磷酸鈣水泥的制作方法

專利名稱：磷酸鈣水泥的制作方法
技術領域：
本發明涉及在骨水泥和骨填料應用以及制備這種水泥中的磷酸鈣礦物。更具體地，本發明涉及包含水溶液中磷酸四鈣和磷酸二鈣混合物的磷酸鈣骨水泥，所述混合物固化形成骨水泥，其主要部分是羥基磷灰石。
背景技術：
羥基磷灰石是骨和牙齒的主要天然構成物。骨水泥可通過在水溶液中混合鈣和磷酸鹽前體來形成，這種水泥最初形成糊料，然后硬化為羥基磷灰石骨水泥。人們已經發現這種水泥對固定骨折和骨缺損有用。羥基磷灰石的鈣與磷的比值約為1.67，與天然骨結構中的磷酸鈣的比值基本相同。
這些糊料可以在固化之前放在已發生骨碎裂、骨組織破壞、骨退化的位置，這些糊料會變為太脆，或成為其它破壞的部位。已經提出了許多種磷酸鈣骨水泥，如Brown和Chow在美國再公布(reissue)專利33,161和33,221，Chow和Takagi在美國專利5,522,893，以及Constantz在美國專利4,880,610和5,047,031中提出的那些。
自最初使用磷酸鈣水泥后，人們就已經知道在磷酸鈣前體的水性固化溶液中加入磷酸鈣溶液、磷酸鉀溶液或碳酸鈉溶液可以加速固化。Chow等在April，19991IADR Abstract No.2410和AADR，1992 Abstract No.666中證明了這點，并且在這些文獻發表之前已為本領域技術人員已知。
通常，磷酸四鈣和磷酸二鈣混合物的粉末組分可以無菌形式，用硬質泡沫塑料包裝或小瓶供應，其中含量為2-50克。液體，如1摩爾濃度磷酸鈉溶液、蒸餾水或氯化鈉溶液通常存在于無菌的玻璃容器，一般是一次性10cc的注射器中。將粉末和液體組分通常在一容器內混合，并例如借助注射器等從該容器中抽出進行加工。
對骨水泥的這些組分而言重要的一點是在儲存期間具要有長期穩定性，因為這些組分可能會儲存數周或數月后才使用，使用時，粉末組分與水性組分混合形成可固化的材料。但是，一直未對這些組分的長期穩定性進行深入研究，因為本領域的技術人員一直假設這些組分的性質基本不發生變化或沒有變化。
然而，與工業上通常的假設不同，根據Uwe Gbureck等在Factors InfluencingCalcium Phosphate Cement Shelf-life，Biomaterials，(Elsevier Ltd.2004)所述，已經發現，現有的某些磷酸鈣的粉末混合物盡管儲存在密封容器內，在僅儲存7天后就失去其固化能力。隨后發現，現有的粉末混合物的變質與它們在儲存期間在干燥狀態下轉變為三斜磷鈣石有關。
因此，需要研制一種能解決現有技術中不穩定問題而又能快速固化的骨水泥。
此外，還需要研制一種可注射并能快速固化的骨水泥，這種水泥能以最小注入方式使用。最小注入的外科手術經常通過身體天生的開口或小的“鎖眼(keyhole)”切口進行，這些開口或切口的長度不超過1/4英寸。當通過這樣小的開口進行操作時，經常要求或需要使用能借助注射器注射到例如碎裂區的骨水泥。
目前，市場上銷售的可注射水泥有，如Synthes Norian SRS和WrightMedical MIG X3，這些水泥配制成能方便注射。然而，它們固化時間較長，外科醫生必須等待水泥固化，延長了外科手術時間。
某些其它銷售的骨水泥產品如Synthes Fast Set Putty，Lorenz Mimix雖能夠快速固化，但不容易通過注射器或針進行注射，限制了這種產品在最小侵入應用中的使用。
因此，還需要研制具備長期穩定性的快速固化的骨水泥，提供外科醫生最佳的手術時間，并縮短最小侵入外科手術時總的固化時間。
本文描述的本發明解決了上述目前銷售的產品的所有缺陷。

發明內容
本發明一個方面提供一種儲存期長的能快速固化的磷酸鈣骨水泥，還提供制造這種骨水泥并成套提供所述水泥的方法。
本發明另一方面提供一種磷酸鈣水泥，該水泥包含第一粉末組分，該組分包含約10-60ppm鎂的穩定化的二水合磷酸二鈣；第二粉末組分，該組分包含所述二水合磷酸二鈣之外的至少一種磷酸鈣礦物；以及含水的第三組分。
此外，本發明又一個方面提供一種快速固化的可注射磷酸鈣骨水泥，這種水泥較好具有長的儲存期。
本發明另一方面提供一種磷酸鈣骨水泥，它具有能滿足外科醫生需要的可注射性和快速固化的最佳組合。例如，在某些實施方式中，本發明的水泥能夠容易地在體內(外科手術進行時)成形。
本發明另一方面提供一種完全可注射的骨水泥產品，這種產品在混合時不會發生液體和粉末的分離。
本發明另一方面提供一種機械強度性能明顯提高的磷酸鈣骨水泥。例如，本發明的骨水泥礦物混合并施用到損傷區后，能立刻鉆孔并加上螺釘，而不會碎裂，當前銷售的產品則常有這個問題。
此外，本發明提供一種制造上述磷酸鈣骨水泥并以成套供給的方法。
在本發明一個方面，一種磷酸鈣骨水泥包含以下組分(1)至少一種磷酸鈣源，(2)至少一種反應阻滯劑，(3)至少一種粘結劑，(4)至少一種磷酸鈉化合物。應理解，這些組分混合和/或固化時，可能或不能鑒別或區分這些單獨的組分。因此，本文所述的“水泥”包括由這些組分的混合物和/或反應產生的水泥。
在本發明另一個方面，一種磷酸鈣骨水泥包含粉末組分和液體組分的混合物的產物，其中，至少一種磷酸鈣源是粉末組分的一部分，而至少一種反應阻滯劑、至少一種粘結劑和至少一種磷酸鈉化合物是粉末組分或液體組分的一部分。
在本發明又一方面，一種可注射的磷酸鈣骨水泥包含一種粉末組分和一種液體組分，所述粉末組分包含(1)含約10-60ppm穩定劑的磷酸二鈣礦物，(2)磷酸四鈣礦物，(3)反應阻滯劑；所述液體組分包含(1)至少一種粘結劑，(2)至少一種磷酸鈉和(3)溶劑。
附圖簡述

圖1是加速老化試驗之前含40ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。
圖2是加速老化試驗之后(在50℃儲存77天之后)含40ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。
圖3是加速老化試驗之前含60ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。
圖4是加速老化試驗之后(在50℃儲存90天之后)含60ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。
具體實施例方式
在整個說明書，包括權利要求書中，詞語“包含”和該詞語的變體，如“含有”以及“具有”，“包括”及其變體，表示指定的步驟、元素或材料所指是主要的，但可以加入其它的步驟、元素或材料，并仍能形成權利要求書或揭示內容范圍的概念。在描述本發明或在權利要求書中列舉時，意味著本發明和所要求的內容被認為是所述的以及可能更多的內容。這些術語特別在應用于權利要求書時是包含型或開放的，并不排除未列出的另外的元素或方法步驟。本文中術語“水泥”與糊料、漿料、灰泥、水泥制劑和水泥組合物互換使用。術語“之間”連同一個范圍使用時包括兩個端點，除非文中指出不包括時。本文中使用“長儲存期”表示磷酸鈣礦物粉末與其它粉末組分如反應阻滯劑或沒有其它粉末組分存在下在密封容器中，儲存預定時間，根據下面實施例9中詳細描述的加速老化試驗較好至少1.5個月，更好3個月，最好至少6個月或更長時間后，所述磷酸鈣粉末與溶劑混合時仍能固化形成水泥。本發明中所用術語“可注射的”表示當磷酸鈣礦物與溶劑混合形成水泥糊料，并將該糊料轉移到裝有一個10刻度套管的注射器中，按照下面實施例14所述，于18-22℃的室溫下混合物開始混合的4分30秒后測定的注射力不大于200N，更好不大于150N。本發明中所用術語“快速固化”表示磷酸鈣礦物與溶劑混合，施用在約32℃的損傷區域后，在約10分鐘，較好約9分鐘，最好約8分鐘內形成水泥。本發明中使用的術語“固化”表示按照下面實施例12中詳細描述的濕現場抗穿透性測試，測定的穿透力大于3500pst(24.1MPa)。
反應阻滯劑本發明中的反應阻滯劑可以是在磷酸鈣礦物與溶劑混合形成羥基磷灰石時對抑制羥基磷灰石的形成有用的任何物質。如果磷酸鈣礦物固化得太快，則會產生不均勻的多孔水泥基質，導致低的壓縮強度。因此，使用反應阻滯劑來減慢在混合和注入水泥時磷酸鈣的快速溶解。
本發明的反應阻滯劑可以粉末組分或用一種溶劑溶解的液體組分形式供給最終的用戶。但是，在一個優選的實施方式中，反應阻滯劑是粉末組分形式。可用于本發明的反應阻滯劑的例子包括但不限于檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、焦磷酸鈉、EDTA(乙二胺四乙酸鈉鹽)、檸檬酸，和/或它們的混合物。優選的反應阻滯劑是檸檬酸三鈉。
此外，可對反應阻滯劑的粒度和/或量進行調節，以改善水泥混合和注入時磷酸鈣礦物的快速溶解的速度。例如，可以改變反應阻滯劑的量和/或粒度，使得能在配制的骨水泥組合物固化之前，在較長輸送系統中將其傳送到骨折的部位。
使用Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析儀測定反應阻滯劑(以及所有其它粉末組分)的粒度。分析用的樣品按以下方式制備，在一個燒杯中加入0.03克粉末和2.5毫升載體介質(這種情況使用乙醇)。劇烈混合該漿料15秒，然后移入Coulter計數器的小體積組合件中。對樣品進行分析之前，事先用乙醇清洗該小體積組件兩次，然后在小池中加入乙醇，獲得本底計數。啟動攪拌器速度至50％，獲取本底測定值。如果需要，該小池再用乙醇進行清洗。
為了對樣品進行分析，在小池中加入反應阻滯劑和乙醇混合物的漿料，直到獲得約10％的遮光值。在設定為50％攪拌該小池的條件下進行取樣過程，以避免在取樣時懸浮物沉降。
然后測量獲得樣品的體積分布。完成測量后，倒空小池并進行清洗，再投入反應阻滯劑和乙醇混合物的漿料，而取樣過程總共重復三次。
應注意，在此所述的粒度值指體積平均粒徑值。使用本領域技術人員已知的Beckman Coulter的LS 13 3220系列的粒度分析儀測定粒度分布，并如上進行討論。
根據本發明，反應阻滯劑的粒度約為1-1000微米，較好約為170-220微米。這意味著根據篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的反應阻滯劑在上述范圍之內。
根據本發明，反應阻滯劑可以粉末組分或溶解在溶劑中以液體組分形式提供。
以制劑的總重量為基準，反應阻滯劑的量為3-20％，較好為5-10％。
在本發明的一個優選實施方式中，將本發明的反應阻滯劑以粉末組分的一部分形式供給最終用戶，以粉末組分的總重量為基準計，反應阻滯劑的用量約為3-15％，更好約為5-12.5％。
粘結劑使用本發明的粘結劑，提供粉末材料內聚性質并改善自由流動特性。粘結劑還有助于使混合后的水泥能容易地流動通過注射器和/或套管。粘結劑將各組分粘結在一起，提供能完全注射的骨水泥產品，而不出現液體和粉末的分離，這種分離現象是當今銷售的產品普遍存在的問題。
本發明的粘結劑可以以粉末組分或用溶劑溶解在液體組分的形式供給最終用戶。但是，在一個優選的實施方式中，將粘結劑溶于溶劑后以液體組分形式供給。
優選將粘結劑作為液體組分的一部分供給，因為某些粘結劑在采用γ-輻射對最終產品的粉末組分進行消毒時可能分解或交聯。此外，如果將粘結劑作為液體組分部分使用，粘結劑已經溶解，因此當其與粉末組分混合時能形成更均勻的骨水泥。此外，粘結劑以液體形式供給時，其所需的量減少，要求在制劑中使用較少的液體，并制得較高機械強度的水泥。
本發明的粘結劑較好是水溶性的。
可用于本發明的粘結劑的例子有但不限于聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯酯的共聚物，纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，明膠，黃原膠，硬葡聚糖(scleroglucan，actigum)，藻酸鈉和/或它們的混合物。
此外，可調節粘結劑的粒度和/或量，來改善水泥制劑的可注射性(或粘度)。
根據本發明，粘結劑的粒度約為1-2500微米，較好約為1-1000微米，更好約為10-250微米。這意味著根據篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的反應阻滯劑在上述范圍之內。
以制劑總重量為基準計，粘結劑的量約為1-15％，更好約為1-3％。
在本發明的一個優選實施方式中，粘結劑以溶于溶劑的液體組分形式供給。這種實施方式中，以液體組分總重量為基準計，粘結劑量約為3-15％，更好約為7-12％。
磷酸鈣礦物對本發明有用的至少一種磷酸鈣源通常包括本領域已知的各種磷酸鈣礦物，例如Brown和Chow在美國重公布專利33,161和33,221，Chow和Takagi在美國專利5,522,893、5,542,973、5,545,294、5,525,148、5,695,729和6,375,992以及Constantz在美國專利4,880,610和5,047,031中提出的那些，這些專利參考結合于本文中。
例如，本發明的至少一種磷酸鈣礦物源包括磷酸四鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸一鈣、β-磷酸三鈣、α-磷酸三鈣、氧代磷灰石(oxyapatite)或羥基磷灰石和/或它們的混合物。
在優選的實施方式中，根據本發明可以使用兩種不同的磷酸鈣礦物，更好的兩種磷酸鈣中至少一種是磷酸四鈣。
另一個優選的實施方式中，至少一種磷酸鈣礦物包括磷酸二鈣和磷酸四鈣，最好是磷酸二鈣二水合物(也稱作二水合磷酸二鈣)(DCPD)和磷酸四鈣(TTCP)。
在另一個優選實施方式中，至少一種磷酸鈣礦物包括兩種磷酸鈣礦物，其中一種磷酸鈣礦物用穩定劑進行了穩定。
穩定劑是任何一種(與至少一種磷酸鈣礦物)在磷酸鈣已經儲存一預定時間，根據下面詳細描述的加速老化試驗較好至少5個月，更好至少3個月，最好至少6個月或更長時間后，進行反應時能夠使磷酸鈣礦物固化的物質。
例如，根據本發明可與穩定劑一起使用的磷酸鈣源包括磷酸四鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸一鈣、β-磷酸三鈣、α-磷酸三鈣、氧代磷灰石或羥基磷灰石和/或它們的混合物。
一個優選實施方式中，在制備磷酸鈣礦物的過程中加入穩定劑，以制備穩定的磷酸鈣礦物。
為制備穩定的磷酸鈣而優選的來源是磷酸二鈣，更好是DCPD。
可用于本發明的穩定劑的例子包括但不限于MgO、MgO2、Mg(OH)2、MgHPO4、MgHPO4·3H2O、MgHPO4·7H2O、Mg3(PO4)2、Mg3(PO4)2·4H2O、Mg3(PO4)2·8H2O、Mg3(PO4)2·22H2O、MgCO3、MgCO3·3H2O、MgCO3·5H2O、3MgCO3Mg(OH)2·3H2O、MgCO3Mg(OH)2·3H2O、Mg(C3H5O3)2·3H2O、MgC2O4·2H2O、MgC4H4O6·5H2O、Mg(C4H4O6)2·4H2O、MgCO3·CaCO3、Mg2P2O7、Mg(C12H23O2)2·2H2O、Mg(C14H27O2)2、Mg(C18H33O2)2或Mg(C18H35O2)2，和/或它們的混合物。最優選的穩定劑是氧化鎂。
在另一個優選實施方式中，在制備穩定的磷酸鈣礦物時加入的穩定劑量，相對于磷酸鈣礦物的總重量，約為10-60ppm，較好約為30-50ppm，更好約為40ppm。
在至少一種磷酸鈣包括DCPD和TTCP的優選實施方式中，穩定劑用量相對于DCPD的總重量約為10-60ppm，較好約為30-50ppm，更好約為40ppm。
此外，調節至少一種磷酸鈣的粒度，以便改進水泥混合和注入時磷酸鈣礦物快速溶解的速度。
根據本發明，使用如上所述Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析儀，但使用異丙醇(IPA)作為載體介質進行測定，至少一種磷酸鈣的粒度約為0.4-200微米，較好5-175微米，最好25-70微米。這意味著根據篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的至少一種磷酸鈣在上述范圍之內。
一個優選實施方式中，至少一種磷酸鈣包括DCPD和TTCP，DCPD的粒度約為0.4-200微米，較好25-70微米，最好40-50微米，而TTCP的粒度約為0.4-200微米，較好10-30微米。
另一個優選實施方式中，本發明的至少一種磷酸鈣以粉末組分形式供給，以粉末組分的總重量為基準計，至少一種磷酸鈣的量約為50-90％，更好60-80％。
另一個優選實施方式中，至少一種磷酸鈣礦物包括兩種磷酸鈣礦物，更好是穩定的DCPD和TTCP，以粉末組分總重量為基準計，穩定的DCPD的量約為15-40％，更好約為20-30％，而TTCP的量約為45-75％，更好約為50-70％。
磷酸鈉化合物根據本發明，使用至少一種磷酸鈉來加速骨水泥的固化時間。
可用于本發明的磷酸鈉包括但不限于無水磷酸氫二鈉、一水合磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、磷酸三鈉十二水合物、磷酸氫二鈉七水合物、三聚磷酸五鈉、偏磷酸鈉和/或它們的混合物。
一個優選的實施方式中，至少一種磷酸鈉化合物是兩種磷酸鈉化合物，更好是二堿無水磷酸氫二鈉和磷酸鈉一堿水合物。
至少一種磷酸鈉化合物的粒度約為1-2500微米，較好約為1-1000微米。這意味著根據篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的磷酸鈉化合物在上述范圍之內。
根據本發明，反應阻滯劑以粉末組分或溶于溶劑中的液體組分形式提供。
以總制劑的總重量為基準計，磷酸鈉化合物的用量約為0.5-5％，更好約為0.5-2.5％。
在磷酸鈉以液體組分形式供給最終用戶的另一個優選實施方式中，以液體組分的總重量為基準計，磷酸鈉化合物用量約為1-20％，更好約為1-10％。
溶劑可用于本發明的溶劑的例子包括但不限于水、血、鹽水溶液、PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)等，以及它們的混合物。最優選的溶劑是水。
以總制劑的總重量為基準計，溶劑用量約為15-30％，更好約為18-25％。
另一個實施方式中，以液體組分的總重量為基準計，溶劑用量約為50-95％，更好約為75-90％。
添加劑本發明水泥、漿料和糊料中可包含各種添加劑，用以調節這些水泥、漿料和糊料的性質以及由它們制成的羥基磷灰石的性質。例如，可加入蛋白質、骨誘導性和/或骨傳導性(osteoconductive)材料、X-射線不透明劑、藥劑、支撐或增強填料、晶體生長調節劑、粘度改性劑、成孔劑和其它添加劑，只要不偏離本發明的范圍。
本發明的水泥可以各種形式供給用戶，包括以粉末或粉末混合物形式，以后與溶劑混合制成漿料或灰泥；或可含有非水性增量劑如甘油和/或丙二醇的預混合的灰泥。
可以用將水泥引入體內的裝置例如注射器、經皮裝置、套管、生物相容的袋、dentula、整孔錐、銼刀或其它對本領域技術人員而言顯而易見的形式提供水泥。
可以設想，可將這些形式中的任何形式的水泥以包含一種或多種水泥的關鍵組分的成套包裝供外科醫生、獸醫或牙醫使用。
所述水泥通常以無菌狀態供給或使用。可以通過如輻射殺菌(如γ-射線輻射)、濕加熱殺菌、干加熱殺菌、化學冷殺菌和過濾等進行滅菌。
此外，如本領域技術人員認識到的，可以采用各種專門的技術來制備本發明水泥的各組分(如至少一種磷酸鈣礦物，較好是穩定的磷酸鈣礦物，至少一種反應阻滯劑和至少一種粘結劑等)。
例如，在制備磷酸鈣礦物時可采用常規的沉淀和結晶方法。可以采用常規方法如冷凍干燥、烘箱干燥、真空干燥等來對沉淀物和/或結晶進行干燥。
此外，如果有銷售的產品時，在此根據本發明所述的各組分(如至少一種反應阻滯劑、至少一種粘結劑、溶劑和添加劑等)也可以進行購買。
類似地，可通過采用例如研杵和研缽、球磨機、輥磨機、離心沖擊磨和篩、切割磨、磨碎機、碾碎機、氣流粉碎機和/或離心沖擊粉碎機來達到減小這些組分的粒度。
用下面的一些實施例說明本發明，但這些實施例不起限制作用。雖然下面的實施例列舉了制備本發明的步驟的特定順序，但是本發明也不受所述順序的限制。
實施例1制備含40ppm鎂的DCPD。
(1)制備添加40ppm鎂的30％磷酸溶液為制備所需30％濃度的正磷酸(H3PO4)，在5升不銹鋼燒杯中，將261+/-2毫升的85％正磷酸加到737+/-2毫升去離子水中，將該燒杯置于溫度設定為45℃的熱板之上。然后在燒杯中放入測溫探頭，測定該酸溶液的溫度，開啟熱板，加熱該溶液至45℃。然后以200+/-10rpm速度攪拌該溶液，確保測溫探頭測量該燒杯內容物的真實溫度。將酸溶液加熱至45℃時，在該溶液中加入0.0413克氧化鎂(MgO)(相當于約40ppm鎂含量或按DCPD重量為基準計的約0.006883％)，在此也稱作鎂“摻料”溶液或鎂“摻料”正磷酸。然后，對pH探頭和測溫探頭進行校準后放入該酸溶液。
(2)制備碳酸鈣溶液在5千克的不銹鋼燒杯中加入0.45千克碳酸鈣(CaCO3)和1升去離子水。將該燒杯置于溫度設定為40℃的熱板之上。然后在該碳酸鈣懸浮液中放入測溫探頭，開啟熱板，然后以575+/-50rpm速度攪拌該懸浮液，以確保測溫探頭測量該燒杯內容物的真實溫度。
(3)濕法化學沉淀一旦鎂摻料溶液達到45℃且碳酸鈣懸浮液達到40℃后，啟動Waston-Marlow型號323u/D的蠕動泵系統，以48+/-2毫升/分鐘進料速度將碳酸鈣懸浮液投入鎂摻料的正磷酸中。啟動pH探頭，獲得開始時的溫度/pH/時間的數據。然后，將該碳酸鈣懸浮液輸入該酸溶液。酸溶液的pH達到～3.6后，立刻停止碳酸鈣懸浮液的進料，并監測該溶液的pH。記錄從開始到停止碳酸鈣進料時間的pH數據。PH達到4.75后，記錄沉淀物的最終溫度/pH/時間，從溶液取出溫度和pH探頭以及蠕動泵的管。鎂、正磷酸和碳酸鈣反應生成穩定的DCPD沉淀。
(4)沉淀物漂洗在連接于Buckner燒瓶的每一個Buckner漏斗中放入Whatman #5濾紙(2.5微米孔徑)。每一次沉淀操作需要五個與Buckner燒瓶連接的漏斗。然后，將(約300毫升)的沉淀物溶液倒入每個連接在Buckner燒瓶上的Buckner漏斗，開啟真空泵。該泵抽吸真空從而從沉淀物中除去水，此時濾紙將沉淀物保留在Buckner漏斗中。最少抽吸2分鐘后，在每個Buckner漏斗中加入去離子水至滿(約200-300毫升)，從該沉淀物中漂洗出全部過量反應物。該沉淀物在真空下保持至少5分鐘，以全部除去所有過量的游離水分。
(5)冷凍干燥接下來，按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤中的方式，在每個冷凍干燥盤中放入最多300克(產生的沉淀物的約一半)。然后將填滿的盤放入BiopharmaProcess System的型號VirTisGenesis 25 Super ES冷凍干燥器中。每個盤中放入一個測溫探頭，以監測干燥時的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設定為下面所列程序并啟動。
表1DCPD的冷凍干燥程序

*R＝冷凍干燥周期的變溫階段**H＝冷凍干燥周期的保溫階段采用表1列出的冷凍干燥周期對沉淀物進行干燥后，要求對沉淀物進行研磨，以減小平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用Glen Creston公司型號為BM-6輥式球磨機進行研磨。
(6)球磨在每個球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(13.0毫米直徑×13.2毫米長)。然后，將500+/-25克經干燥的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥子上。球磨機轉速設定為170rpm，研磨時間為30分鐘，開啟該球磨機。
監測該球磨罐速度，保證其轉速為85rpm。研磨30分鐘后，用8毫米的篩進行篩分，將研磨介質與研磨產生的粉末分離。
將經過研磨和篩分的粉末放入冷凍干燥盤中，重復前面部分所述的冷凍干燥過程。
如本領域技術人員公認的，可以采用其它特定技術來制備本發明水泥的穩定的磷酸二鈣組分。
例如，在制備含40ppm鎂的穩定的DCPD時，還可以采用下述冷凍干燥和球磨參數。
(7)冷凍干燥按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤中的方式，在每個冷凍干燥盤中最多放入500克沉淀物。然后將填滿的盤放入Biopharma Process System的型號VirTisGenesis 25 Super ES冷凍干燥器中。每個盤中放入一個測溫探頭，以監測干燥時的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設定為下面所列程序并啟動。
表2對DCPD的第一步冷凍干燥參數

*R＝冷凍干燥周期的變溫階段**H＝冷凍干燥周期的保溫階段采用表2列出的冷凍干燥周期對沉淀物進行干燥后，要求對沉淀物進行碾磨，以降低平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用Glen Creston公司型號為BM-6輥式球磨機進行碾磨。
(8)球磨在每個球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(13.0毫米直徑×13.2毫米長)。然后，將560+/-25克干燥后的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥子上。球磨機轉速設定為170rpm，研磨時間為25+/-2分鐘，開啟該球磨機。
監測該球磨罐速度，保證其轉速為87+/-5rpm。研磨25+/-2分鐘后，用8毫米的篩進行篩分，將研磨介質與研磨產生的粉末分離。
使用上述Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析儀測定粉末組分(包括DCPD和TTCP)的粒度。
將經過研磨和篩分的粉末(最大重量為375克)放入冷凍干燥盤中，詳細的冷凍干燥過程列于下面表3。
表3對DCPD的第二步冷凍干燥參數

*R＝冷凍干燥周期的變溫階段**H＝冷凍干燥周期的保溫階段實施例2制備含60ppm鎂的DCPD。
(1)制備添加有60ppm鎂的30％磷酸溶液為制備所需30％濃度的正磷酸(H3PO4)，在5升不銹鋼燒杯中，將261+/-2毫升的85％正磷酸加到737+/-2毫升去離子水中，將該燒杯置于溫度設定為47℃的熱板之上。然后在燒杯中放入測溫探頭，測定該酸溶液的溫度，開啟熱板，加熱該溶液至47℃。然后以200+/-10rpm速度攪拌該溶液，確保測溫探頭測量該燒杯內容物的真實溫度。將酸溶液加熱至47℃時，在該溶液中加入0.0620克氧化鎂(MgO)(等價于約60ppm鎂含量或按DCPD重量為基準計約0.0085％)。然后，對pH探頭和測溫探頭進行校準后放入該酸溶液。
(2)制備碳酸鈣溶液在5千克的不銹鋼燒杯中加入0.45千克碳酸鈣(CaCO3)和1升去離子水。將該燒杯置于溫度設定為42℃的熱板之上。然后在該碳酸鈣懸浮液中放入測溫探頭，開啟熱板，然后以575+/-50rpm速度攪拌該懸浮液，以確保測溫探頭測量該燒杯內容物的真實溫度。
(3)濕法化學沉淀一旦鎂摻料溶液達到47℃且碳酸鈣懸浮液達到42℃后，啟動Waston-Marlow的型號323u/D的蠕動泵系統，以48+/-2毫升/分鐘的進料速度將碳酸鈣懸浮液加入鎂摻料的正磷酸中。啟動pH探頭，獲得開始時的溫度/pH/時間的數據。然后，將該碳酸鈣懸浮液輸入該酸溶液。酸溶液的pH達到～3.6后，立刻停止碳酸鈣懸浮液的進料，并監測該溶液的pH。記錄從開始到停止碳酸鈣進料時間的pH數據。pH達到5.00后，記錄沉淀物的最終溫度/pH/時間，從溶液取出溫度和pH探頭以及蠕動泵的管。鎂、正磷酸和碳酸鈣反應生成穩定的DCPD沉淀。
(4)沉淀物漂洗在連接于Buckner燒瓶的每一個Buckner漏斗中放入Whatman #5濾紙(2.5微米孔徑)。每一次沉淀操作需要五個與Buckner燒瓶連接的漏斗。然后，將(約300毫升)的沉淀物溶液倒入每個連接在Buckner燒瓶上的Buckner漏斗，開啟真空泵。該泵抽吸真空從而從該沉淀物中除去水，此時濾紙將沉淀物保留在Buckner漏斗中。最少抽吸2分鐘后，在每個Buckner漏斗中加入去離子水至滿(約200-300毫升)，從該沉淀物中漂洗出全部過量反應物。該沉淀物在真空下保持至少5分鐘，以全部除去所有過量的游離水分。
(5)冷凍干燥按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤中的方式，在每個冷凍干燥盤中放入最多300克(產生的沉淀物的約一半)。然后將填滿的盤放入Biopharma ProcessSystem的型號VirTisGenesis 25 Super ES冷凍干燥器中。每個盤中放入一個測溫探頭，以監測干燥時的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設定為下面所列程序并啟動。
表4DCPD的冷凍干燥程序

*R＝冷凍干燥周期的變溫階段**H＝冷凍干燥周期的保溫階段采用表4列出的冷凍干燥周期對沉淀物進行干燥后，要求對沉淀物進行碾磨，以減小平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用Glen Creston公司型號為BM-6輥式球磨機進行碾磨。
(6)球磨在每個球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(13.0毫米直徑×13.2毫米長)。然后，將500+/-25克干燥后的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥子上。球磨機轉速設定為180rpm，研磨時間為32分鐘，開啟該球磨機。
監測該球磨罐速度，保證其轉速為95rpm。研磨32分鐘后，用8毫米的篩進行篩分，將研磨介質與研磨產生的粉末分離。按照上述Beckman Coulter的LS13320系列的粒度分析儀測定，研磨和篩分后的粉末的粒度一般約為0.4-200微米，較好約為35+/-20微米。
將經過研磨和篩分的粉末放入冷凍干燥盤中，重復前面部分所述的冷凍干燥過程。
如本領域技術人員公知的，可以采用其它特定技術來制備本發明水泥的穩定的磷酸二鈣組分。
例如，在制備有60ppm鎂含量的穩定的DCPD時，還可以采用下列冷凍干燥和球磨參數。
(7)冷凍干燥按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤中的方式，在每個冷凍干燥盤中最多放入500克沉淀物。然后將填滿的盤放入Biopharma Process System的型號VirTisGenesis 25 Super ES冷凍干燥器中。每個盤中放入一個測溫探頭，以監測干燥時的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設定為下面所列程序并啟動。
表5對DCPD的第一步冷凍干燥參數

*R＝冷凍干燥周期的變溫階段**H＝冷凍干燥周期的保溫階段采用表5列出的冷凍干燥周期對沉淀物進行干燥后，要求對沉淀物進行碾磨，以減小平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用G1en Creston公司型號為BM-6輥式球磨機進行碾磨。
(8)球磨在每個球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(13.0毫米直徑×13.2毫米長)。然后，將560+/-25克干燥后的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥子上。球磨機轉速設定為180rpm，研磨時間為25+/-2分鐘，開啟該球磨機。
監測該球磨罐速度，保證其轉速為87+/-5rpm。研磨25+/-2分鐘后，用8毫米的篩進行篩分，將研磨介質與研磨產生的粉末分離。按照上述BeckmanCoulter的LS 13320系列的粒度分析儀測定，研磨和篩分后的粉末的粒度一般約為0.4-200微米，較好約為47+/-22.5微米。將經過研磨和篩分的粉末(最大重量為375克)放入冷凍干燥盤中，詳細的冷凍干燥過程列于下面表6。
表6對DCPD的第二步冷凍干燥參數

*R＝冷凍干燥周期的變溫階段**H＝冷凍干燥周期的保溫階段實施例3制備磷酸四鈣(TTCP)(1)制備TTCP濾餅為形成較好的TTCP，TTCP漿料混合物需要包含固體與液體比例為50重量％的溶液，所述固體組分包含60.15％無水磷酸二鈣(DCPA)和39.85％的CaCO3，所述液體組分包含純化水。為制備在爐中進行燒結的TTCP“濾餅”，即3500克TTCP的濾餅，在一個5升潔凈Buckner燒瓶中精確稱入2105.25+/-0.5濾餅DCPA。在該燒瓶中加入1394.75+/-0.5克CaCO3。在該粉末混合物中加入3.5升去離子水。表7列出這些組分的具體重量和百分數。
表7制備TTCP濾餅的原料重量

將所述Buckner燒瓶用合適的橡皮塞和噴嘴附件密封。將Buckner燒瓶置于Glen Creston公司的型號T10-B的湍流混合器中20分鐘，進行均勻混合。表8列出湍流混合參數。
表8TTCP原料進行混合的湍流混合參數

在Buckner燒瓶中進行混合時，對一個四支管式的多支管連接以合適的真空管此多支管的一端連接到真空泵，其余四端連接到四個Buckner燒瓶上的噴嘴附件上。分別在每個Buckner燒瓶上安裝一個直徑9厘米的聚丙烯Buckner漏斗，各漏斗中放置有Whatman 5級濾紙。從湍流混合器除去混合的DCPA/CaCO3/水混合物，再取下橡皮塞。然后，在MgSO4聚丙烯Buckner漏斗中加滿TTCP漿料，采用真空泵對TTCP漿料進行真空干燥，抽吸真空至少5分鐘，直到濾餅形成固體的頂表面。如果需要，可進一步進行真空干燥，形成固體的濾餅。形成濾餅后，釋放Buckner燒瓶上的真空。從燒瓶上取下各漏斗，將漏斗倒置輕輕敲打取出濾餅。各漏斗上形成大約300克的濾餅。
然后，除去用過的濾紙，用純化水清洗漏斗，再放置新的濾紙。上述步驟可重復多次，直到全部漿料溶液抽濾成為濾餅形式。對每四個至五個濾餅用手動混合TTCP漿料，確保均勻性。從漏斗中取出濾餅時，如果濾餅碎裂或表面粗糙，在表面噴灑去離子水，將松散碎片粘結在一起。而所有殘留的松散碎片再加到漿料混合物中，形成新的濾餅。
(2)燒結將全部濾餅疊放在一個不銹鋼盤中，在Lenton的型號AWF 12/42馬弗爐中于200℃干燥2小時，在燒結前除去過量的水分。采用表9列出的詳細燒結程序對TTCP濾餅進行燒結。
表9燒結TTCP濾餅的燒結參數

在溫度下降到150℃之前將經燒結的濾餅轉移到真空Buckner燒瓶中，立刻對該材料進行粉碎和研磨。
(3)頜式破碎通過Glen Creston的頜式破碎機將顆粒破碎至可易于處理的尺寸，較好約為2.5-7.5毫米，之后用共磨機(co-mill)進行研磨加工。燒結后的TTCP濾餅用杵和研缽手工破碎至直徑約1英寸的顆粒，然后裝入頜式破碎機。這種情況下，頜式破碎機間隙設定為5毫米。
(4)TTCP顆粒的共研磨用Quadro公司的共磨機(型號Quadro Comil 197)對TTCP進行加工，降低粒度至最終粒度。磨機速度設定為5000+/-300rpm。用不銹鋼墊片將葉輪間隙設定為0.375英寸。對TTCP粉末進行共研磨時，以約700克/分鐘的進料速度將頜式破碎的TTCP粉末緩慢送入共磨機中，確保共磨機中不會被過量粉末阻塞。(參見表10的共磨機參數)。
表10對經頜式破碎的TTCP濾餅進行共研磨的參數

(5)球磨使用Glen Creston公司型號為BM-6輥式球磨機對燒結后經過頜式破碎和共研磨的TTCP進行干式球磨。對TTCP的干式研磨，在球磨罐中放入總量3000+/-25克氧化鋁研磨介質(13.0毫米直徑×13.2毫米高)，在其中加入600+/-25克TTCP。干式球磨機參數列于下面表11。
表11對TTCP進行干式球磨的研磨參數

研磨和篩分后的粉末粒度一般在約0.4-200微米范圍，較好約為10-30微米。按照上面所述用Beckman Coulter的LS 13320系列的粒度分析儀測定粒度。
實施例4制備反應阻滯劑(如檸檬酸三鈉)用Quadro公司的共磨機(由在Cork，Ireland的ADM公司制造)對檸檬酸三鈉進行研磨，將原料研磨至最終粒度。共磨機速度設定為300+/-50rpm。使用的篩尺寸為0.039英寸。用不銹鋼墊片將葉輪間隙設定為0.05英寸。以約700克/分鐘的進料速度將檸檬酸三鈉的粉末緩慢送入共磨機中，確保共磨機中不會被過量粉末阻塞。
實施例5制備磷酸鈉和檸檬酸三鈉的水溶液在1升高純水中加入22.8克無水磷酸氫二鈉、45.5克一水合磷酸二氫鈉和147.1克檸檬酸三鈉，進行攪拌直到它們完全溶解。有關該水溶液的詳細情況列于表12。
表12骨水泥的液體組分

實施例6混合各粉末組分與液體組分，制備水泥成品為最終水泥用途，加入等摩爾比的DCPD與TTCP(DCPD與TTCP的比例為31.97∶68.03)。將這兩種粉末組分進行混合，確保形成均勻的混合物。然后，以液體與粉末的比例為0.32，加入實施例5的液體組分，形成可固化的最終產物。
實施例7抗穿透性測試實施例6制成的骨水泥在經過加速老化試驗后，還進行抗穿透性測試。對本發明，抗穿透性的較高要求是，混合5分鐘后抗穿透性≥1000psi，混合10分鐘后抗穿透性≥3500psi。表13和14列出了按照實施例6制備的骨水泥的抗穿透性測試結果。
表13含40ppm鎂的DCPD的骨水泥的抗穿透性測試結果

表14含60ppm鎂的DCPD的骨水泥的抗穿透性測試結果

實施例8制備含DCPD、TTCP和檸檬酸三鈉的粉末組分將28.6重量％含60ppm鎂的穩定的DCPD、61重量％磷酸四鈣和10.4重量％檸檬酸三鈉混合形成混合物。
表15骨水泥的粉末組分

實施例9制備包含磷酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的液體組分在1升高純水中加入29.8克無水磷酸氫二鈉、85.6克一水合磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate monobasic hydrate)和90.0克PVP，進行攪拌直到它們完全溶解。上述化合物均為可購得的產品，在此特定情況下，由生產廠家購得。
有關該水溶液的詳細情況列于表16。
表16骨水泥的液體組分

下面是使用羧甲基纖維素鈉作為粘結劑的本發明液體組分的另一個優選實施方式。
表17骨水泥的液體組分

實施例10混合粉末組分與液體組分，制備水泥成品為最終水泥用途，穩定的DCPD與等摩爾比的TTCP(即DCPD與TTCP的比例為31.97∶68.03)混合。在DCPD和TTCP的混合物中加入檸檬酸三鈉，使DCPD∶TTCP∶檸檬酸三鈉的最終比例為28.6∶61∶10.4。將這三種粉末組分進行混合，確保形成均勻的混合物。
然后，以液體與粉末的比例為0.32，將液體組分加到上述粉末混合物中，形成可固化的最終產物。
按照實施例10所述制備的骨水泥進行下列質量測試，以評價是否滿足性能要求。對本發明的骨水泥進行如下測試(1)長期穩定性，(2)濕現場抗穿透性，(3)抗壓強度，(4)混合測試，(5)可注射性，(6)沖失％，(7)五金構件的拔出，(8)羥基磷灰石轉化率，(9)收縮，這些將在下面詳細說明。
實施例11長期穩定性測試使用X-射線衍射儀，測試按照實施例1和2制備的DCPD粉的長期穩定性。首先，為用Rigaku的X-射線衍射儀對實施例1和2的初始干燥的DCPD粉末得到X-射線粉末衍射圖譜，如圖1和3所示。
然后，將5克DCPD粉裝在黃玉碗中，并用透氣的高密度聚乙烯合成紙質蓋熱密封。將該碗置于裝有10克干燥劑的箔袋中。然后將該箔袋熱密封。密封后的箔袋置于設定在50℃的氣候試驗箱中老化一段設定的時間。已經確定在這些條件下儲存52天相當于真實的1年老化時間。
將經穩定的DCPD粉末在設定為50℃的氣候烘箱中儲存77天，實施例2的DCPD粉末在設定為50℃的烘箱內儲存91天進行加速老化試驗。
經過加速老化試驗條件之后，使用同樣的Rigaku的X-射線衍射儀對實施例1和2的DCPD粉末測試得到X-射線粉末衍射圖譜。如圖2和4所示，所述含鎂的穩定DCPD顯示DCPD的特征的X-射線衍射峰。更具體而言，經過如上所述的加速老化條件，在密封容器內，50℃加速老化52天之后，實施例1和2的DCPD粉末的X-射線衍射圖譜中，所述穩定的DCPD粉在2θ為11.605、20.787、23.391、26.5、29.16、30.484、31.249、31.936、33.538、34.062、35.45、36.34和39.67+/-0.2度顯示了X-射線衍射峰。
類似地，最終產品的粉末組分(例如，包含穩定的DCPD、TTCP的粉末組分或含穩定的DCPD、TTCP和反應阻滯劑如檸檬酸三鈉的粉末組分)也按照和上述相同的方式測試長期穩定性。
經過加速老化測試條件一段預定時間之后，可將粉末組分與溶劑混合，觀察是否固化形成水泥來觀察該粉末組分的穩定性。或者，用X-射線衍射儀對粉末組分進行測試，以確定X-射線衍射圖譜中是否顯示粉末組分中的初始磷酸鈣(DCPD和TTCP)的特征X-射線衍射峰。
根據在ASTM F 1980中所述的Arrehnius公式，下面的加速老化時間等于真實的室溫儲存壽命
表18

實施例12濕現場抗穿透性測試還對按照實施例10所述制備的骨水泥測試了濕現場穿透性。該測試包括在水泥上安裝一施加負荷施加器維持特定的時間。所述負荷施加器由直徑1/16英寸的不銹鋼針構成。粉末和液體組分初始混合2分鐘30秒后，在加熱至32℃的磚塊的一個長的凹槽(1/4英寸寬×1/4英寸深)中沉積該水泥。初始混合3分鐘后，用設定在20rpm的Waston marlow 323蠕動泵，將該水泥加到飽和磷酸鹽溶液流中。該溶液保持在32℃不變。初始混合4分鐘后，將負荷施加器穿透水泥達1.5毫米，記錄產生的阻力。每分鐘重復該試驗，共13分鐘。在試驗結束時獲得應力/位移曲線，該曲線顯示水泥的阻力隨時間增加。從開始混合10分鐘后，對本發明的較好抗穿透性要求為大于3500psi(24.1MPa)。雖然從初始混合10分鐘后測定得到以下結果，但也可以進行同樣的試驗來確定水泥是否在初始混合的8分鐘或9分鐘后發生固化。表19列出按照實施例10制備的骨水泥的抗穿透性測試的結果。
表19含40ppm鎂的DCPD(實施例1)的骨水泥的抗穿透性測試結果

實施例13混合測試為五位隨機選擇的無經驗的骨水泥使用者，提供本發明骨水泥產品的實施例1的粉末組分和實施例9的液體組分。要求使用者在18-22℃的室溫條件，將兩類組分混合，并在他們認為混合料制成后，將其轉移到有10刻度套管的注射器中。測定從起始混合粉末和液體組分時算起，混合并轉移所用的時間，記錄在下表中。
表20

將裝好料的注射器放入一個材料試驗機中，進行可注射性和濕現場穿透性測試，下面詳細描述。
實施例14可注射性如實施例13所述，混合粉末和液體組分，制得水泥糊料，將該糊料轉移到有10刻度套管的注射器內。然后，用速度設定為25毫米/分鐘的材料試驗機，在其柱塞上施加一向下的力。從初始混合水泥產品的粉末和液體組分3分鐘和30秒后，施加向下的力。由力/位移曲線，在相當于4分鐘和30秒的25毫米位移處獲取讀數。對此測試，在該時間點的最大力不得超過200N，較好不超過150N。記錄的結果列于下表。
表21

實施例15沖失試驗在動物研究時，在體內進行該試驗。使用犬齒冠損傷作為評價沖失的部位。在8分鐘內，在犬齒損傷處灌注5毫升實施例10制備的水泥，該損傷處溫度為32℃。用Interpulse噴槍對犬齒損傷部位的水泥進行脈沖灌注。該沖失被視為合格，因為沒有明顯量的水泥損失。
實施例16五金構件的拔出將按照實施例9制成的水泥混合并注入人工多孔骨材料中。開始混合粉末和液體組分3分鐘后，將注入了骨水泥的人工松質骨材料(復合物)浸入磷酸鹽溶液中，該溶液溫度為32℃。9分鐘時，從溶液中取出該復合物，在該復合物上鉆出供螺釘用的孔。10分鐘時，將五金構件(4.5毫米皮質螺釘)擰入已鉆孔的復合物中，然后放在測試鉆孔機中，以供測試。12分鐘時，用一材料試驗機從復合物中拔出螺釘。拔出該螺釘所需的力要超過100N。記錄的結果列于下表。
表22

實施例17羥基磷灰石轉化率按照實施例10制成的水泥進行混合并在37℃磷酸鹽溶液中老化適當的時間。在指明時間點，從溶液中取出水泥，并在70℃的烘箱內干燥。然后，用研杵和研缽對該水泥進行粉碎，放入RigakuX-射線衍射儀進行XRD分析。在2θ為10-40度之間對樣品進行掃描，結果記錄在2θ與強度的圖中。將所得峰與JCPDS圖譜9-432(對羥基磷灰石)進行比較，記錄2θ為29.23、29.81、31.77和32.20度處的峰強度，用來計算HA轉化率。2θ為29.23和29.81處的峰對應于TTCP，在31.77和32.20度的峰對應于HA。然后計算HA的轉化率，老化2周時的HA轉化率結果必須大于60％。結果列于下表中。
表23

實施例18收縮將按照實施例10制成的水泥注入一個模具(21.3毫米×6.1毫米)中。共制備三個樣品。待樣品固化后，從模具中取出。由各樣品的直徑和高度計算體積。將樣品在磷酸鹽溶液中37℃放置24小時。隨后取出并干燥。用一校準過的游尺，再次測定樣品，用新的測定值計算體積變化。
表24

在不偏離權利要求書界定的本發明范圍內可以采用上述特征的這些或其它的變體和組合，前面對優選實施方式的說明應被認為是說明性的，不構成對權利要求書界定的本發明的限制。因此，應當理解，可以對說明性的實施方式進行各種修改并可設計其它的安排，只要不偏離由權利要求書界定的本發明的精神和范圍。
權利要求
1.一種磷酸鈣組合物，它包含(1)至少一種磷酸鈣礦物，(2)至少一種反應阻滯劑，(3)至少一種粘結劑，(4)至少一種磷酸鈉。
2.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述組合物能快速固化。
3.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述組合物可注射。
4.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述至少一種磷酸鈣礦物包括兩種磷酸鈣礦物。
5.如權利要求4所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述兩種磷酸鈣礦物是磷酸二鈣和磷酸四鈣。
6.如權利要求5所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述磷酸二鈣是二水合磷酸二鈣。
7.如權利要求4所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述兩種磷酸鈣礦物中的一種包含穩定劑。
8.如權利要求7所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述含穩定劑的一種磷酸鈣礦物是二水合磷酸二鈣。
9.如權利要求8所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述穩定劑是鎂。
10.如權利要求8所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述穩定劑用量相對于所述二水合物磷酸二鈣的總重量約為10-60ppm。
11.如權利要求7所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述組合物具有長的儲存期。
12.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述至少一種磷酸鈣礦物的粒度約為0.4-200微米。
13.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，以所述組合物總重量為基準計，所述至少一種磷酸鈣礦物的量約為50-90％。
14.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述反應阻滯劑是檸檬酸、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、焦磷酸鈉、乙二胺四乙酸鈉鹽或它們的混合物。
15.如權利要求14所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述反應阻滯劑是檸檬酸三鈉。
16.如權利要求14所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述反應阻滯劑的粒度約為1-1000微米。
17.如權利要求14所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述反應阻滯劑用量約為3-20％。
18.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述粘結劑是聚乙烯吡咯烷酮、N-聚乙烯吡咯烷酮和乙烯酯的共聚物、纖維素衍生物、明膠、黃原膠、硬葡聚糖、藻酸鈉或它們的混合物。
19.如權利要求18所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述粘結劑是纖維素衍生物。
20.如權利要求18所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述粘結劑是聚乙烯吡咯烷酮。
21.如權利要求18所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述粘結劑的粒度約為1-2500微米。
22.如權利要求18所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述粘結劑用量約為1-15％。
23.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述至少一種磷酸鈉化合物是無水磷酸氫二鈉、一水合磷酸二氫鈉、無水磷酸氫鈉二代鹽、磷酸二氫鈉水合物、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、磷酸三鈉十二水合物、磷酸氫二鈉七水合物、三聚磷酸五鈉、偏磷酸鈉或它們的混合物。
24.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述至少一種磷酸鈉化合物包括兩種磷酸鹽化合物。
25.如權利要求24所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述兩種磷酸鈉化合物是無水磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉水合物。
26.如權利要求23所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述至少一種磷酸鈉化合物的粒度約為1-2500微米。
27.如權利要求23所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述至少一種磷酸鈉化合物的量約為0.5-5％。
28.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，所述組合物還包含溶劑。
29.如權利要求28所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述溶劑是水、血液、磷酸鹽緩沖液、鹽溶液或它們的混合物。
30.如權利要求28所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述溶劑用量約為50-95％。
31.如權利要求1所述的磷酸鈣組合物，所述組合物還包含添加劑。
32.如權利要求31所述的磷酸鈣組合物，其特征在于，所述添加劑是蛋白質、骨誘導性材料、骨傳導性材料、X-射線不透明劑、藥劑、支撐填料、增強填料、晶體生長調節劑、粘度調節劑、成孔劑或它們的混合物。
33.一種磷酸鈣組合物，采用包括以下步驟的方法制備(a)提供至少一種磷酸鈣礦物、至少一種反應阻滯劑、至少一種粘結劑和至少一種磷酸鈉化合物，(b)在溶劑中混合入至少一種磷酸鈣礦物、至少一種反應阻滯劑、至少一種粘結劑和至少一種磷酸鈉化合物。
34.一種磷酸鈣組合物，它包含(a)粉末組分，包含(1)至少一種磷酸鈣礦物，(2)至少一種反應阻滯劑，(b)液體組分，包含(1)至少一種粘結劑，(2)至少一種磷酸鈉化合物，(3)溶劑。
35.一種磷酸鈣組合物，采用包括以下步驟的方法制備(a)混合至少一種磷酸鈣礦物和反應阻滯劑，制得粉末組分，(b)在溶劑中混合至少一種粘結劑和至少一種磷酸鈉化合物，制得液體組分，(c)將所述粉末組分與所述液體組分混合。
36.一種用于形成磷酸鈣骨水泥的成套組件，包括(a)第一容器，包含粉末混合物，所述粉末混合物含約10-60ppm鎂的穩定的二水合磷酸二鈣、第二磷酸鈣礦物和至少一種反應阻滯劑，(b)第二容器，包含溶劑、至少一種粘結劑和至少一種磷酸鈉化合物。
37.一種制備磷酸鈣骨水泥的方法，該方法包括以下步驟(a)制備包含至少一種磷酸鈣礦物以及反應阻滯劑的粉末組分，(b)將至少一種粘結劑和至少一種磷酸鈉化合物溶于溶劑，制備液體組分，(c)將所述粉末組分與所述液體組分混合。
38.一種磷酸鈣水泥，它包含(a)第一粉末組分，包含穩定二水合磷酸二鈣，所述二水合磷酸二鈣含10-60ppm鎂，(b)第二粉末組分，包含除所述穩定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物，(c)第三液體組分，包含水。
39.如權利要求38所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述穩定的二水合磷酸二鈣是采用化學濕沉淀法制備的。
40.如權利要求38所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，鎂的量約為30-50ppm。
41.如權利要求38所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，除所述穩定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物是磷酸四鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸一鈣、β-磷酸三鈣、α-磷酸三鈣、氧化磷灰石或羥基磷灰石，或它們的混合物。
42.如權利要求41所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，除所述穩定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物是磷酸四鈣。
43.如權利要求38所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述用來穩定二水合磷酸二鈣的鎂的來源是MgO、MgO2、Mg(OH)2、MgHPO4、MgHPO4·3H2O、MgHPO4·7H2O、Mg3(PO4)2、Mg3(PO4)2·4H2O、Mg3(PO4)2·8H2O、Mg3(PO4)2·22H2O、MgCO3、MgCO3·3H2O、MgCO3·5H2O、3MgCO3Mg(OH)2·3H2O、MgCO3Mg(OH)2·3H2O、Mg(C3H5O3)2·3H2O、MgC2O4·2H2O、MgC4H4O6·5H2O、Mg(C4H4O6)2·4H2O、MgCO3·CaCO3、Mg2P2O7、Mg(C12H23O2)2·2H2O、Mg(C14H27O2)2、Mg(C18H33O2)2或Mg(C18H35O2)2，或它們的混合物。
44.如權利要求43所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述用來穩定二水合磷酸二鈣的鎂的來源是氧化鎂。
45.如權利要求38所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述第三液體組分還包含至少一種磷酸鈉。
46.如權利要求45所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述至少一種磷酸鈉是無水磷酸氫二鈉、一水合磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、磷酸三鈉十二水合物、磷酸氫二鈉七水合物、三聚磷酸五鈉、偏磷酸鈉或它們的混合物。
47.如權利要求45所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述第三液體組分還包含檸檬酸三鈉。
48.一種形成磷酸鈣骨水泥的方法，該方法包括(a)采用濕化學沉淀法制備第一粉末組分，該組分包含穩定的二水合磷酸二鈣，所述二水合磷酸二鈣含10-60ppm鎂，(b)制備第二粉末組分，該組分包含除所述穩定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物，(c)將所述第一粉末組分和第二粉末組分與水性液體組分反應，形成可固化的材料。
49.如權利要求48所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述反應是首先將所述第一粉末組分和所述第二粉末組分混合形成混合物，然后將所述混合物與所述液體組分發生反應，形成可固化的材料。
50.如權利要求48所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，除所述穩定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物是磷酸四鈣。
51.如權利要求48所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述用來穩定二水合磷酸二鈣的鎂的來源是氧化鎂。
52.如權利要求48所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述第三液體組分還包含至少一種磷酸鈉。
53.如權利要求52所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述第三液體組分還包含檸檬酸三鈉。
54.一種用于形成磷酸鈣骨水泥的成套組件，包含(a)第一包裝，包含第一粉末組分和第二粉末組分，所述第一粉末組分含包含約10-60ppm鎂的穩定的二水合磷酸二鈣，所述第二粉末組分包含磷酸四鈣；(b)第二包裝，包含水性液體組分，該組分包含至少一種磷酸鈉。
55.如權利要求54所述的用于形成磷酸鈣骨水泥的成套組件，其特征在于，所述水性液體組分還包含檸檬酸三鈉。
全文摘要
本發明涉及一種磷酸鈣組合物，該組合物包含至少一種磷酸鈣礦物、至少一種反應阻滯劑、至少一種粘結劑和至少一種磷酸鈉化合物，還涉及一種磷酸鈣水泥，它包含含10－60ppm鎂的穩定的二水合磷酸二鈣的第一粉末組分，包含除所述穩定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物的第二粉末組分，和包含水的第三粉末組分。
文檔編號C04B12/02GK1844010SQ20061007374
公開日2006年10月11日 申請日期2006年4月7日 優先權日2005年4月8日
發明者M·E·墨菲, C·P·克利爾, B·J·黑斯, G·M·英斯利, A·孫一魏, D·奧馬赫尼, P·欣翰 申請人:豪邁帝凱萊賓格股份有限公司