活性氧消毒系統及其用途的制作方法

專利名稱：活性氧消毒系統及其用途的制作方法
活性氧消毒系統及其用途一般地講，本發明涉及可用于清潔和消毒隱形眼鏡(contact lens)的方法、溶液及試劑盒(kit)。
背景技術：
隱形眼鏡為很多消費者提供了視力矯正的工具。佩戴隱形眼鏡有諸多優點。與帶框眼鏡相比，提高的方便性及改良的外觀對大多數消費者而言可能是兩個最重要的優點。然而，隱形眼鏡需要嚴格的護理方案以確保舒適并避免眼部感染。隱形眼鏡的適當護理通常需要消費者定期清潔并消毒鏡片；由此防止感染或可能與佩戴隱形眼鏡相關的其它對眼部健康有害的影響。目前市售的一種鏡片護理系統使用多用途溶液來清潔、消毒及沖洗隱形眼鏡而不需要以機械方式擦拭鏡片。這些新型“多用途”系統目前主導鏡片護理市場。這種普及性 可能源于這些新型系統為消費者提供的簡易性及方便性。為達到令人滿意的消毒結果，隱形眼鏡必須在MPS溶液中保持足夠的時間。但是，患者沒有直接的方法來確定其鏡片是否已在鏡片護理溶液中待了足以消毒鏡片的時間。另一鏡片護理系統使用過氧化氫溶液,如以下美國專利中所描述US4, 585，488、US4, 748，992、US4, 812，173、US4, 889，689、US4, 899，914、US5, 011，661、US5, 275，784、US5, 302，352、US5, 468，448、US5, 523，012、US5, 196，174、US5, 089，240、US5, 558，846、US5, 576，028、US5, 609, 264、US5, 609, 837、US5, 756，044、US5, 807, 585、US5, 958，351、US6, 210，639、US6, 440，411、US6, 569，824、US6, 945，389 及于 2009 年 11 月 17 日提交的同時待審的美國專利申請61/261，844及于2009年11月19日申請的同時待審的美國專利申請61/262，674，將其全文引入本文中作為參考。然而，這一鏡片護理系統的一個缺點在于在可將隱形眼鏡舒適地插入患者眼睛中之前，含有隱形眼鏡的溶液中的過氧化氫必須基本上被分解或者通過其它方式去除，諸如連續稀釋或萃取。共同擁有的PCT專利申請公開W02008/021349號公開了一種鏡片護理系統，其包含著色的鏡片護理溶液(多用途溶液或過氧化氫溶液)；鏡片盒，其具有共價連接至該鏡片盒的溶液接觸表面的單態氧產生劑；及光源，其用于逐步分解該著色鏡片護理溶液中的著色劑，并使得該著色鏡片護理溶液在特定時間內變為無色，由此指示通過著色鏡片護理溶液消毒和清潔的鏡片可以使用。W02008/021349中所公開的用于消毒隱形眼鏡的方法仍基于多用途溶液或過氧化氫溶液。因此，提供用于消毒隱形眼鏡的新的鏡片護理系統是合乎需要的。發明概述一般來講，本發明提供了用于清潔及消毒隱形眼鏡的鏡片護理系統(或試劑盒)，其包含(1)鏡片護理溶液；(2)用于盛放鏡片護理溶液及浸泡在該鏡片護理溶液中的隱形眼鏡的鏡片盒；(3)單態氧產生劑，其溶解或分散于鏡片護理溶液中和/或共價連接至該鏡片盒與鏡片護理溶液接觸的表面上；以及(4)光輻射源，其用于將單態氧產生劑輻射足夠長的時間以在該鏡片護理溶液中產生足以消毒該隱形眼鏡的量的單態氧。
本發明還提供了用于消毒和/或清潔隱形眼鏡的鏡片護理溶液，其包含溶解或分散在水溶液中的一種或多種氧產生劑。本發明進一步提供了應用本發明的鏡片護理系統來消毒和/或清潔隱形眼鏡的方法。本發明提供了前述或其它特征，并且通過本文闡述的實例實施方案的以下詳細說明，本發明的優點將變得更加明顯。詳細說明僅用于闡明本發明，并且不限制由所附權利要求及其等效方式所界定的本發明范圍。優選實施方案的詳述參照本發明的以下詳細說明可更容易地理解本發明，這些詳細說明構成本公開內 容的一部分。除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的相同的含義。一般而言，本文所使用的命名法是公知的且本領域中通常使用的。使用常規方法來進行所公開的操作，例如，現有技術及各種一般參考文獻中所提供的那些。應當理解，本發明不限于本文所述和/或顯示的具體裝置、方法、條件或參數，并且本文使用的術語僅用于通過實例的方式來描述具體實施方案的目的，而并不意欲限制所要求保護的發明。此外，除非上下文另有明確說明，否則在說明書(包括所附權利要求)中使用時，所提及的諸如“一個(a/an)”、及“該(the) ”等單數形式包括復數，并且所提及的具體數值包括至少該具體值。本文中的范圍可表達為從“約”或“大約”一個具體值和/或至“約”或“大約”另一具體值。當表達這種范圍時，另一實施方案包括從該一個具體值和/或至另一個具體值。類似地，當值是通過使用先行詞“約”表達為近似值時，應當理解，該具體值形成了另一實施方案。在一個方面中，本發明提供了用于清潔和消毒隱形眼鏡的鏡片護理試劑盒(系統)。本發明的鏡片護理試劑盒(系統)包含(I)鏡片護理溶液；(2)用于盛放鏡片護理溶液及浸泡在該鏡片護理溶液中的隱形眼鏡的鏡片盒；(3)單態氧產生劑，其溶解或分散于鏡片護理溶液中和/或共價連接至該鏡片盒與該鏡片護理溶液接觸的表面上；以及(4)光輻射源，其用于將單態氧產生劑輻射足夠長的時間以在該鏡片護理溶液中產生足以消毒該隱形眼鏡的量的單態氧。本發明的鏡片護理試劑盒可用于消毒及清潔包括硬性(PMMA)隱形眼鏡、軟性(親水性)隱形眼鏡及剛性透氣性(RGP)隱形眼鏡在內的隱形眼鏡。軟性隱形眼鏡是水凝膠隱形眼鏡或娃氧燒水凝膠(silicone hydrogel)隱形眼鏡。對于本發明的目的，術語“消毒”是指使處于生長狀態的基本上所有的病原微生物(包括革蘭氏陰性及革蘭氏陽性細菌、以及真菌)都不存活。“水凝膠”是指當其完全水合時可吸收至少10%重量的水的聚合物材料。一般而言，水凝膠材料是通過至少一種親水性單體在存在或不存在其它單體和/或大分子單體時聚合或共聚而獲得的。“硅氧烷水凝膠”是指通過包含至少一種含有硅氧烷的乙烯系(vinylic)單體或至少一種含有硅氧烷的大分子單體的可聚合組合物共聚而獲得的水凝膠。本文所使用的“親水性”描述相比與脂質結合而言可更容易地與水結合的材料或其部分。本發明的鏡片護理試劑盒(系統)允許消費者消毒和清潔隱形眼鏡。本發明依靠單態氧來消毒和清潔隱形眼鏡。單態氧是高反應性物質，其已在光動力療法中被用來殺死癌細胞。本文發現單態氧可有效地用于消毒隱形眼鏡。單態氧還可分解佩戴過的隱形眼鏡上或其內的沉積物(諸如蛋白質、脂質等)，并且由此有助于從佩戴過的隱形眼鏡中去除沉積物。用于消毒隱形眼鏡的時間是足夠長的。其可從約5分鐘至約8小時或更長，優選為至多約6小時，更優選為至多約4小時，甚至更優選為至多約I小時。根據本發明，單態氧產生劑用來描述在UV/可見光輻射下能夠產生單態氧的化合物或部分。單態氧產生劑包括本領域技術人員已知的光敏劑。優選的示例性單態氧產生劑包括但不限于玫瑰紅(Rose Bengal)、亞甲藍、天青A (Azure A)、各種卩卜啉及金屬卩卜啉(例如，四羥基苯基卟啉鋅、四羧基苯基卟啉鋅、尿卟啉鋅、原卟啉鋅、四磺酸基苯基卟啉、Zn-四磺酸基苯基卟啉、四甲基吡啶銷·卟啉、Zn-四甲基吡啶銷■卟啉、血卟啉、Zn-血卟啉等)、 各種酞菁和金屬酞菁(例如，陽離子水溶性吡啶銷· Zn酞菁、磺化的酞菁、磺化的金屬酞菁等)，及其組合。在一個實施方案中，單態氧產生劑溶解或分散于用于消毒隱形眼鏡的本發明鏡片護理溶液中。在一優選實施方案中，首先通過將其連接至具有足夠高分子量以致于防止單態氧產生劑被鏡片材料吸收的親水聚合物從而修飾單態氧產生劑，然后將其上連接有單態氧產生劑的親水聚合物溶解或分散于用于消毒隱形眼鏡的本發明鏡片護理溶液中。親水聚合物的分子量為約600道爾頓至5，000, 000道爾頓，優選為約2000道爾頓至2，000, 000道爾頓，更優選為約5000道爾頓至1，000, 000道爾頓，甚至更優選為約10，000道爾頓至1，000, 000道爾頓。例如，可基于已知的偶聯反應通過已知的偶聯劑將聚乙二醇尿素(分子量為約1000道爾頓至約1，000, 000道爾頓的PEG-尿素)或氨基-葡聚糖(M. W.=約100，000道爾頓至1，000, 000道爾頓)共價連接至單態氧產生劑(上文所述的或本領域技術人員已知的)。本領域技術人員將知道如何將聚合物共價連接至單態氧產生劑。本領域已公知可在本領域技術人員公知的各種反應條件下利用一對匹配的官能團之間的偶聯反應來形成共價鍵或連接，所述反應條件例如氧化-還原條件、脫水縮合條件、加成條件、取代(或置換)條件、狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應條件、陽離子交聯條件、開環條件及環氧基硬化條件。出于闡釋的目的，在下面給出一對匹配的共反應的官能團之間的偶聯反應的非限制性實例，所述一對匹配的共反應的官能團選自優選由下列組成的組氨基基團(-NHR，其中R是氫或未取代或取代的直鏈或支鏈C1-C2tl烷基)、羥基、羧酸基團、酰鹵基團(-C0X，X
R3~4^N
=Cl、Br或I)、酸酐基團、醛基、二氫唑酮基團P(H2C) )~其中P是O或I ;R3和R4
嘌(，
可獨立地是具有I至14個碳原子的烷基、具有3至14個碳原子的環烷基、具有5至12個環原子的芳基、具有6至26個碳及O至3個硫、氮和/或氧原子的芳烴基，或R3及R4連同它們所連接的碳一起可形成含有4至12個環原子的碳環)、異氰酸酯基團、環氧基團、氮丙啶基團及酰氨基團(-CONH2)。氨基基團與醛基反應形成希夫堿(Schiff base)，該希夫堿可被進一步還原；氨基基團-NHR與酰氯或酰溴基團反應或與酸酐基團反應形成酰胺連接(linkage) (-C0-NR-);氨基基團-NHR與異氰酸酯基團反應形成脲連接(-NR-C(O)-NH-);氨基基團-NHR與環氧基團或氮丙啶基團反應形成胺鍵(C-NR);氨基基團與二氫^唑酮基團反應(開環)形成連接(-(-C(O)NH-CR3R4-(CH2)P-C(O)-NR-);氨基基團-NHR與羧酸基團在偶聯劑碳二亞胺(例如，I-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、N, N’ - 二環己基碳二亞胺(DCC)U-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或其混合物)存在下反應形成酰胺連接；羥基與異氰酸酯反應形成氨基甲酸酯(urethane)連接；羥基與環氧或氮丙啶反應形成醚連接(-0-);羥基與酰氯或酰溴基團或與酸酐基團反應形成酯連接；羥基與二氫％唑酮基團在催化劑存在下反應形成連接(-C(O)NH-CR3R4-(CH2)P-C (O)-O-)。還應理解，在偶聯反應中可使用具有兩個官能團的偶聯劑。例如，在兩個羥基或氨基基團或其組合的偶聯中可使用二異氰酸酯或二-酰鹵、二-羧酸、二-二氫5惡唑酮、 二-環氧或二 -氮丙啶化合物；在兩個異氰酸酯、環氧、氮丙啶、羧酸、酰鹵或二氫5惡唑酮基團或其組合的偶聯中可使用二胺或二羥基化合物。在另一優選實施方案中，具有一種或多種單態氧產生劑的顆粒分散于用于消毒隱形眼鏡的本發明的鏡片護理溶液中。顆粒可由一種或多種無機材料或一種或多種聚合物材料制成。本領域技術人員將熟知如何制備其上具有官能團的顆粒以及如何根據上文所述的偶聯反應通過表面官能團將一種或多種單態氧產生劑共價連接至顆粒表面。顆粒就直徑而言具有小于約I毫米、優選小于約500微米、更優選小于約100微米、甚至更優選小于約I微米的平均尺寸。可將單態氧產生劑摻入/分布于顆粒中，或優選共價連接至顆粒表面上。期望單態氧產生劑不被隱形眼鏡吸收。若被吸收，則需要使之失活、將其洗掉或使其濃度低至使得在暴露于強(光)輻射時所吸收的單態氧產生劑不會不利地在眼睛中產生刺激或毒性水平的單態氧。通過將單態氧產生劑共價連接至具有高分子量(約1000道爾頓至5，000, 000道爾頓、優選約2000道爾頓至2，000, 000道爾頓、更優選約5000道爾頓至I, 000, 000道爾頓、甚至更優選約10，000道爾頓至1，000, 000道爾頓)的親水聚合物上或連接至顆粒表面，可最小化或消除隱形眼鏡對本發明鏡片護理溶液中的單態氧產生劑的吸收。根據本發明，本發明的鏡片護理溶液優選是眼科安全的。關于鏡片護理溶液的術語“眼科安全的”是指經該溶液處理的隱形眼鏡未經沖洗直接放置于眼睛上是安全的，也就是說，該溶液是安全的且十分適用于經由隱形眼鏡或直接安裝而每日與眼睛接觸。眼科安全的溶液具有與眼睛相容的張力及PH且包含這樣的材料和其量，該材料和其量根據國際ISO標準及美國FDA規定是無細胞毒性的。術語“與眼睛相容的”是指可與眼睛長時間密切接觸而不會顯著損害眼睛且使用者不會明顯不適的溶液。本發明的鏡片護理溶液優選以使其在生理學上可接受的pH和/或期望粘度范圍內基本上與淚液等滲(同滲濃度)的方式配制。與淚液等滲的溶液通常理解為其濃度相當于O. 9%氯化鈉溶液的濃度(308m0sm/kg)的溶液。本發明的鏡片護理溶液優選具有至少一種選自以下性質pH在約6. O至約8. O的生理學上可接受范圍內，優選為約6. 5至約7. 5，更優選為約6. 8至約7. 3 ;張力為約200至約450毫滲摩爾(mOsm),優選為約250m0sm至350m0sm ;在25°C下粘度為約I. O厘泊至約20厘泊，優選為在25°C下約I. 5厘泊至約15厘泊，更優選為在25°C下約2. O厘泊至約8厘泊；及其組合。偏離上述濃度范圍也是完全可行的，前提是不損壞待處理的隱形眼鏡。
本發明的鏡片護理溶液可具有上文所述pH、張力及粘度的優選實施方案的任意組
八
口 ο根據本發明，本發明的鏡片護理溶液可進一步包含一種或多種選自以下的成分一種或多種緩沖劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種調節劑/潤濕劑、一種或多種增粘劑、一種或多種張力劑、一種或多種表面活性劑、一種或多種螯合劑、一種或多種殺微生物劑/防腐劑、及其組合。本發明的溶液優選含有緩沖劑。緩沖劑使pH優選保持在期望范圍內，例如，在約
6.O至約8. O的生理學上可接受范圍之內。可使用任何已知的生理學相容的緩沖劑。適合作為本發明隱形眼鏡護理組合物的成分的緩沖劑是本領域技術人員已知的。實例是硼酸、硼酸鹽(例如硼酸鈉)、檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鉀)、碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)、TRIS(氨基丁三醇、2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、雙-氨基多元醇、磷酸鹽緩沖劑(例如Na2HP04、NaH2P04和KH2PO4)或其混合物。每一緩沖劑的量為有效實現約6. 5至約7. 5的組合物pH所需的量。其通常以O. 001重量％至2重量％、優選O. 01重量％至I重量％、最優選約O. 05重量％至約O. 30重量％的量存在。優選的緩沖劑為式(I)的雙-氨基多元醇
(CH2)a OHR(CH2 )f—OH
HO— (CH2)b-(-NH— (CH2)d-丫-(CH2)e-NH-C-(CH2)g —OH (I)
R1I
(CH2)c~OH(CH2)h —OH其中a、b、C、d、e、f、g及h獨立地為I至6的整數；且R及R’獨立地選自在本發明中，由式⑴描述的緩沖劑可以各種水溶性鹽形式提供。最優選的雙-氨基多元醇是式II所示的1，3-雙(三[羥基甲基]甲基氨基)丙烷(雙-TRIS-丙烷)
CH2OHCIl2OH
丨I
HOCH2一C—NHCH2CH2CH2Ni I-(j—CH2OII(II)
CH2OHCH2OH該二元化合物的解離常數為PKa1 = 6. 8和pKa2 = 9. 5，其使得該化合物的水溶液可用作約6. 3至9. 3的寬pH范圍的緩沖劑。本發明中所用的濃度下的雙-TRIS-丙烷對眼睛及已知的隱形眼鏡材料無害，并且因此是眼科相容的。本發明的鏡片護理溶液優選還包含潤滑劑。本文所用的“潤滑劑”是指可增強隱形眼鏡和/或眼睛表面的濕潤性或減小隱形眼鏡表面摩擦性質的任何化合物或材料。潤滑劑的實例包括但不限于黏蛋白樣材料及親水聚合物。例示性黏蛋白樣材料包括但不限于聚乙醇酸、聚交酯、膠原及明膠。黏蛋白樣材料可用于減輕與干眼綜合征相關的癥狀。黏蛋白樣材料優選以有效量存在。可使用任何合適的親水聚合物，只要其是眼科相容的。示例性親水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVAs)、聚酰胺、聚酰亞胺、聚內酯、乙烯基內酰胺的均聚物、至少一種乙烯基內酰胺在存在或不存在一種或多種親水性乙烯系共聚單體時的共聚物、烷基化聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺的均聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺與一種或多種親水性乙烯系單體的共聚物、聚環氧乙烷(PEO)、聚氧乙烯衍生物、聚-N-N- 二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚2乙基5惡唑啉、肝素多糖、多糖及其混合物。N-乙烯基內酰胺的實例包括N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基_2_哌啶酮、N-乙烯基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙 烯基-3-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5，
5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，3，5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，4，5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3，5- 二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4，4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3，5- 二甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-4，6- 二甲基-2-己內酰胺及N-乙烯基-3，5，7-三甲基-2-己內酰胺。非常有用的親水聚合物為聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。本發明的組合物中所用的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)為包含至少90%衍生自I-乙烯基-2-吡咯烷酮單體的重復單元的線性均聚物或基本上線性的均聚物，該聚合物更優選包含至少約95%的此類重復單元或基本上全部為此類重復單元，其余部分選自聚合相容的單體，優選為中性單體，諸如烯烴或丙烯酸酯。PVP的其它同義詞包括聚維酮(povidone, polyvidone)、I-乙烯基-2-卩比咯燒酮(l-vinyl-2-pyroIidinone, l-ethenyl-2-pyrolionone) (CAS 登記號 9003-39-8)。這些材料由不同公司出售，其包括ISP Technologies公司以商標PLASDONE K-29/32出售的及BASF 以商標 K0LLID0N 出售的 USP 級 PVP，例如 K0LLID0N K-15、K-30、K-60、K-90、K_120。盡管本發明不限于任何特定PVP，但K-90PVP是優選，更優選為醫藥級的。η-乙烯基吡咯烷酮與一種或多種乙烯系單體的共聚物的實例包括但不限于乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如，購自ISP公司的Copolymer 845、Copolymer 937、Copolymer 958)、乙烯基卩比咯燒酮/乙烯基己內酰胺/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物及其組合。烷基化聚乙烯基吡咯烷酮共聚物的實例包括但不限于來自ISP公司的GANEX 烷基化聚乙烯基吡咯烷酮共聚物家族。親水聚合物的數均分子量Mn優選為5，000至5，000，000，更優選為10，000至
I,000，000。該溶液還可含有一種或多種增粘劑。適合的增粘成分包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮與一或多種親水乙烯系單體的共聚物、水溶性天然樹膠、纖維素衍生的聚合物及其組合。有用的天然樹膠包括瓜爾膠、黃蓍膠等。可用作增粘劑的纖維素衍生的聚合物的實例包括但不限于纖維素醚。優選的示例性纖維素醚是甲基纖維素(MC)、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其混合物。更優選地，纖維素醚是羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及其混合物。纖維素醚以隱形眼鏡護理組合物總量的約O. 01重量％至約5重量％、優選約O. 05重量％至約3重量％、甚至更優選約O. I重量％至約I重量％的量存于組合物中。據信纖維素醚可用于增加鏡片護理組合物的粘度并還可以在鏡片護理組合物中充當潤滑劑。在優選的實施方案中，本發明的鏡片護理系統中的鏡片護理溶液包含一種或多種選自以下的成分聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基己內酰胺/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、具有給定水解度(例如，至少如下的水解度至少約70%、優選至少約80%、甚至更優選至少約90% )的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素 (MC)、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、透明質酸或其鹽、羧甲基纖維素、聚乙醇酸、聚交酯、膠原、明膠、黃原膠、阿拉伯膠、淀粉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺與丙烯酸的共聚物及其組合。上文所述那些成分的全部優選實施方案均可納入這一優選實施方案中。根據該優選實施方案，本發明鏡片護理溶液中的任何成分的量為隱形眼鏡護理溶液總量的約O. 01重量％至約5重量％、優選約O. 05重量0Z0至約3重量0Z0、甚至更優選約O. I重量%至約I重量%。可通過添加影響張力的有機或無機物質(張力劑)來調節與淚液的等滲性或甚至另一期望的張力。適合的眼科可接受的張力劑包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、甘油、丙二醇、多元醇、右泛醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇及其混合物。優選地，溶液張力是由一種或多種選自含非鹵化物的電解質(例如，碳酸氫鈉)及非電解質化合物的化合物提供。通常將溶液張力調節至約200毫滲摩爾至約450毫滲摩爾(mOsm)之間，優選為約250m0sm至350m0sm。本發明的鏡片護理溶液還可以包含一種或多種調節劑/潤濕劑(例如，聚乙烯醇、泊洛沙姆(polyoxamer)、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素及其混合物)。根據本發明，鏡片護理溶液可進一步包含用于清潔隱形眼鏡的表面活性劑。任意適宜的已知表面活性劑均可用于本發明中。適宜表面活性劑的實例包括但不限于聚乙二醇或聚環氧乙烷的均聚物；以商品名Pluronic購自BASF公司的泊洛沙姆(Pluronic 及Pluixmic-R )，其為由環氧丙烷與環氧乙烷的嵌段共聚物組成的非離子型表面活性劑；泊洛沙胺(poloxamine)，其為環氧乙烷及環氧丙烷以及乙二胺的嵌段共聚物衍生物；泰洛沙泊(tyloxapol)，其為與甲醛及環氧乙烷的4-(1，1，3，3_四甲基丁基)苯酚聚合物；乙氧基化燒基酹，諸如以商品名TRIT0N(Union Carbide, Tarrytown, N. Y. , USA)及IGEPAL(Rhone-Poulenc, Cranbury, N. J. , USA)可得的各種表面活性劑；聚山梨酯,例如聚山梨酯20,包括以商品名TWEEN(ICI Americas公司，Wilmington, Del.，USA.)可得的聚山梨酯表面活性劑；烷基葡萄糖苷及聚葡萄糖苷，例如可以商品名PLANTARENOfenkel公司，Hoboken,N. J. ,USA)可得的產品；及以商品名為CREMAPH0R的從BASF可購得的聚乙氧基化蓖麻油；及其組合。
優選的表面活性劑包括聚乙二醇或聚環氧乙烷的均聚物；及某些泊洛沙姆，諸如以商品名 PLURONIC 17R4、PLURONIC F-68NF、PLURONIC F68LF 和PLURONIC F127從BASF可購得的材料，其中PLURONIC F-68NF(國家處方集級別的)是最優選的。更優選地，使用PLURONIC 17R4和PLURONIC F127的組合。當存在時，泊洛沙姆可以以約O. 001重量％至約5重量％、優選約0. 005重量％至約I重量％、更優選約0. 05重量％至約0. 6重量％使用。本發明的鏡片護理溶液可包含有效量的螯合劑。任何適宜(優選眼科可接受)的螯合劑均可包括在本發明的組合物中，但乙二胺四乙酸(EDTA)、其鹽及其混合物是尤其有效的。EDTA是低水平無刺激性螯合劑并且可與PHMB協同作用以增加抗微生物效力。EDTA的典型量為隱形眼鏡護理組合物總量的約0. 001重量％至約I重量％，優選約0. 002重量％至約0. 5重量％，更優選約0. 004重量％至約0. I重量％，甚至更優選約0. 005至約0. 05。本發明的鏡片護理溶液可包含防腐劑。防腐劑的實例包括但不限于苯扎氯銨及其它季銨防腐劑、苯汞鹽、山梨酸、氯丁醇、依地酸二鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、芐醇及苯乙醇。本發明的鏡片護理溶液可含有足以實現隱形眼鏡預期消毒的濃度的殺微生物齊U。可用于本發明的殺微生物劑所需的具體濃度必須針對每一殺微生物劑根據經驗確 定。影響有效濃度的一些因素是殺微生物劑對指定病原體的比活性、殺微生物劑的分子量及殺微生物劑的溶解度。所選殺微生物劑以生理學可耐受的濃度使用也是很重要的。可用于本發明的殺微生物劑的清單包括但不限于雙胍及其鹽、雙胍聚合物及其鹽、聚季銨鹽(polyquaternium)(其為一類聚陽離子型聚合物，例如，根據化妝品成分國際命名法(International Nomenclature for Cosmetic Ingredients)命名的聚季銨鹽-I (Polyquaternium-I)至聚季銨鹽_47)、溴硝丙二醇、苯扎氯銨、過氧化氫及其組合。當前有用的抗微生物雙胍包括雙胍、雙胍聚合物、其鹽及其混合物。優選地，雙胍選自阿來西定(alexidine)游離堿、阿來西定的鹽、氯己定(chlorhexidine)游離堿、氯己定的鹽、海克替啶(hexetidine)、六亞甲基雙胍和其聚合物、及其鹽。最優選的，雙胍是六亞甲基雙胍聚合物(PHMB)，也稱為聚氨基丙基雙胍(PAPB)。典型地，殺微生物劑PHMB以約0. Olppm至約lOppm、優選約0. 05ppm至約5ppm、更優選約0. Ippm至約2ppm、甚至更優選約0. 2ppm至約I. Oppm的量存于鏡片護理溶液中。盡管PHMB對細菌具有廣譜活性及非特定的作用模式，但PHMB可能會導致某種7jC平上的角膜染色(Lyndon Jones 等人 “Asymptomatic corneal staining associatedwith the use of balafilcon siIicon-hydrogeI contact lenses disinfected with apolyaminopropyI biguanide-preserved care regimen，，,Optometry and Vision Science79 :753-61 (2002))。因此，降低鏡片護理溶液中PHMB量而同時保持該鏡片護理溶液的抗微生物效力是合乎需要的。本發明的鏡片護理溶液以已知方式制備，具體而言通過組分與水的常規混合或將組分溶解于水中來制備。用于制備本發明的鏡片護理溶液的溶劑可為水、水或鹽的水溶液與生理學可耐受的極性有機溶劑(例如，甘油)的混合物。任何適宜的鏡片盒均可用于本發明。一類鏡片盒是可在本發明中使用的基于過氧化氫鏡片護理系統的用于消毒隱形眼鏡的容器，例如，ΛΟ!8ΕΡΤ Cup及在以下美國專利中描述的那些US5, 089，240、US5, 196，174、US5, 275，784、US5, 292，488、US5, 520，227、US5, 558，846、US5, 609，264、US5, 609，837、US5, 756，044、US5, 958，351、US6, 210，639 和US6, 569，824(其以全文并入本文作為參考)。另一類鏡片盒是本領域技術人員已知的那些，其通常包括主體部分，該主體部分包括一對分開并離散的井孔(空腔或儲液池)及一定量的鏡片護理溶液，其中所述每一井孔適于接收一片隱形眼鏡。每一井孔具有一個開口端，該開口端具有限定開口的基本上圓形、橢圓形或雨滴形的邊緣。該鏡片盒進一步包含一個或兩個適于在井孔的開口端被固定在井孔上以提供基本上不可滲透液體的密封的蓋。每一蓋進一步包括適于與圍繞井孔的邊緣匹配的密封邊(rim)或表面。該鏡片盒可由結實的、并且鏡片溶液中所含化學品不能透過的材料構造而成。例如，聚苯乙烯、高密度聚乙烯或聚丙烯為可選擇的構造材料，但還可使用其它材料。優選地，單態氧產生劑可共價連接至用于處理隱形眼鏡的鏡片盒的溶液接觸表面、或固體載體(諸如玻璃、樹脂或織布(cloth tissue))的表面。單態氧產生劑層可如下共價連接至固體載體或鏡片盒上首先任選地將固體載體或鏡片盒的表面官能化(若表面上無官能團存在)以獲得官能團，然后共價連接單態氧產生劑層。固體載體的表面修飾(或 官能化)是本領域技術人員公知的。可使用任意已知的適宜方法。優選地，可根據上文所述的或本領域技術人員已知的任何偶聯反應將單態氧產生劑共價結合至固體載體的官能化表面或直接共價結合至固體載體表面上的官能團或直接共價結合至鏡片盒表面上。可將其上共價連接有單態氧產生劑的固體載體置于用于盛放隱形眼鏡及給定量鏡片護理溶液的鏡片盒的井孔中。根據本發明，光輻射源可為本領域技術人員已知的任何光源，只要該光源可發射可激發單態氧產生劑以產生單態氧的光。優選的光源是發光裝置(LED)。在鏡片盒的鏡片盒蓋以置放于密封狀態位置后，LED將在鏡片盒內部打開。本領域技術人員將熟知如何針對給定的單態氧產生劑選擇LED。該試劑盒可任選地包括如何使用鏡片護理溶液清潔及直接在眼睛中潤滑隱形眼鏡的說明書。可通過將鏡片浸于鏡片盒中的本發明鏡片護理溶液中而使用本發明的鏡片護理系統來消毒隱形眼鏡。可例如通過搖動含有溶液及隱形眼鏡的鏡片盒來攪動含有隱形眼鏡的溶液以至少幫助從鏡片去除沉積材料，但這并非是必須的。本發明的鏡片護理試劑盒(系統)可用于消毒隱形眼鏡以對抗多種微生物包括但不限于腐皮鐮刀菌(Fusarium solani)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠胺桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、粘質沙雷菌(Serratia marcescens)、白色念珠菌(Candida albicans)以及棘阿米巴角膜炎(acanthamoeba keratitis)。在另一方面，本發明提供了上文已述的鏡片護理溶液。在另外一方面，本發明提供用于清潔和/或消毒隱形眼鏡的方法。該方法包括以下步驟使一個或多個隱形眼鏡與鏡片盒中所含的鏡片護理溶液接觸，其中該鏡片護理溶液及該鏡片盒中之一或兩者包含單態氧，其中若該鏡片盒包含單態氧產生劑，則該單態氧產生劑共價連接至該鏡片盒的溶液接觸表面上；將該單態氧產生劑輻射足以在該鏡片護理溶液中產生用于消毒該隱形眼鏡的足量的單態氧的時間。上文所述的鏡片護理溶液、光輻射源及鏡片盒的各實施方案皆可用于本發明的這一方面中。由于本發明的溶液對酶(諸如UNIZYME )的蛋白水解活性無負面作用，因
此本發明的溶液及方法可與酶聯合使用以從隱形眼鏡去除碎屑或沉積材料。在此接觸步驟后，任選地可使用鹽水手動擦拭隱形眼鏡，或甚至沒有擦拭而沖洗(rinse)，以進一步從鏡片去除沉積材料。該清潔方法還可包括在將鏡片放回佩戴者眼睛之前沖洗基本上不含液體水性介質的鏡片。盡管已使用特定術語、裝置及方法描述本發明的各實施方案，但這些描述僅用于闡釋的目的。所用詞語是說明性而非限制性詞語。應當理解，本領域技術人員可在不背離下文權利要求所述的本發明的精神或范圍的情況下做出改變及變化。另外，應當理解，各實施方案的各方面可整體或部分互換。此外，提供題目、標題等以增強讀者對該文件的理解，但不應理解為限制本發明的范圍。因此，所附權利要求的精神及范圍不應限于其中包含的優選版本的說明。
實施例I綠膿桿菌(9027)從ATCC獲得，并在10%甘油溶液中冷凍之前根據ATCC建議在營養培養液中重構(reconstituted)。使綠膿桿菌在營養培養液中生長約18小時以使細菌進入對數生長期，然后通過離心旋轉沉降，并將沉淀物重新混懸于無菌磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。然后稀釋細菌混懸液至在54011111下獲得0.9的( 。隨后以I : 500稀釋該細菌儲備液，獲得含有約105-106cfu/ml的測試溶液。使用五種光敏劑獲自Aldrich (Poole, Dorset, England)的四(N_甲基_4_卩比唳基)卟吩四甲苯磺酸鹽(TMPyP)、亞甲藍(MB)、甲苯胺藍O(TBO)及玫瑰紅(RB)，以及獲自Frontier Scientific (Logan, Utah, U.S.A.)的內消旋-四(4-橫酸基苯基)卩卜吩二鹽酸鹽(TSPP)。以兩倍待測濃度制備該五種光敏劑之一的溶液。通過向5mL細菌溶液中添加5mL光敏劑溶液來制備測試溶液(鏡片護理溶液)。通過向5mL細菌溶液中添加5mL無菌PBS來制備兩個對照溶液。將兩個對照溶液之一保持在黑暗中(即，暗對照)，并且另一個暴露在與光敏劑測試溶液相同的光條件下(即，光對照)。然后在暴露于相關光條件之前，在37°C下在黑暗中在軌道式培養箱中將所有溶液(測試及對照)溫育約5分鐘。所使用的光源提供寬譜可見光并使用風扇來控制溫度。然后在實驗的最初I小時每隔15分鐘且此后以I小時間隔監測活菌，監測至最長4小時。在溫育過夜后，定量在可最佳計數的稀釋度下的集落形成單位并計算每mL的集落形成單位數量。包含TMPyP作為敏化劑的測試溶液對抗約105cfu/mL綠膿桿菌的結果顯示于表I中。表I
權利要求
1.用于消毒和/或清潔隱形眼鏡的鏡片護理溶液，其包含 (1)溶解或分散在鏡片護理溶液中的單態氧產生劑；以及 (2)—種或多種選自以下的成分緩沖劑、潤滑劑、調節劑/潤濕劑、增粘劑、張力劑、表面活性劑、螯合劑、殺微生物劑、防腐劑及其組合。
2.權利要求I的鏡片護理溶液，其中所述單態氧產生劑是玫瑰紅、亞甲藍、天青A、卟啉、金屬卟啉、酞菁、金屬酞菁或其組合。
3.權利要求I或2的鏡片護理溶液，其中所述鏡片護理溶液具有至少一種選自以下的性質約6. O至約8. O的pH、約200至約450毫滲摩爾(mOsm)的張力、在25°C下約I. O厘泊至約20厘泊的粘度及其組合。
4.權利要求I至3中任一項的鏡片護理溶液，其中所述單態氧產生劑溶解或分散于所述鏡片護理溶液中。
5.權利要求4的鏡片護理溶液，其中所述單態氧產生劑共價地連接至分散于所述鏡片護理溶液中的顆粒的表面。
6.權利要求4的鏡片護理溶液，其中將所述單態氧產生劑共價連接至親水聚合物，該親水聚合物具有足夠高的分子量，以致僅基于尺寸即可防止單態氧產生劑被在消毒的隱形眼鏡吸收，其中其上連接有單態氧產生劑的親水聚合物被溶解或分散于所述鏡片護理溶液中。
7.權利要求I至6中任一項的鏡片護理溶液，其中所述鏡片護理溶液包含至少一種選自以下的緩沖劑硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、TRIS (氨基丁三醇、2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、雙-氨基多元醇、Na2HP04、NaH2PO4、K2HPO4和KH2PO4或其混合物，其中所述緩沖劑的量是有效實現約6. 5至約7. 5的pH所需的量。
8.權利要求I至7中任一項的鏡片護理溶液，其中所述鏡片護理溶液包含一種或多種選自以下的成分聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基己內酰胺/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、烷基化聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、具有給定水解度(例如，至少以下的水解度至少約70%、優選至少約80%、甚至更優選至少約90% )的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、透明質酸或其鹽、羧甲基纖維素、聚乙醇酸、聚交酯、膠原、明膠、黃原膠、阿拉伯膠、淀粉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺與丙烯酸的共聚物及其組合。
9.權利要求I至8中任一項的鏡片護理溶液，其中所述鏡片護理溶液包含一種或多種選自以下的張力劑氯化鈉、氯化鉀、甘油、丙二醇、多元醇、右泛醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇及其混合物。
10.權利要求I至9中任一項的鏡片護理溶液，其中所述鏡片護理溶液包含選自以下的表面活性劑聚乙二醇或聚環氧乙烷的均聚物；泊洛沙姆，其為由環氧丙烷與環氧乙烷的嵌段共聚物組成的非離子型表面活性劑；泊洛沙胺，其為環氧乙烷及環氧丙烷以及乙二胺的嵌段共聚物衍生物；泰洛沙泊，其為與甲醛及環氧乙烷的4-(1，1，3，3_四甲基丁基)苯酚聚合物；乙氧基化烷基酚；聚山梨酯；烷基葡萄糖苷及聚葡萄糖苷；聚乙氧基化蓖麻油；及其組合。
11.權利要求I至10中任一項的鏡片護理溶液，其中所述鏡片護理溶液包含優選選自以下的至少一種殺微生物劑雙胍及其鹽、雙胍聚合物及其鹽、聚季銨鹽(其為一類聚陽離子型聚合物，例如，根據化妝品成分國際命名法命名的聚季銨鹽-I至聚季銨鹽-47)、溴硝丙二醇、苯扎氯銨、過氧化氫及其組合，更優選的是以約O. 05ppm至約5ppm、優選約O. Ippm至約2ppm、更優選約O. 2ppm至約I. Oppm的量的六亞甲基雙胍聚合物。
12.包含權利要求I至11中任一項的鏡片護理溶液的鏡片護理試劑盒，其中所述鏡片護理試劑盒還包含用于盛放所述鏡片護理溶液的鏡片盒及浸泡在該鏡片護理溶液中的隱形眼鏡；和光輻射源，其用于將所述單態氧產生劑輻射足夠長的時間以在所述鏡片護理溶液中產生足以消毒該隱形眼鏡的量的單態氧。
13.權利要求12的鏡片護理試劑盒，其中所述鏡片盒包含為發光裝置(LED)的光輻射源。
14.權利要求13的鏡片護理試劑盒，其中在鏡片盒的鏡片盒蓋置于密封狀態位置后，LED將在鏡片盒內部打開。
15.用于清潔和/或消毒隱形眼鏡的方法，其包括以下步驟 (1)使一個或多個隱形眼鏡與鏡片盒中所含的鏡片護理溶液接觸，其中所述鏡片護理溶液及所述鏡片盒之一或兩者包含單態氧產生劑，其中若該鏡片盒包含單態氧產生劑，則所述單態氧產生劑共價連接至該鏡片盒的溶液接觸表面上；和 (2)將所述單態氧產生劑輻射足夠長的時間，以在所述鏡片護理溶液中產生足以消毒一個或多個隱形眼鏡的量的單態氧。
全文摘要
本發明提供了用于消毒和/或清潔隱形眼鏡的鏡片護理試劑盒。本發明的鏡片護理試劑盒包含(1)鏡片護理溶液；(2)用于盛放鏡片護理溶液及浸泡在該鏡片護理溶液中的隱形眼鏡的鏡片盒；(3)單態氧產生劑，其溶解或分散于鏡片護理溶液中；以及(4)光輻射源，其用于將單態氧產生劑輻射足夠長的時間以在該鏡片護理溶液中產生足以消毒隱形眼鏡的量的單態氧。
文檔編號B08B3/10GK102791297SQ201180012824
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月7日 優先權日2010年3月8日
發明者L·C·溫特頓 申請人:諾瓦提斯公司