兩親性聚合物及其制備方法和兩親性聚合物納米顆粒及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及一種兩親性聚合物、一種兩親性聚合物 的制備方法、一種兩親性聚合物納米顆粒的制備方法、由兩親性聚合物納米顆粒的制備方 法制備得到的兩親性聚合物納米顆粒及其應用。
【背景技術】
[0002] 陽離子多肽因為其強有力的抗菌活性、抗菌譜廣、可生物降解和生物相容性好而 得到了廣泛的關注。大多數陽離子多肽能與微生物膜通過靜電相互作用在細菌表面造成細 菌細胞壁/膜的破壞。然而由于其免疫原性高、體內半衰期短和成本高，限制了陽離子多肽 的臨床應用。
[0003] ε -多聚賴氨酸是一種由白色鏈霉菌產生的天然陽離子多肽，由25-35個賴氨酸 殘基組成。ε-多聚賴氨酸對革蘭氏陽性（如金黃色葡萄球菌）和革蘭氏陰性菌（如大腸 桿菌）顯示了潛在的抗菌活性，已經被美國食品和藥物管理局（FDA)批準可作為抗菌劑添 加在各式各樣的產品中。
[0004] 然而，由于大多數臨床使用抗生素并不損傷細菌的細胞膜或細胞壁，而是通過細 胞膜和/或細胞壁滲透到細胞內來抑制蛋白質合成和DNA復制，這種方式使得細菌容易對 抗生素產生耐藥性。近年來，大量的實驗和臨床數據表明越來越多的細菌對傳統抗生素產 生耐藥性，因此需要開發新型抗菌制劑或材料來滿足臨床對抗菌制劑的需求。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是克服在單獨使用聚賴氨酸進行抗菌時由于被細菌降解而導致的 抗菌性能消失的缺陷，提供一種生物安全性高、藥效發揮迅速、藥效持續時間長、抗菌譜廣 且成本低的兩親性聚合物及兩親性聚合物納米顆粒。
[0006] 為了實現上述目的，第一方面，本發明提供了一種兩親性聚合物，該兩親性聚合物 具有式（1)所示的結構：
[0007]
[0008] 其中，m為20-100的整數，η為25-35的整數。
[0009] 第二方面，本發明提供了一種兩親性聚合物的制備方法，該方法包括：在溶劑和連 接劑的存在下，將式Α所示的聚合物與式Β所示的聚合物接觸，
[0010]
[0011] 其中，在式A所示的聚合物中，m為20-100的整數，優選為21-30的整數；在式B 所示的聚合物中，η為25-35的整數。
[0012] 第三方面，本發明提供了一種兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，該方法包括：在 乳化反應條件下，將含有式（1)所示結構的兩親性聚合物的溶液與含有穩定劑的水溶液接 觸，
[0013]
[0014] 其中，m為20-100的整數，優選為21-30的整數；η為25-35的整數。
[0015] 第四方面，本發明提供了一種通過本發明的兩親性聚合物納米顆粒的制備方法制 備得到的兩親性聚合物納米顆粒。
[0016] 第五方面，本發明提供了一種兩親性聚合物納米顆粒在制備抗菌藥物中的應用。
[0017] 本發明提供的兩親性聚合物納米顆粒能夠克服在單獨使用聚賴氨酸進行抗菌時 由于被細菌降解而導致的抗菌性能消失的缺陷，而且，本發明提供的兩親性聚合物納米顆 粒是一種生物安全性高、藥效發揮迅速、藥效持續時間長、抗菌譜廣且成本低的納米顆粒。
[0018] 另外，本發明提供的兩親性聚合物納米顆粒對細菌，特別是枯草芽孢桿菌抗菌、金 黃色葡萄球菌和大腸桿菌具有很好的抗菌活性。
[0019] 本發明的其它特征和優點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【附圖說明】
[0020] 附圖是用來提供對本發明的進一步理解，并且構成說明書的一部分，與下面的具 體實施方式一起用于解釋本發明，但并不構成對本發明的限制。在附圖中：
[0021] 圖1是本發明實施例1的式Α所示的聚合物、式Β所示的聚合物和式⑴所示的 兩親性聚合物的紅外光譜圖。
[0022] 圖2是通過透射電鏡觀察本發明實施例1的兩親性聚合物納米顆粒的形貌圖。
[0023] 圖3是通過透射電鏡觀察本發明實施例1的兩親性聚合物納米顆粒的粒徑分布 圖。
[0024] 圖4是將聚賴氨酸以濃度為10 μ g/mL的水溶液形式和大腸桿菌共培養2小時后 的透射電鏡圖。
[0025] 圖5是將本發明實施例1的兩親性聚合物納米顆粒以濃度為10 μ g/mL的水溶液 形式和大腸桿菌共培養2小時后的透射電鏡圖。
【具體實施方式】
[0026] 以下對本發明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發明，并不用于限制本發明。
[0027] 第一方面，本發明提供了一種兩親性聚合物，該兩親性聚合物具有式（1)所示的 結構：
[0028]
[0029] 其中，m可以為20-100的整數，η可以為25-35的整數。
[0030] 根據本發明所述的式（1)所示的兩親性聚合物，優選情況下，m可以為21-30的整 數，η可以為25-35的整數。
[0031] 更加優選情況下，在本發明中，所述式（1)所示的兩親性聚合物的分子量可以為 5000-20000。
[0032] 在本發明中，需要特別說明的是，所述20-100的整數是指包括20和100在內的， 且包括20-100之間的每一個整數，也就是說20-100之間的每一個整數都是本發明的技術 方案，本領域技術人員可以根據實際需要選擇m值的大小。同樣的，針對η可以為25-35的 整數以及m優選為21-30的整數也是如上類似的解釋，即η可以為25、26、27、28、29、30、31、 32、33、34和35中的任意一個整數，且m優選可以為21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中 的任意一個整數。
[0033] 第二方面，本發明還提供了一種兩親性聚合物的制備方法，該方法包括：在溶劑和 連接劑的存在下，將式A所示的聚合物與式B所示的聚合物接觸，
[0034]
[0035] 其中，在式A所示的聚合物中，m為20-100的整數，優選為21-30的整數；在式B 所示的聚合物中，η為25-35的整數。
[0036] 在本發明的所述兩親性聚合物的制備方法中，通過該方法制備得到的即為本發明 上述的式（1)所示的兩親性聚合物，因此，有關式（1)所示的兩親性聚合物的相關定義和解 釋以及保護范圍均適用于本發明的所述兩親性聚合物的方法中。
[0037] 根據本發明所述的兩親性聚合物的制備方法，其中，所述式Α所示的聚合物、式Β 所示的聚合物和連接劑的用量摩爾比可以為1-20 :1 :5-20 ;優選情況下，式A所示的聚合 物、式B所示的聚合物和連接劑的用量摩爾比為2-10 :1 :8-15。
[0038] 根據本發明所述的兩親性聚合物的制備方法，其中，所述接觸的條件包括：接觸的 溫度為〇_35°C ;優選接觸的溫度為4_25°C。
[0039] 根據本發明所述的兩親性聚合物的制備方法，其中，所述接觸的條件包括：接觸的 時間為2_48h ;優選接觸的時間為4_24h。
[0040] 在本發明所述的兩親性聚合物的制備方法中，所述連接劑可以包括1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽和/或Ν，Ν' -二環己基碳酰亞胺。
[0041] 優選情況下，在本發明所述的兩親性聚合物的制備方法中，所述溶劑選自二甲基 亞砜和/或Ν，Ν-二甲基甲酰胺。
[0042] 在本發明中，需要特別說明的是，對所述溶劑的用量沒有特別的限定，本領域技術 人員可以根據常規用量進行選擇。
[0043] 在本發明中，所述溶劑可以為二氯甲烷、二甲基亞砜、乙醇和丙酮中的至少一種。
[0044] 根據本發明所述的兩親性聚合物的制備方法，該方法還可以包括：將所述接觸后 得到的產物進行過濾除去固體雜質，并將過濾后得到的溶液在水中進行透析，然后冷凍干 燥，即可得到本發明所述的式（1)所示的兩親性聚合物的固態產品。
[0045] 第三方面，本發明提供了一種兩親性聚合物納米顆粒的制備方法，該方法包括：在 乳化反應條件下，將含有式（1)所示結構的兩親性聚合物的溶液與含有穩定劑的水溶液接 觸，
[0046]
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[0048] 在本發明的所述兩親性聚合物納米顆粒的制備方法中，所使用的式（1)所示的兩 親性聚合物的相關定義和解釋以及保護范圍均與前相同，本發明在此不再贅述。
[0049] 根據本發明所