輻射能在預定的時間周期內密封形成于針穿刺區內的針孔，并基本上不燒毀針穿刺區和/或帽的蓋部分(即，材料的分子結構或化學性質不產生不可逆變化)。在一 些實施例中，預定的時間周期為大約2秒，優選的是小于或等于約1. 5秒，最優的是小于或 等于約1秒。在這些實施例的某一些中，激光輻射的預定波長是約980nm，每一激光器的預 定功率優選的是小于約30瓦，優選的是小于或等于約10瓦，或在約8瓦至約10瓦的范圍 內。同樣在這些實施例的某一些中，材料的預定顏色是灰色，且預定的不透明度通過把深灰 色的著色劑(或染料)添加到塞材料中來實現，按重量計算在約0.3%至約0.6%的范圍以 內。除了以上所述的熱塑性材料以外，熱塑性材料可以是第一材料與第二材料的混合 物，其中第一材料優選的是苯乙烯嵌段共聚物，比如以商標KRATON或DYNAFLEX出售的材 料，比如DYNAFLEX G2706-10000-00,或GLS 230-174 (肖氏A硬度=30)，第二材料優選的 是烯烴，比如以商標ENGAGE或EXACT出售的材料，比如EXACT 8203，或GLS 230-176 (肖氏 A硬度=42)。在本發明的一些實施例中，第一和第二材料的重量配比(即，第一材料第 二材料)在約50 50至最優的約90 5的范圍內混合。與第一材料自身相比，混合物的 優點在于能增強隔絕水或蒸汽的能力，從而提高產品上架的壽命；改善熱密性；減小摩擦 系數；提高可塑性或鑄造流速；以及減少磁滯損失。 可選地，本發明的可再密封塞的熱塑性材料可以采用GLSCorporation of McHenry，Illinois出售的名稱為LC 2M/071的苯乙烯嵌段共聚物。這種類型的苯乙烯嵌 段共聚化合物近似呈現以下物理特性⑴肖氏A硬度約沘-29;(土土)比重約0.89g/cm3; (iii)顏色近似灰色至深灰色；(iv) 300%模量，流向約181_211psi ； (ν)斷裂時的抗拉 強度，流向約429-498psi ;(vi)斷裂時的延展率，流向約675% -708%;以及(vii)抗扯 強度，流向約78-8Ilbf/in。在本發明的每一個實施例中，熱塑料的預定顏色和不透明度由以大約3%的色彩 濃縮物(即，色彩濃縮物與天然樹脂或TPE的比例大約為33 1)中所設置的灰色著色劑 來確定。色彩濃縮物包含大約88. 83%的載體或基體樹脂，剩下的是染料，且染料為灰色炭 黑。因此，染料占最后的熱塑料重量的0.34%。此外，如果希望的話，本領域技術人員已知的一種類型的潤滑劑可添加到或包含 到每一個上述熱塑性材料化合物中，以防止或以其它方式減少在針或其它灌裝構件穿透熱 塑性材料部分的針穿刺區后顆粒的形成。在本發明的一個實施例中，潤滑劑是礦物油，其 以一定的量添加到苯乙烯嵌段共聚物或其它熱塑性材料化合物中，以便足夠防止或基本上 防止在針或其它灌裝構件穿透熱塑性材料部分的針穿刺區后形成顆粒。在本發明的另一 實施例中，潤滑劑是硅樹脂，比如由Dow Corning Corporation出售的名稱為“360Medical Fluid，350CST”的液態硅樹脂，或硅油，將其以一定的量添加到苯乙烯嵌段共聚物或其它熱 塑性材料化合物中，以便足以防止或基本上防止在針或其它灌裝構件穿透熱塑性材料部分 的針穿刺區后形成顆粒。在一個這樣的實施例中，所包括的一定量的硅油按重量計算在約 0.4%至約的范圍內，優選的是按重量計算在約0.4%至約0.6%的范圍內，最優的是按 重量計算在約0. 51 %或約0. 5%的范圍內。如下所述，也可以控制穿透塞的針的結構，針/塞交界處產生的摩擦力，和/或針 穿過塞的行程也能被控制以進一步減少或基本上防止以針穿透塞時顆粒的形成。根據本發明的另一個方面，可被針穿透且可由激光熱封的塞包括(i)苯乙烯嵌段共聚物，比如上述任何這類苯乙烯嵌段共聚物，按重量計算在大約80%至約97%范圍內 (例如，按重量計算為95%) ； (ii)烯烴，比如上述乙烯基α-烯烴、聚烯烴或烯烴中的任 何一種，按重量計算在大約3%至約20%范圍內(例如，如上所述的約5%) ； (iii)按一定 量添加的染料或著色劑，足以在小于約2秒，更優選的是在小于約1. 5秒，最優選的是在小 于約1秒的時間周期內吸收激光能，將輻射能轉化為熱能，并將塞材料熔融一個深度，該深 度優選地等于至少約1/3至約1/2的針孔深度；以及(iv)按一定量添加的潤滑劑，比如上 述的礦物油，液態硅樹脂或硅油，其足以減小針穿透塞的過程中針/塞界面上的摩擦力，從 而，基本上防止顆粒的形成。根據本發明的另一個方面，除了控制一個或多個上述參數以減少和/或避免顆粒 的形成(即，在熱塑性材料化合物中包括硅油或其它潤滑劑，并控制針的結構、針/塞界面 的摩擦度和/或針穿過塞的行程)以外，選擇可再密封塞的熱塑性材料部分的不均勻延長 以減少和/或避免顆粒的形成。因此，根據本發明的另一個方面，可以針穿透并以激光熱封的塞包括(i)按重量 計算在大約80%至約97%范圍內并具有第一延展率的第一聚合物材料；(ii)按重量計 算在大約3%至約20%范圍內并具有小于第一延展率的第二延展率的第二聚合物材料； (iii)按一定量添加的染料或著色劑，其足以在小于約2秒，更優選的是在小于約1.5秒，最 優選的是小于約1秒的時間周期內吸收激光能，將輻射能轉化為熱能，并使塞材料熔融一 個深度，該深度優選地等于至少約1/3至約1/2的針孔深度；以及(iv)按一定量添加的潤 滑劑，比如上述的礦物油、液態硅樹脂或硅油，其足以減小針穿透塞的過程中針/塞界面上 的摩擦力，從而，基本上防止顆粒的形成。根據本發明的另一個方面，第一材料的熔點(或維卡軟化溫度(Vicat softening temperature))比第二材料低。在這里所述的本發明的一些實施例中，第一材料是苯乙烯嵌 段共聚物，比如上述苯乙烯嵌段共聚物中的任何一種，而第二材料是烯烴，比如上述乙烯基 α -烯烴、聚烯烴或烯烴中的任何一種。同樣根據本發明的當前優選實施例，第一材料具有 在IOlbs力作用下的至少約75%的延展率(S卩，受到IOlb力的作用時長度增加70% )，優 選的是至少約85%，最優選的是至少約90%;第二材料具有在IOlbs力作用下的至少約5% 的延展率，優選的是至少約10%，最優的是至少約15%，或在約15%至約25%的范圍內。關 于上述材料，每一種在IOlbs力作用下的延展率大約如下(1)GLS 230-176(肖氏A硬度= 42)-14. 35%； (2)Exact 8203(肖氏 A 硬度=40)-17. 87%至 19. 43%； (3)GLS 230-174(肖 氏 A 硬度-30)-81. 67% 至 83% (大約 9 至 9. 51bs 力)；(4) Dynaflex G2706(肖氏 A 硬度= 30)-76. 85%至 104. 95%。此外，Engage 8400 的維卡軟化點或溫度是約 41 °C，Exact 8203 的是約51°C。如下所述，根據本發明的用于穿透塞的針的當前優選實施例優選地具有圓錐形尖 的，無芯尖端(即，“筆尖”式尖端)，其中尖端的橫截面夾角在約15°至約25°的范圍內， 優選的是約18°至約22°的范圍內，最優選的是約20°。光滑的，銳尖形的，角度漸增的 針尖能在針穿透塞時形成相對光滑的，逐漸擴展的針孔。此外，優選的熱塑性材料混合物的 記憶使得從材料上抽出針以后針孔緊接著基本上封閉自身，從而減小了用于熱封的激光束 需要沖擊的面積，并減少了周期時間。此外，這進一步減小了針式灌裝與激光熱封之間污染 瓶的內部的可能性。如果想要的話，塞表面可涂覆特富龍(聚四氟乙烯，Teflon)或涂覆低摩擦材料以進一步減小摩擦，從而減少針/塞界面上的顆粒的形成。針尖還具有相對于彼 此位于針的相反側的軸向上呈橢圓形的流通孔。在當前優選實施例中，針約為15標準度量 (gage)(即，直徑0. 072英寸)。優選地，對針/塞界面進行處理以減小二者之間的摩擦度從而進一步減少針 的行程中顆粒的形成。在本發明的一個實施例中，針涂有碳化鎢碳(tungsten carbide carbon)。在另一個實施例中，針是電拋光不銹鋼。在另一個實施例中，針涂有特富龍(盡 管本實施例使得針/塞界面的摩擦力比涂有碳化鎢碳的實施例更大)。在另一個實施例中， 針涂有鈦以減小針/塞界面的摩擦力。此外，在本發明的一個實施例中，針的行程深度設置 成進一步減少顆粒的形成。在一個這樣的實施例中，在針行程的底部，針的流通孔設置在塞 的底壁以下并鄰近或鄰接于該底壁(即，每個孔的上游端鄰近塞底壁的內表面)。在一個 這樣的實施例中，針尖穿過塞底壁的內表面，深度達到約1至約5cm的范圍內，優選的是約 1至約3cm的范圍內，最優的是約1. 5厘米。本發明的每一個瓶可由目前或以后可知的用于制造使用了本發明的可再密封塞 的瓶或其它分裝器的眾多材料中的任意一種制成。例如，在本發明的一些實施例中，瓶由玻 璃制成。在本發明另一些當前優選實施例中，瓶由熱塑性材料制成，比如Ticona Corp. of Summit, NewJersey出售的商標為TOPAS的熱塑性材料。在本發明的一些優選實施例中， TOPAS材料是以下列產品編碼的任何一個出售5013、5513、6013、6015以及8007，并且是環 烯共聚物和/或環聚烯烴。本領域技術人員在這里的教導下可以意識到，用來形成本發明的塞和瓶或其它容 器的聚合物復合物的特定配方可以根據獲得想要的物理特性的要求而改變，包括吸附性 (包括吸收和吸附)，水蒸氣透過性(“MVT”)。例如，瓶和/或塞的壁厚可增大或以其它方 式調整以提供改良或調整的MVT屏障。可選地，或與這些措施相結合，形成熱塑性材料復合 物的各組成成分的混合物可根據滿足所要求的吸附程度的需要而改變，其中特定的產品包 含在瓶內，和/或根據獲得想要的MVT特性的需要而改變。此外，在本發明使用了多層可熔 和不可熔材料的可再密封塞的那些實施例中，可調整不同材料的相對厚度，從而調整塞的 MVT特性。同樣基于這里的教導本領域技術人員可以意識到，上述數字和材料僅僅是例舉， 可以根據特定系統中的希望或要求來改變。本發明優選實施例的一個優點是，可以在把藥劑沉積到腔內之后熱封帽或塞的可 熱封部分126、226、1012、1112，從而使得本發明的端帽特別適合用于無防腐劑的藥劑，比如 無防腐劑的疫苗。因此，本發明優選實施例的另一個優點是藥劑不需要包含防腐劑，從而可 避免防腐劑的上述不足和缺點。本發明優選實施例的另一個優點是熱封腔內的藥劑不會被污染或受到瓶所存儲 或運輸的地方的大氣中的雜質或其它介質的影響。本發明的另一個優點是瓶的所有組成部分可以由熱塑性材料或其它塑性材料鑄 制，從而與現有技術相比有助于制造更安全的，無菌，無熱原質的瓶。例如，塞和瓶可在機器 中并排(或相互靠近)地制造，其中每一個鑄造機器位于層流罩的下方(或兩臺機器位于 同一層流罩的下方)。然后，鑄成之后(且與此同時瓶還很熱或在殺菌溫度下)在層流罩下 通過例如合適的裝配夾具，或通過取放機器人把塞迅速地裝配并密封到各個瓶上(或反之 亦然)，其中多個塞與多個瓶體相接合(或反之亦然)。從而，緊接著鑄成之后密封瓶的內部是無菌的，基本上沒有污染的風險。同時鎖定構件也可以在層流罩下裝配到瓶體和塞上， 或者在以后的某個時間進行裝配，如果希望的話。圖16表示無菌灌裝用于靜脈注射的藥劑或其它無菌物質的傳統設備和方法 1800。該傳統設備和方法采用容納藥劑的第一區域(例如，100000級倉庫)和被灌裝的容 器(例如，瓶和帽)。該設備和方法還采用一系列逐級越來越“清潔”的區域1802-1806，包 括區域1806(例如，1級區域)，容器在該區域內消毒，灌裝并密封。圖17表示根據本發明另一個方面的無菌灌裝藥劑的設備和方法1900。該設備和 方法包括容納藥劑的第一區域(例如，100000級倉庫)和包含將要灌裝藥劑的若干盤密封 無菌容器(例如瓶和帽)的袋1907。不同的容器盤布置如圖29A-29C所示。該設備和方 法還采用一系列逐級越來越“清潔”的區域1902-1904，包括區域1904(例如，100級區域)， 在這里設置了用于無菌灌裝(無菌密封容器的)灌裝機1910，后文中有時稱作“無菌灌裝 機”。包含成盤的容器的袋1907可包裝在盒1908中以助于保持密封袋1907清潔而不被損 壞。在一些實施例中，每個容器盤達到雙層到三層裝袋而不是單層裝袋。裝袋的容器 盤可以，例如在區域1901中從盒中取走。此后裝袋的成盤容器被運送通過逐級越來越“清 潔”的區域1902-1904直到到達無菌灌裝機1910。如果成盤容器是雙層或三層裝袋，那么 在到達無菌灌裝機1910之前可以先去掉一個或兩個袋。此后密封無菌容器的盤可從剩下 的袋中輸送到無菌灌裝機1910以便灌裝藥劑并熱封。在另一個實施例中，容器在消毒之前到達設備1900，此后在設備1900中消毒，密 封并裝袋，然后運送到無菌灌裝機1910以便進行灌裝和熱封。兩個上述實施例中的任一個 可采用一個或多個上述方法來運送密封無菌容器。此外，無菌灌裝機可采用電子束激光消 毒和/或其它類型的預消毒單元以便穿針，灌裝和激光再密封之前至少消毒可再密封塞的 可穿透面，如這里其它方面所述的那樣。與圖16所示的設備和方法1800相比，圖17所示的設備和方法1900的一個優點 是圖17所示的設備和方法1900允許不需要10級區域1805和1級區域1806而進行無菌灌裝。圖18-20是根據本發明另一個方面的無菌灌裝機2010的透視圖。灌裝機2010可 以，例如用于引導藥劑通過帽/瓶組件的可熱封帽，此后再密封帽。灌裝機2010的其它實 施例可用來灌裝和密封其它類型的容器(包括但不限于其它類型的瓶或注射器)，這些容 器可以具有與上述帽或塞相同或不同的帽或塞，具有藥劑或其它物質，例如但不限于化妝
品或食品。在本實施例中，灌裝機2010具有橫進給單元2012和灌裝單元2014。如后文所述， 橫進給單元2012容納待灌裝的容器(例如，瓶，注射器或其它容器)，此后將容器提供給灌 裝單元2014，從而灌裝這些容器。2015(圖20)表示了多個將被灌裝機2010灌裝和密封的 容器的一個例子。橫進給單元2012包括橫進給組件2016以及橫進給支撐結構2018。橫進給組件 2016的其它細節參考圖M、25J6A46B、27和在后文進行說明。如圖20所示，橫 進給支撐結構2018包括框2020，結合到該支撐結構上的兩塊板2022、2024，以及可連接到 框上以封閉該支撐結構的內部的側面板2025(圖18和圖19)。更特別地，如圖20所示，上板2022結合到框2020的上部。下板20M結合到框2020的下部。上板2022具有朝外的 端面20 以支撐橫進給組件2016。在下板20 上安裝有支腳2(^8。支腳20 可以是包 括但不限于自位輪(如圖所示)，滾輪在內的任何形式，或它們的任何組合結構。灌裝單元2014包括灌裝組件2030和灌裝支撐結構2032。灌裝組件2030的其它 細節將參考圖21-25、圖^Α46Β、圖30A-30F以及圖31Α-31Η在后文進行說明。如圖20所 示，與橫進給單元的支撐結構一樣，灌裝組件的支撐結構包括框2034，結合到框上的兩塊板 2036,2038和與其相連的側面板2039(圖18和圖19)。如圖20所示，上板2036結合到框 2034的上部。下板2038結合到框2034的下部。上板2036具有支撐裝填組件2030的向 外的端面2040。在下板2038上安裝有支腳2042。支腳2042可以是包括但不限于自位輪 (如圖所示)，滾輪在內的任何形式，或它們的任何組合結構。灌裝機2010還包括限制出入灌裝機的屏障2044。在本實施例中，屏障2044包括 框2046和在附近支撐的壁(或面板)2048。一個或多個壁2048可以是透明的，或至少稍微 透明，以便可觀察灌裝機內部。在這種情況下，透明壁可適于限制特定波長的透射率，從而 減小來自任何激光器的輻射進入灌裝機內部導致傷害位于灌裝機附近的人的可能性。這可 以通過，例如染色來實現。如圖18和圖28A所示，橫進給單元屏障2048可包括相對彼此間 隔地遍布在屏障的各面板上的多個孔2049，以便被引導為側向或水平地層流而穿出橫進給 單元的無菌封裝。可看到屏障2044具有基底部分2049和上部2051。基底2049通過支撐構件(未 示出)連接到支撐結構2018、2032。上部2051支撐送風組件2050、2052。這些送風組件 2050,2052中的每一個包括過濾器和風扇以產生過濾氣流進入灌裝機。該過濾氣流使得屏 障內部的氣壓2044稍大于屏障2044外部的氣壓。該壓差有助于使其流進入灌裝機2010 的可能性降到最低，從而有助于防止(或至少限制)污染物進入灌裝機2010的可能性。在 一些實施例中，過濾器是高效過濾器，比如HEPA過濾器。設計屏障2044的基底2049和支撐結構2018、2032的形狀和大小以便限定之間的 間隙。例如，在所述的實施例中，間隙的形式是基底外圍與支撐結構2018、2032的周長之間 的間隙大約為三英寸。這些間隙或排氣口限定了氣流通道，由送風組件2050,2052提供的 過濾氣流經過該通道流出灌裝機2010。屏障2044，送風組件2050，2052，排氣口以及位于屏 障2044內部的結構優選的設計成有助于保證過濾氣流具有層流特性，或至少基本呈層流 特性(與紊流特性相反)，直到離開灌裝機2010。層流特性有助于防止污染物通過排氣口 進入灌裝機并有助于清除偶然進入灌裝機2010的任何灰塵或污染物，從而有助于保持灌 裝機2010內部的“清潔”環境。屏障2044具有一個或多個門，例如，門2060，其可以打開以通向屏障2044內部的 區域。在本實施例中，門2060包括鎖和手柄2062，并通過鉸鏈2064附在屏障的框上。盡管 如此，應該意識到打開門2060會產生污染物從屏障2044外面進入灌裝機2010的機會。因 此，一般不想在灌裝機2010的最初裝配之后打開門2060。為此，屏障2044具有輸送接口 2066和手套接口 2067-2069。輸送接口 2044是本領域技術人員已知的類型，允許材料引入 灌裝臺而無需打開屏障2044的門2060。例如，輸送接口可用于在灌裝操作之間除去泵與 針之間的舊管道并安裝新的無菌管道。手套接口 2067-2069允許操作者在灌裝機2010內 部執行操作而無需打開門2060。例如，手套接口可用于開閉輸送接口 2066的內門，在灌裝操作之間除去泵與針之間的舊管道并安裝新的無菌管道。手套接口 2067-2069可具有傳感 器，當操作者的手在手套接口內時傳感器可產生信號。可選的是，光或其它輻射束或幕可提 供到灌裝機的手套接口之間以感應手套的運動并產生對應于該運動的信號，該信號可警告 操作者或終止機器的操作。為了防止傷害到操作者，信號可用于觸發灌裝機2010的停機直 到傳感器確定操作者的手已經離開了手套接口 2067-2069。在一些情況下，屏障2044包括 限制橫進給單元2012與灌裝單元2014之間的氣流的壁2071 (圖28A)。灌裝機2010還包括多個泵2070、2072、2074、2076(圖20和30F)，激光源組 2080、2082、2084、2086(圖 20)，以及 IR 傳感器模塊組 2242,2244,2246,2248(圖 36 和圖 37A-37D)，這些將在后文中討論。如圖18和圖19所示，在屏障2044的一側上安裝有柜 2097，該柜封住泵、激光源以及安裝在其中的其它電子元件或裝置。在一些實施例中，希望提供以化學制劑霧化灌裝機2010內部的裝置，以便在灌裝 機最初裝配、其后的某些時間點和/或某些需要這種霧化的情況下時消滅污染物。參考圖M，橫進給單元2012包括居于屏障2044外部的第一部分2100和居于屏障 2044內部的第二部分2102。參考圖27和圖觀，第一部分2100包括擱板2104、夾具2106、 橫進給接口 2108和手柄2110。擱板2104適于在將盤進給到橫進給單元之前支撐這些容 器的裝袋的盤。如圖所示，在擱板2014的表面上有容器盤的一個例子2015。如圖所示，在 容器盤2105的表面上有蓋；不過，這并不是必需的。圖四表示可用于將瓶或其它容器載入 橫進給單元2012的盤的布置的另一個例子。如圖所示，盤2107可堆疊，每一個盤包括基壁 2109以便把成行的瓶支撐在上面，以及在基壁的相反端垂直延伸的端壁2111。端壁2111 是中空的，從而使得一個盤的端壁的上端可容納在另一個盤的端壁的中空底部以內，以便 把成盤的瓶堆疊起來。為了清楚起見，圖M中沒有示出包圍容器盤的袋。夾具2106(圖27-圖28)適于 幫助將容器盤2015從橫進給單元的第一部分2100輸送到橫進給單元的第二部分2102而 不會把容器暴露于來自屏障外部的未過濾的空氣。橫進給接口 2108的形狀和大小可設計 成容納容器盤。手柄2110連接到桿2112，該桿接著連接到設置在橫進給單元的第二部分 2102上的第一清掃臂2114。手柄可以移入和移出(如圖觀中的箭頭2116所示)并能轉 彎(如圖觀中的箭頭2118所示)。在一些實施例中，夾具2106通過使第二部分2122的一 側向上轉動而不是上下滑動而打開。如圖觀所示，夾具2106包括兩個夾部2120，2122。可滑動的連接件2124、21沈把 第一部分2120連接到第二部分2122。每一部分2120，2122分別具有夾緊面21觀、2130。每 一夾緊面21觀、2130具有一個或多個真空接口，例如，真空接口 2132。真空接口選擇性地連 接到一個或多個真空源(未示出)。如圖27所示，橫進給單元2012的第二部分2102包括第一階梯區2136、第二階梯 區2138、第一清掃臂2114和第二清掃臂2115。如上所述，第一清掃臂2114連接到桿2112 上，該桿連接到手柄2110。因此，逆時針轉動手柄2110可使清掃臂2114轉動到豎直位置。 順時針轉動手柄2110可使清掃壁2114從豎直位置轉到水平位置。在箭頭2116(圖觀)的 方向上移入和移出手柄2110可使清掃臂2114在第一階梯區2136和第二階梯區2138之間 來回移動。更具體而言，向內(向橫進給單元2012方向)推手柄2110可使清掃臂2114從 第一階梯區2136移動到第二階梯區2138。向外(離開橫進給單元2012的方向)拉手柄2110可使清掃臂2114從第二階梯區2138移動到第一階梯區2136。在本實施例中，容器是 “空竹”形的瓶/帽組件，例如圖14和15所示。這種形狀的一個優點是一旦瓶豎立起來，它 就相當穩定，并傾向于保持豎立狀況而不會翻轉。橫進給單元2012的第二部分2102還包括送風組件2139 (圖22)。該送風組件2139 提供穿出橫進給接口 2108的過濾氣流。橫進給單元2102優選地設計成幫助確保過濾氣流 具有層流特性，或至少基本呈層流特性(與紊流特性相反)，直到離開橫進給接口 2108。如 上所述，以及如圖28A所示，橫進給單元入口側的屏障面板2048具有彼此間隔地遍布各個 面板的多個孔2049以使層流通過這些孔離開橫進給單元。層流特性有助于避免污染物通 過橫進給接口 2108進入灌裝機2010，并有助于清除偶然進入灌裝機2010的任何灰塵或其 它污染物，從而有助于保持灌裝機內部的“清潔”環境。在最佳地如圖28A-28I所示的橫進給單元2012，的可選實施例中，夾具2106’的 上部2030，通過一對鉸鏈21 ’以可沿樞軸旋轉的方式安裝到框2046上。每一個夾緊面 2128',2130'包括縱向延伸的真空縫2132’(僅示出一個)，其以流體連通的形式與真空源 相結合以便可釋放地緊固到包含袋的盤的各壁上。因此，夾具2106’的第二部分2122’可 繞樞軸轉向和轉離第一部分2120’以關閉和開啟夾具。如圖28B-28I所示，橫進給單元2012’包括安裝在成對的相反驅動軸2143’上的 盤提升機2141’，這些驅動軸位于第一階梯區2136’彼此相對的兩側上。驅動軸2143’主動 地連接到驅動源(未示出)上，比如伺服驅動器，以使提升機在上升和下降位置之間運動。 提升機2141’包括多個吸盤2145’，其以流體連通的形式結合到真空源并面朝下以可釋放 地接合位于第一階梯區2136’內部的盤的蓋。如圖28B和28C所示，盤提升機2141，可在 上升位置(圖^B)和下降位置(圖^C)之間移動，其中上升位置間隔地設置于第一階梯 區2136’內部的盤的上方，而在下降位置處吸盤2145’接合盤蓋的上表面并以可釋放的方 式緊固盤蓋。如圖28D所示，向上驅動提升機2141’到達上升位置，以便提起盤蓋使其離開 盤和瓶，從而露出瓶以便把它們從盤移到第二階梯區2138’。第一掃除臂2114’以可繞樞軸轉動的方式安裝并可在典型地如圖28B所示的下位 置和典型地如圖28D所示的上位置之間移動。第一清掃臂由合適的驅動源(未示出)比如 伺服致動器驅動，在下和上位置之間移動。此外，第一清掃臂2114’由比如伺服致動器的合 適的驅動源(未示出)驅動，在典型地如圖28D所示的后位置和鄰近橫進給接口 2108的前 位置(未示出)之間水平移動，把瓶掃離盤并使其進入第二階梯區2138’的瓶。如圖28D所 示，提升機2141’把盤蓋提起使其離開瓶以后，第一清掃臂2114’向上述繞樞軸轉動并從后 位置(圖^D)開始被驅動到鄰近橫進給接口 2108的前位置。然后，在前位置，第一清掃臂 2114’可繞樞軸轉入下位置，然后從前位置被驅動到后位置，接著把瓶掃離盤并使其進入第 二階梯區，如圖^EISG所示。然后，當所有的瓶都處于第二階梯區內時，第二清掃臂2115’ 從典型地如圖^G所示的后位置開始被側向驅動，以使瓶在屏障2017下面從第二階梯區移 動到達橫進給單元的轉盤2150，該屏障在橫進給單元和灌裝單元之間延伸。再參考圖對，灌裝單元2014包括輸送系統，該輸送系統包括轉盤2150和四個星形 輪2152、2154、2156和2158。如下面將要說明的那樣，轉盤2150適于逆時針方向旋轉。第一 和第三星形輪2152、2156適于順時針方向旋轉。第二和第四星形輪2巧4，2158適于逆時針 方向旋轉。在由灌裝機2010的本實施例灌裝的容器的例子以2015A、2015B、2015C、2015D、2015E 和 2015F 表示。如圖30A所示，第一導軌2160設置在轉盤2150的外圍。該導軌2160防止容器 掉出轉盤2150。第二導軌2162與第一導軌的一部分分開一段距離以在它們之間形成溝道 2164。第三導軌組件(參見圖30A)包括支撐件2168，其置于轉盤2150的上方并支撐導軌 2170、2172(參見圖30幻，其共同操縱容器向由第一和第二導軌2160，2162確定的溝道2164運動。第四導軌2174設置在第一星形輪2152的外圍。第五導軌2176設置在第二星形 輪21M的外圍。第六導軌2178由第三星形輪2156的外圍進給(即，與其相聯)并輸送已 經完成灌裝和密封的容器。第七導軌2180由第四星形輪2158的外圍進給并輸送沒有成功 灌裝或還沒有完成密封的容器。每一個星形輪2152、2巧4、2156、2158具有沿其外圍表面的多個凹部，適于容納容 器。第一星形輪2152優選地具有鋸齒形周邊2190，從溝道2164接納容器時其能減少容器 受到干擾的可能性。圖38是第一星形輪2152的一個實施例的正視圖。在該實施例中，第一 星形輪2152的周邊有多個齒，例如，2191、2192。每一個齒具有尖端，例如，2193、2194。每 兩個連續的齒在相對的兩側包圍相應的一個適于容納容器的凹部。例如，在該實施例中，齒 2191,2192包圍凹部2195。在本實施例中，齒和/或凹部的形狀和大小設計成使齒的基本 上位于上游并鄰近尖端的部分具有座2196，其中將設置有相應的容器。在本實施例中，座 2196具有推壓容器的表面。當然也可以采用其它設計。再參考圖^A，第三和第四星形輪2156、2158的凹部具有真空接口，其選擇性地連 接到真空源從而允許第三和第四星形輪適當地運送容器。如圖30A和31A-31H最佳地示出的是，針式灌裝集流腔2200沿第二星形輪21M 的周邊設置在第一位置。針式灌裝集流腔2200支持多個針，例如，四個針2202、2204、2206、 2208，其用于把藥劑注入容器。針集流腔2200主動地安裝，以使得每一個針可接合和脫離 可再密封塞，從而刺穿塞并把藥劑或其它物質灌裝到容納藥劑或其它物質的瓶或其它容器 中，然后在灌裝完瓶后把針抽回。提供多個針使得能夠同時灌裝多個容器。如圖31A-31H 所示，每一個針以流體連通的形式與相應的柔性管2212、2214、2216、2218相連，這些管通 過各個泵2070-2076(圖30F)把相應的針2202、2204、2206、2208連接到相應的藥劑源(未 示出)。注意到藥劑源可位于灌裝機2010的內部或灌裝機的外部。注意到伸縮管2220(圖 26A)可設置在驅動針或針集流腔的軸上，以密封軸的可動部分。在一些實施例中，針的行程 長度可以是約1英寸。激光密封和紅外(IR)傳感集流腔2230 (參見圖30A、圖36、圖37A-圖37D)沿第 二星形輪21M的周邊設置在第二位置，位于針式灌裝集流腔2200的下游。激光密封和頂 傳感集流腔2230在某些另外的附圖中未示出以保持清楚。典型地如圖36所示，該集流腔 2230支持多個激光光學組件(例如，四個激光光學組件2232、2234、2236、2238)以及多個 頂傳感器(例如，四個頂傳感器2242、2對4、2246、2對8)。這些激光光學組件適于提供激 光束以便在針灌裝完成后熱封容器上的帽或塞。多個激光光學組件的每一個安裝在靠近第 二星形輪21M的周邊的各個位置上，將各個激光束輸送到相應的可再密封塞上以便加熱 密封可再密封塞內的針孔。激光光學組件2232、2234、2236、2238的每一個連接到相應的光 纖光纜2233上，該光纖光纜將各個光學組件2232、2234、2236、2238連接到相應的激光源2080、2082、2084、2086(圖20)。提供多個光纖光學組件使得能夠同時熱封多個容器。
在本實施例中，多個頂傳感器組件2242-2248中的每一個安裝在靠近第二星形輪 2154的各個位置上。如圖所示，激光源2080-2086安裝在封裝2044的外部以便能夠維修 和/或更換激光源而不必打開封裝和/或導致污染無菌封裝的風險。頂傳感器2242-2M8 檢測激光熱封過程中所獲得的可再密封塞的針穿刺區的溫度，從而能用于判斷塞是否已被 充分地重新加熱以獲得熱封。頂傳感器2242，2M4，2246，2248的每一個連接到相應的IR 傳感器模塊2090，2092，2094，2096 (圖20)。提供多個IR傳感器使得無菌灌裝機2010能 夠同時感測多個容器的溫度，例如當它們被熱封時的溫度。如上所述，每一個激光源發射約 980nm的預定波長的激光輻射，且優選地，每一個激光器的預定功率小于約30瓦，優選地小 于或等于約10瓦，或者在約8至約10瓦的范圍內。在所述的實施例中，每一個激光源是 半導體二極管激光器，其輸出為約15瓦，每一個激光器通過光纖光纜耦合到相應的準直透 鏡，該準直透鏡安裝在灌裝單元的瓶的上方。將激光源安裝在封裝的外部的一個優點是它 們易于維修或更換而不必接觸封裝的內部。也可以沿著第二星形輪21M的周邊在針式灌裝集流腔2200的下游設置電容傳感 器(未示出)。這種傳感器可用于感測容器是否容納了任何藥劑。圖39A-圖39C表示使用在一個實施例中的將容器盤插入橫進給單元2012的順 序步驟的側視圖。現在參考圖39A-圖39C，在使用中，裝袋的容器盤2105放在擱板2104 上。通過打開夾具2106、2106'，袋2107的一端插入通過并伸出夾具的開口從而限定了 伸出夾具并懸掛在夾具上的一部分2109。然后，袋的該端2109就設置成平放在第一夾具 部分2120、2120'的表面21 ，2128'上，且夾具2106，2106‘關閉。通過關閉夾具2106、 2106'，袋2107的懸掛部分2109就被切除并舍棄，且將真空源施加到兩個夾具部分2120、 2122,2120' ,2122'的真空接口。然后打開夾具2106、2106‘，且由于真空裝置施加到真 空接口，因此袋2107的切除端在接口之間打開。這是因為施加在真空接口 2132,2132'的 真空裝置使得袋的切除端的底面可釋放地緊固到第一夾具部分2120、2120'的表面2128、 2128'上，并使得袋的切除端的頂面可釋放地緊固到第二夾具部分2122、2122'的表面 2130,2130'上。夾具2106,2106'和袋的切除端2109打開后，通過袋的另一端向盤2105施力，以 便把盤推過開啟的夾具，穿過橫進給接口 2108，到達第一階梯區2136、2136'上。送風機 2139(圖22)把無菌空氣灌入開口的袋從而有助于打開袋并從袋中釋放無菌盤和瓶并使其 進入橫進給單元。從真空接口 2132移走真空裝置，從而釋放袋2107，然后可舍棄該袋。如 圖39C所示，限定了橫進給部分2108的頂部的夾具第二部分2122和壁懸得足夠低以便阻 止疊放的盤或蓋進入。可選地，疊放的盤或蓋移入橫進給單元，并致動提升機以提起盤蓋而 露出其上的瓶。盤2105處于第一階梯區2136、2136，內以后，參考圖^B48G，致動第一清掃臂 2114,2114'使得容器滑離盤并進入第二階梯區2138、2138’。第一清掃臂2114、2114’可 使用手柄2110手動致動，或者如上所述地自動致動。參考圖28!1和觀1，然后把空盤2105 從橫進給單元2012、2012’移走。容器處于第二階梯區2138，2138’以后，致動第二清掃臂 2115,2115'使得容器滑入灌裝單元2014內，并來到轉盤2150上。如上所述，在本實施例中，每一個容器基本上是“空竹”形，由底、帽和在底與帽之間延伸的主體形成，其中底和帽的直徑或寬度大于主體。瓶的“空竹”形狀有助于固定和輸 送瓶通過灌裝機2010。此外，瓶的“空竹”形使得輸送瓶的機構或星形輪或其它輸送機構不 需要底面來支撐瓶底。此外，瓶的“空竹”形狀有助于把瓶支撐在針式灌裝臺內并在以針刺 穿瓶時，使瓶保持在適當位置上，例如，如圖31D所示。容器處于轉盤2150上以后，它們被導軌2170、2172(圖30A)導向轉盤外圍并以單 列的形式進入溝道2164內。第一星形輪2152的凹部容納來自溝道2164的容器并通常以 預定速度沿著導軌2174順時針方向提升容器。當容器到達導軌2176的第一或輸入端時，它們被轉移到第二星形輪21M的凹部 中。第二星形輪21M沿導軌2176輸送容器。第二星形輪21M被分度出四個位置，然后停 頓片刻。在該停頓過程中，向下驅動針集流腔2200以便驅動四個針2202-2208穿過針集流 腔2200下面的四個容器上的可再密封塞。此后藥劑被注入到容器中，然后向上驅動針集流 腔2200從而從四個塞收回四個針2202-2208。在一個實施例中，最初以相對較慢的速度抽 取針以使瓶從底部到頂部都充滿藥劑；然后瓶充滿以后，針以相對更快的速度抽回以便迅 速把針移走并減少總周期。在另一個實施例中，針的行程深度設置成減少或避免顆粒的形 成。在一個這種實施例中，在針行程的底部，針流通孔位于塞的底壁下方一定間隔并與其相 鄰(即，各孔的上游端鄰近于塞的底壁的內表面)。在一個這樣的實施例中，針尖穿透塞的 底壁內表面到達約1至約5cm深度范圍內，優選的在約1至約3cm的范圍內，最優選的是約 1.5厘米。在針行程的底部，藥劑或其它物質通過針進入瓶內。然后，當注入預定量的藥劑 或其它物質時，將針抽回。優選地，對針和/或塞進行處理以減小至少針/塞界面的摩擦， 從而進一步避免顆粒的形成。在后一個實施例中，灌裝過程中不抽回針。而是使針如上所 述地穿透一點點塞，以便能夠把針保持在適當位置的同時例如，在行程的底部進行灌裝，在 完成灌裝之后再把針抽回。該實施例的一個優點在于它減少了針與塞表面的相對運動，從 而有助于防止在針刺穿和抽回的過程中形成顆粒。同樣地在停頓過程中，四個激光光學組件2232-2238把激光能傳送給位于激光和 頂集流腔下面的四個容器上的可再密封塞以再密封所述塞。當可再密封塞能被激光能加熱 時，四個頂傳感器2242-2248檢測每一個塞的溫度，以便能判斷每一個塞是否被加熱到足 夠發生再密封的程度。停頓之后，重復該過程，即，四個星形輪2152、2巧4、2456、2158指引 另外四個位置，然后再次停頓，以便灌裝下面四個容器并再密封四個以上的容器。再密封以后，容器被輸送到第三星形輪2156，在其凹部使用了真空接口以保持住 每一個被輸送的容器。如果容器完成了灌裝和熱封，那么第三星形輪2156就傳送該容器直 到到達導軌2178，在這一點上，對著相關聯的真空接口的真空被選擇性地移走且容器被轉 移到導軌2178。導軌2178把容器輸送到用于存儲完成灌裝和密封的容器的存儲箱(未示 出)。如果容器沒有完成灌裝和密封，那么第三星形輪2156就輸送該容器直到容器到 達第四星形輪2158，在這一點上，對著相關聯的真空接口的真空被移走且向第四星形輪 2158上的對應真空接口抽真空，從而將容器轉移到第四星形輪2158。第四星形輪2158輸 送該容器直到到達導軌2180，在該點處對著相關聯的真空接口的真空被移走且容器被轉移 到導軌2180，其把容器輸送到用于存儲完成灌裝和密封的容器的存儲箱(未示出)。轉盤2150和四個輪2152、2154、M56、2158的每一個都由相應的驅動軸驅動。每一個驅動軸包在軸殼以內，例如，第二星形輪的驅動軸包在軸殼2270內。每一個軸殼包括 緊固到灌裝單元2014的板2040上的座，例如，座2272，緊固到座上的細長構件，例如，構件 2274，以及位于細長構件與相應的星形輪之間的輪安裝構件，例如2276。注意到軸殼優選 地具有0形環狀密封以便減少灰塵、油脂或其它污染物從軸殼內部進入灌裝臺2014的可能 性。在該實施例中，0環密封包括彈性材料，例如，橡膠化合物，比如Viton。轉盤2150的驅動軸殼可操作地結合到第一驅動組件2300 (圖30B)并由其驅動。 星形輪的驅動軸可操作地結合到第二驅動組件2302(圖30B)并由其驅動。特別地，驅動 組件2302結合到齒輪2304，該齒輪結合到第二星形輪2巧4的驅動軸。第一和第三星形輪 2152和2156的驅動軸分別以旋轉方式由第二星形輪的齒輪2304驅動。第四星形輪2156 的驅動軸由用于第三星形輪的齒輪驅動。這種布置的一個優點是累積公差比通過線性驅動 布置要小。在該實施例中，灌裝組件(例如，星形輪)與板2040之間的豎直延伸間隙有助于 過濾的層流包圍這些組成部分。在一些實施例中，針可以在外側具有溝槽，以便在用針灌裝是將氣體排出瓶外。在 一些實施例中，替代的是，針可以是雙腔型針，以便通氣。針可以具有任何已知的或今后發現的形狀。在另外一些實施例中，針的尖端是箭 頭形或套管針剖面形。在一些實施例中，針和/或針尖的形狀可適于最小化或避免刺穿塞 后顆粒(或碎片)的形成，使針上的磨損降至最低和/或確保塞保持可再密封。針的寬度 可影響灌裝速度。在一些實施例中，針的形狀反映了兩或多個以上因素的折衷。在一些實 施例中，用于使針插過塞的力的大小為約兩磅每針。如圖34和圖35所示，典型的針2202具有圓錐形尖的無芯尖端(即，“筆尖”式尖 端)，其中尖端的橫截面夾角“A”在約15°至約25°的范圍內，優選的是約18°至約22° 的范圍內，最優選的是約20°。光滑的，銳尖形的，角度漸增的針尖能在針穿透塞時形成相 對光滑的，逐漸擴展的針孔。針尖還在其彼此相對的兩側形成在軸向上呈橢圓形的流通孔。 在當前優選實施例中，針約為15標準度量(gage)(即，直徑0. 072英寸)。不過，就像本領 域技術人員基于這里的教導可意識到的那樣，該尺寸僅是示例性的，可以根據希望或其它 應用的需要而改變。參考圖31A和圖34及圖35，套管2207安裝在每個針桿上以便將其安裝到針集流 腔2200上。如圖31A所示，針集流腔包括具有多個針座2211的底部2209，該針座橫向延 伸并彼此相對隔開。針夾2213通過對準銷和對應的對準孔在底部2209上對準，能夠通過 螺絲等緊固件可釋放地連接到底部2209以便把針緊固地固定到座上。多個流通孔2215在 針座之間延伸以使層流在以針進行灌裝的過程中流過針并向下流過瓶。典型地如圖31B所 示，針集流腔2200能夠通過翼形螺釘可釋放地連接到驅動板2203，從而該板固定地安裝到 驅動軸2220。該結構的一個優點是針集流腔(以及相關聯的灌裝線)易于在灌裝之間進行 更換而不需要工具，僅僅根據需要通過轉動翼形螺釘來實現。在許多實施例中，通過把針插入可熱封帽或塞或把針從帽或塞中收回來會產生熱 量。在一些實施例中，供應到針的藥劑(或其它液體)把熱從針傳導出去從而有助于使針 保持在理想的工作溫度范圍。在這些實施例的一部分中，藥劑(或其它液體)在供應到針 之前被冷卻。在這些實施例的一部分中，灌裝臺使藥劑大約保持在預定的溫度，大約低于預定的溫度，或大約在預定的溫度范圍內。在一些實施例中，自動地驅動第二臂2115的操作。在一些這樣的實施例中，例如， 基于來自傳感器的信號能控制對第二臂的驅動，其中該信號可用于檢測何時所有的容器已 經離開盤。在這些實施例的另外一部分中，第二臂可通過例如由操作者致動的開關來控制。盡管給出了四個針，四個激光光學組件以及四個頂傳感器，應該理解的是灌裝臺 不限于此且可以改為包括一些其它數量的針、激光光學組件和頂傳感器。應該理解的是沒 有絕對要求針、激光光學組件和頂傳感器數量相同。因此，灌裝機可包括任何想要的數量的針，或能以眾多不同方式中的任何一種進 行安裝或驅動，這些方式是目前或以后可知的，用于實現這里所述的針式灌裝臺的功能。此 外，灌裝機2010可包括安裝在其中的多個針式灌裝臺，以便提高或調整灌裝機的總產量。盡管所示的針安裝在單個集流腔上，但應該理解的是這不是必需的。例如，在一些 實施例中，可單獨地致動每一個針，使其與瓶或其它容器的可再密封塞接合或脫離接合。驅動源的形式可以是目前或以后可知的用于實現這里所述的驅動源的功能的眾 多不同類型的驅動源中的任何一種，比如風力驅動器，或螺線管致動器或其它類型的電驅 動器。此外，應該意識到橫進給單元的形式可以是目前或以后可知的用于實現橫進給單 元的功能的眾多不同類型的裝置中的任何一種，比如眾多不同類型的振動進給驅動裝置或 “取放”式機器人系統中的任何一種。此外，輸送系統不限于轉盤和星形輪。實際上輸送系統的形式可以是目前或以后 可知的用于實現這里所述的轉盤和/或星形輪功能的眾多不同類型的輸送或運送系統中 的任何一種。例如，輸送系統可以是振動進給驅動裝置，或可以是連續傳送帶的形式，包括， 例如，多個容器，比如夾板，用于容納或支持處于傳送帶上預定位置處的瓶。輸送系統可主 動地連接到馬達或其它合適的驅動源上，其可通過計算機或其它控制單元控制啟動、停止、 控制速度，或者進行輸送系統相對灌裝機的其它組成部分的坐標運算。此外，退回和卸貨單元不需要是星形輪的形式，而可以是取放機器人的形式，或者 目前或以后可知的用于實現這里所述的這些單元的功能的眾多其它裝置中任何一種的形 式。應該理解的是本發明的灌裝臺不限于上述這種類型的屏障系統。例如，一些灌裝 臺使用提供包圍灌裝臺的氣密式密封的屏障而不是將氣體排到外部。盡管如此，但一些實 施例的一部分可在灌裝臺內提供具有或不具有層流特性的過濾氣流。在一些情況下，灌裝 臺可以根本不需要屏障，而可以依靠灌裝機所在區域的潔凈性。在一些實施例中，灌裝機2010也包括可視地觀察灌裝臺的裝置。這可以是貝塔屏 障窗，和/或CCD，安裝在殼內的用于將灌裝臺的圖像傳輸到外部監視器上的攝像機或照相 機。本領域技術人員基于這里的教導可以意識到，這些特定的裝置僅僅是示例性的，目前或 以后可知的用于實現透視功能的眾多其它裝置中的任何一種都可以等效地使用。在一些實 施例中，可視系統用來監測每一激光密封過程。灌裝臺可以配備有水平面檢測系統，用于檢 測每一個瓶或其它容器內的液體或其它物質的水平面以確保灌裝到了正確的水平面和標 記位置。在一些實施例中，一旦裝載到灌裝機2010上，瓶或其它容器(或至少它們的穿針表面)就被激光束重新消毒，如上所述，或通過電子束輻射消毒，以便進一步確保在灌裝和 密封之前使所需的表面絕對無菌。例如，在一些實施例中，灌裝機還可以包括包含電子束源 的電子束組件，如2003年6月19日提交的發明名稱為“在電子束腔內具有針式灌裝臺的無 菌灌裝機”的同時待審美國專利申請PCT/US03/19656所披露的那樣，該申請以參考的方式 直接結合在此作為本說明書的一部分。如這些同時待審的專利申請所述，電子束源的形式可以是目前或以后可知的用于 實現這里所述的電子束源的功能的眾多不同類型的電子束源的任何一種。電子束輻射是電 離能的形式，其基本特征在于低穿透性和高劑量速度。電子一旦接觸暴露的物品即可改變 各種化學和分子鍵，包括微生物的復制細胞，因而電子束輻射特別適于消毒用于藥劑或其 它無菌物質的瓶、注射器和其它容器。電子束源產生電子束，其通過電流加速和轉化而產生 的濃縮高帶電電子流形成。優選地，電子束聚焦到每個容器的可穿透表面上，該表面用于使 針刺穿從而把藥劑或其它物質灌裝到容器內。例如，在瓶的情況下，比如上述包括可再密封 塞的瓶，電子束聚焦到塞的上表面以便在灌裝的針插入塞之前為塞的可穿透面消毒。此外， 可在輸送帶的相反側安裝反射面，以將電子束和/或反射及散射的電子反射到瓶的側面上 以便為瓶的這些表面消毒。可選地，或與這些反射面聯合使用，可使用多于一個電子束源， 其中每一個電子束源聚焦到瓶或其它容器的各表面或表面部分上，以確保每一個重要表面 無菌。在一些實施例中，選擇電子束的掃描寬度、位置和能量、輸送系統的速度和/或所 有反射表面的方向和位置，以在瓶的可再密封塞的上表面上，的生物負荷測試中實現至少 3倍的對數減少量，優選的是6倍的對數減少量，其中，該表面即限定了可穿透區的塞的表 面，灌裝針可刺穿該表面以便灌裝瓶。此外，作為附加的為慎重起見的測量，優選的是還選 擇一個或多個前述變量以獲得瓶的側面即灌裝過程中沒有用針刺穿的瓶的表面上的至少 大約3倍的對數減少量。這些特定的無菌等級僅僅是示例性的，不過，無菌等級也可以設置 成希望或需要的級別以便使特定的產品符合例如美國FDA驗證或可適用的歐洲標準，比如 可適用WMerility Assurance LevelsC SAL")。在上述的同時待審專利申請中說明了 一種包括電子束單元的、適于在電子束腔內進行針式灌裝的示例性無菌灌裝機。此外，本領 域技術人員在這里的教導下可以意識到，這種電子束單元可等效地與無菌灌裝機2010相 關聯地使用，以便把電子束輻射至少施加到塞的針穿刺區，施加到用于灌裝的針，和/或施 加到激光密封臺內的瓶或瓶的針穿刺區。除了特別說明的地方，例如“包含”，“具有”，“包括”極其所有類似形式的術語，都 是開放式的，因此不排除其它要素和/或特征。本領域技術人員在這里的教導下可以意識到，在不脫離本發明權利要求所限定的 范圍的前提下可以對本發明的上述和其它實施例進行眾多變更和修改。例如，可再密封構 件可以與基底一體鑄造成型，比如通過夾物模壓(insert molding)來實現，可再密封構件 可以熔合或熔接到塞的基底上，或者可再密封構件可繼而鑄造到基底上。此外，可再密封構 件可以由目前或以后可知的用于實現這里所述的可再密封構件的功能的眾多不同材料中 的任意一種制成，比如眾多不同的熱塑性材料和/或彈性材料中的任何一種，包括，例如低 密度聚乙烯。類似的，塞的基底能由如上所述的硫化橡膠制成，或目前或以后可知的與包含 在瓶或其它容器中的藥劑或其它物質兼容，或者為包含在瓶或其它容器中的藥劑或其它物質形成穩定的封裝的眾多不同材料中的任意一種制成。此外，可再密封塞可包括多于一層 硫化橡膠和/或多于一層可熱封材料。此外，燒灼和密封臺可使用目前或以后可知地用于 實現這里所述的熱源的眾多不同類型的熱源中的任何一種，比如眾多不同類型的激光或其 它光源或導熱源中的任何一種。因此，優選實施例的細節內容可以視作示意性的而不是限定性的。
權利要求
1.一種方法，包括以下步驟在基本上層流條件下鑄造具有腔的體身；在基本上層流條件下和在將要鑄造體身時鑄造熱塑性材料部分，其特征在于，該熱塑 性材料部分具有穿刺區，該穿刺區可以被填充構件刺穿，并且通過將預定波長的激光輻射 施加到該區域上而熱密封該區域，從而密封該孔；在使該熱塑性材料部分和體身冷卻到環境溫度之前，裝配該熱塑性材料部分和體身并 形成具有相對于環境大氣密封的無菌腔的裝置；以填充構件刺穿熱塑性材料部分的穿刺區，使得填充構件與裝置的腔流體連通； 通過填充構件引進物質，并引入到這種的腔中； 從熱塑性材料部分撤回填充構件；并且將預定波長的激光輻射傳送到熱塑性材料部分穿刺區中的孔上，并且密封該孔。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述裝配步驟包括以無菌的溫度裝配體身 和熱塑性材料部分。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述裝配步驟包括使用裝配夾具，以使若 干熱塑性材料部分開始與若干體身接合，或者使得若干體身開始與若干熱塑性材料部分接合。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述物質是食品、化妝品、藥物中的至少一種。
全文摘要
本發明涉及一種方法，包括以下步驟在基本上層流條件下鑄造具有腔的體身；在基本上層流條件下和在將要鑄造體身時鑄造熱塑性材料部分，其特征在于，該熱塑性材料部分具有穿刺區，該穿刺區可以被填充構件刺穿，并且通過將預定波長的激光輻射施加到該區域上而熱密封該區域，從而密封該孔；在使該熱塑性材料部分和體身冷卻到環境溫度之前，裝配該熱塑性材料部分和體身并形成具有相對于環境大氣密封的無菌腔的裝置；以填充構件刺穿熱塑性材料部分的穿刺區，使得填充構件與裝置的腔流體連通；通過填充構件引進物質，并引入到這種的腔中；從熱塑性材料部分撤回填充構件；并且將預定波長的激光輻射傳送到熱塑性材料部分穿刺區中的孔上，并且密封該孔。
文檔編號B65D1/00GK102145774SQ20111000631
公開日2011年8月10日 申請日期2004年1月28日 優先權日2003年1月28日
發明者丹尼爾·皮 申請人:因斯蒂爾醫學技術有限公司