專利名稱：氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法
技術領域：
本發明涉及納米材料領域，涉及一種納米磁性粒子的制備方法，具體涉及一種氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法。
背景技術：
磁性納米材料(magnetic nanomaterials)作為納米材料的一種在信息化、自動化、機電一體化、國防和國民經濟的方方面面緊密相關。磁性納米材料通過表面修飾和功能化后，在磁學、生物和醫藥等領域，特別是在超高密度信息存儲、生物分子識別、藥物傳輸等方面具有誘人的應用前景。引起了國內外的廣泛重視而成為研究的熱點。核磁共振成像技術(MRI)是目前少有的對人體沒有任何傷害的安全、快速、準確的臨床診斷方法，因為它的無創性和多層面的斷層功能，但核磁共振成像的主要弱點是靈敏度低。所以在臨床MRI中，30%以上的診斷須用核磁共振成像造影劑，來縮短成像時間、 提高成像對比度和清晰度。生化及醫學等領域對磁性納米粒子的物理、化學及藥理性質如化學組成、粒度大小、磁功能、晶體結構、吸附性、表面形貌、溶解性及毒性都有嚴格的要求。 因此要實現磁性納米粒子在這些生化及醫學等領域的應用，必須滿足一下幾個條件一、但分散性，二、具有較好的磁學性能，三、具有水溶性和活性官能團。但是目前的制備單分散的納米粒子多是油溶性的，因此要實現這些要求，必須進一步進行表面改性。目前進行表面修飾的主要手段有二氧化硅包覆、有機聚合物包覆和配體交換等方法。二氧化硅包覆雖然具有較好的分散性，但工藝比較復雜；有機聚合物包覆，容易團聚，而且不是很穩定；配體交換的方法可以很好的解決以上兩種方法的缺陷，但是配體交換的效率一直是一個難以解決的問題。因此以上的方法都不太適合擴大生產。磁共振造影劑種類很多，通常可分為順磁性造影劑、錳磁性造影劑和超順磁性造影劑。超順磁性造影劑由于其在人體內分布具有特異性、使用劑量少、安全、毒副作用小以及用途廣泛等優點，已成為目前研發的熱點。制備超順磁性造影劑的關鍵在于如何制備出磁性能優異(高飽和磁化強度和初始磁化率)的超順磁性材料，以及在此基礎上對磁性納米粒子表面進行修飾，得到低毒性，并具有較好的穩定性、水溶性、生物相容性和活性官能團的磁性納米材料。目前生物兼容性錳酸鹽類磁性納米粒子制備過程比較復雜，而且不能大批量制備，極大的限制了這類材料在該領域的應用。
發明內容
本發明的目的是提供一種大規模制備氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的方法，該方法制備的納米粒子不但具有較好的磁學性能、單分散性、水溶性和活性官能團，而且合成方法比較簡單，可以很方便的擴大生產。本發明是通過如下技術方案實現的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，包括以下步驟(1)將二價錳鹽與6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸，三價鐵鹽與6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸分別溶解于二氯甲烷或氯仿中，在三乙胺存在的條件下攪拌 20 30h，得到黑褐色油狀6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅體和血紅色油狀6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅體；所述二價錳鹽選自氯化錳、醋酸錳或硝酸錳；二價錳離子、6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 幻(1 10);所述三價鐵鹽選自氯化鐵、醋酸鐵、硝酸鐵或硫酸鐵)；三價鐵離子、6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 5) (1 10);(2)將步驟⑴所制得的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅體和 6-(1,3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅體分別溶解于溶劑中，氮氣氛或惰性氣體氛下以梯度加熱的方式將溫度逐級地提升至120°C 140°C，穩定1 2小時，使溶液中的水汽完全蒸發，再以5°C /min將溫度提升至210°C 220°C，穩定2 3小時，使得兩種前驅體混合物在這個溫度下形成各自的穩定的金屬氧化物，然后以10°C /min將溫度提升至 250°C 260°C穩定1 2小時，得到6_(1，3_ 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸配位的油溶性鐵酸錳納米粒子；所述6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅體和6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅體的摩爾比為1 2;所述惰性氣體氛為氦氣氛、氖氣氛和氬氣氛；所述溶劑為油胺或苯醚，或兩者按任意比組成的混合物；(3)將步驟(1)得到的油溶性鐵酸錳納米粒子分散于溶劑中，加入脫氨基保護試劑，回流4 5個小時，脫去鄰苯二甲酸酐，得到表面是氨基的鐵酸錳磁性納米粒子；所述脫氨基保護劑為水合胼，與得到6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性鐵酸錳磁性納米粒子的比為5 1 1 5，優選1 1 1 5;所述溶劑為乙醇、二氯甲烷中的一種或兩種按任意比組成的混合物與水組成的混合液，混合液中水的體積比為1/20 1/5。本發明的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米材料，是以6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵，6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳為前驅體，通過高溫熱解得到的Mr^e2O4磁性納米粒子，該納米粒子表面與6- (1，3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸上的羧基配位，使1，3- 二氧代異吲哚啉部分向外，然后通過氨基的脫保護反應，將6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸有機配體上的鄰苯二甲酸脫去，得到為表面具有氨基活性官能團的Mr^e2O4納米粒子，該納米粒子可以很好的分散于水中，并且具有很好的生物相容性。該方法中，油溶性的Mr^e2O4納米核制備時，由于是在無水無氧的條件下進行的， 所以加熱條件下用氮氣排水的這一步很重要，溫度應加熱到120°C 140°C，在此溫度范圍內，水以蒸汽的狀態更好被排除干凈；在加熱熱解的第一步溫度范圍210°C 220°C，在這個溫度范圍內，前驅體開始形成穩定的氧化態；加熱到250°C 260°C，原子開始重新組裝、 成核、結晶，形成Mr^e2O4納米粒子。該方法中，油溶性的Mr^e2O4納米粒子經過水合胼脫去用來保護氨基的鄰苯二甲酸酐，即可得到氨基功能化的水溶性的Mr^e2O4納米粒子。本發明制得的Mr^e2O4納米磁性粒子形貌主要以球形為主，平均尺寸在IOnm的范圍內，表現為順磁性。本發明巧妙地將油溶性的納米粒子轉變為氨基功能化的水溶性的鐵酸錳納米粒子，這種水溶性納米粒子在核磁共振成像方面也顯示了較好的作用效果。
圖1是本發明中的有機配體6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的結構示意圖。圖2是本發明中氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的合成路線圖。圖3是本發明實施例1合成的表面有機配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉_2_基) 己酸的鐵酸錳的TEM圖。圖4是本發明實施例1合成的表面有機配體是6-氨基己酸的鐵酸錳的TEM圖。圖5是本發明實施例1中合成的鐵酸錳在氨基脫保護前后的XRD圖。圖6是本發明實施例1中合成的鐵酸錳在氨基脫保護前后的頂圖。圖7是本發明實施例1中合成鐵酸錳在氨基脫保護前后在溶劑中的分散情況和在水溶液中磁性效果。圖8是本發明實施例1合成的脫保護前表面有機配體是6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳在25°C的磁滯回線圖。圖9是本發明實施例1合成的脫保護后表面有機配體6-氨基己酸的鐵酸錳在 25°C的磁滯回線圖。圖10是本發明實施例1合成的表面有機配體是6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸的鐵酸錳和有機配體是6-氨基己酸的鐵酸錳在濃度為0. 59mM、1. 19mM、2. 39mM、 4. 79mM、9. 58mM時所測得T2核磁共振值和由此擬合出的核磁共振弛豫率值分別為& = 34. 78s-1。 圖11是本發明實施例1合成的表面有機配體是6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸的鐵酸錳和有機配體是6-氨基己酸的鐵酸錳在濃度為0. 59mM、1. 19mM、2. 39mM、 4. 79mM、9. 58mM下T2核磁共振成像灰度圖。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。實施例1 第一步，制備6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸稱取IOOmmol (13. Ig)的六氨基己酸和IOOmmol (14. 8g)的鄰苯二甲酸酐于IOOml 單頸燒瓶內，加空氣冷凝管在170°C加熱4小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用20g的無水硫酸鎂干燥一夜，抽濾除去無水硫酸鎂，將得到的清液旋轉蒸發，得白色固體粉末6-(1， 3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸。第二步，制備6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳與6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵分別稱量6mmol(0. 6g)的 MnCI2 4H20 與 12mmol (1. 6g)6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸，12讓ol (1. 6g)的 FeCl3 與 18mmol (4. 7g) 6-(1, 3- 二氧代異吲哚啉 _2_ 基) 己酸至單頸燒瓶中；再分別加入20ml的二氯甲烷，再滴加3ml的三乙胺，攪拌至固體完全溶解；水洗3遍，加入適量的無水MgSO4，封口干燥12小時。第三步，制備6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的Mr^e2O4納米粒子將干燥好的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳(6mmol)與6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵(12mm0l)分別用IOmL苯醚溶解，溶解后混合在一起，在120°C排除空氣，氮氣保護，快速升溫至210°C加熱2小時，再次升溫至260°C加熱1. 5小時。反應結束自然冷卻至室溫，離心得到油溶性的6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的Mr^e2O4納米粒子。其TEM圖如圖3所示。第四步，將所得到的6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的Mr^e2O4(6mmol 1.5g)溶解在IOmL 二氯甲烷中，加入10mL85%水合胼，IOmL乙醇，攪拌4小時，得到表面有機配體是6-氨基己酸的氨基功能化的水溶性Mr^e2O4納米粒子。其TEM圖如圖4所示。本實施例中合成的鐵酸錳在氨基脫保護前后的XRD圖如圖5所示，從圖上可以清楚的看到脫保護前后晶形沒有發生明顯的變化；兩者的頂圖如圖6所示，從圖上和純有機配體的對比可以看到，得到的鐵酸錳表面的有機配體和設計的思路是一致的。本實施例中合成的鐵酸錳在氨基脫保護前后在溶劑中的分散情況和在水溶液中磁性效果如圖7所示，從圖中A可以看出，其在二氯甲烷中具有較好的單分散性，從圖中B 可以看出，其在水溶液中具有較好的單分散性，從圖中C可以看出所得鐵酸錳粒子具有磁性，在外加磁場的情況下向磁場聚集。本實施例合成的表面有機配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳在25°C的磁滯回線圖和表面有機配體是6-氨基己酸的鐵酸錳在25°C的磁滯回線圖分別如圖8和圖9所示，由圖可見所得到的納米粒子表現出較好的超順磁性，飽和磁化率分別達到 28. 4emu/g和28. 6emu/g,脫氨基保護前后的飽和磁化率變化不大。本實施例合成的表面有機配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳脫保護后6-氨基己酸的鐵酸錳r2弛豫率如圖10所示，由圖可見所得到的納米粒子有很高的弛豫率，其值達到r2 = 34. 78s"1 · mT1。本實施例合成的表面有機配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的鐵酸錳脫保護后6-氨基己酸的鐵酸錳核磁共振成像效果如圖11所示，由圖示可明顯看出即使在納米粒子很低的濃度下，其成像效果依然很好。實施例2 秤取實施例1第二步制得的IOmmol 6-(1,3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸合錳前驅體，20mmol 6-(1,3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸合鐵前驅體，分別溶于40ml苯醚和 2ml油胺組成的混合液中，待完全溶解后，置于磁力攪拌加熱器上，在氮氣保護氣氛下，以梯度加熱的方式將溫度逐級地提升至140 ’穩定1小時，使溶液中的水汽完全蒸發；再將溫度提升至220 ，穩定2小時，使得兩種前驅體混合物在這個溫度下形成各自的穩定的金屬氧化物；然后將溫度提升至260 ，穩定1. 5小時，得到6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性鐵酸錳納米粒子。將得到的6- (1,3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性的Mr^e2O4納米粒子0. 6g分散于35ml 二氯甲烷、20ml乙醇和15ml水組成的混合液中，攪拌條件下加入20ml 水合胼，反應4小時，黑色Mr^e2O4納米粒子全部由下層的有機相轉移到了上層的水相；離心分離，乙醇洗滌，得到表面有機配體是6-氨基己酸的氨基功能化的水溶性Mr^e2O4納米粒子。本實施例所制得的Mr^e2O4納米粒子顯示與實施例1所制得的Mr^e2O4納米粒子相同的性狀。
上述實施例應理解為僅用于說明本發明而不用于限制本發明的保護范圍。在閱讀了本發明記載的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發明權利要求所限定的范圍。
權利要求
1.氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，包括以下步驟(1)將二價錳鹽與6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸，三價鐵鹽與6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸分別溶解于二氯甲烷或氯仿中，在三乙胺存在的條件下攪拌20 30h，得到6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅體和6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅體；所述二價錳鹽選自氯化錳、醋酸錳或硝酸錳；二價錳離子、6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 幻(1 10);所述三價鐵鹽選自氯化鐵、醋酸鐵、硝酸鐵或硫酸鐵)；三價鐵離子、6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 幻(1 10);(2)將步驟(1)所制得的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅體和6-(1， 3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅體分別溶解于溶劑中，氮氣氛或惰性氣體氛下以梯度加熱的方式將溫度逐級地提升至120°C 140°C，穩定1 2小時，使溶液中的水汽完全蒸發，再將溫度以5°C /min提升至210°C 220°C，穩定2 3小時，然后以10°C /min將溫度提升至250°C 260°C，穩定1 2小時，得到6_(1，3- 二氧代異吲哚啉_2_基)己酸配位的油溶性鐵酸錳納米粒子；所述6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅體和6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵前驅體的摩爾比為1 2;所述溶劑為油胺或苯醚，或兩者按任意比組成的混合物；(3)將步驟(1)得到的油溶性鐵酸錳納米粒子分散于溶劑中，加入脫氨基保護試劑，回流4 5個小時，脫去鄰苯二甲酸酐，得到表面配體是6-氨基己酸的氨基功能化的鐵酸錳磁性納米粒子；所述溶劑為二氯甲烷、乙醇中的一種或兩種按任意比組成的混合物與水組成的混合液，混合液中水的體積比為1/20 1/5。
2.權利要求1所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體氛為氦氣氛、氖氣氛和氬氣氛。
3.權利要求1所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述脫氨基保護劑為水合胼。
4.權利要求3所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述水合胼與氨基功能化的鐵酸錳磁性納米粒子的質量比是5 1 1 5。
5.權利要求4所述的氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述水合胼與氨基功能化的鐵酸錳磁性納米粒子的質量比是1 1 1 5。
全文摘要
本發明公開了一種氨基功能化的水溶性鐵酸錳磁性納米粒子的制備方法，該方法首先以油胺和苯醚為溶劑，高溫熱解6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合鐵，6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳，得到表面配體是6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的油溶性的磁性納米粒子，然后用水合肼脫去6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸上的鄰苯二甲酸酐，將油溶性的納米粒子轉變為氨基功能化的水溶性的納米粒子。由于這種油溶性的鐵酸錳納米粒子可以通過簡單的熱解大量制備，而氨基的去保護又很容易進行，因此可以簡單的實現氨基功能化的水溶性鐵酸錳的大規模制備。這種制備方法對設備的要求很低，所需原料價格低廉，副產物無公害。
文檔編號C01G49/00GK102442703SQ20111029862
公開日2012年5月9日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者代安濤, 安璐, 張崇琨, 楊仕平, 胡鶴, 黃國勝 申請人:上海師范大學