一種兩親性高分子聚合物及其制備方法、應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及高分子材料制備領域，具體而言，涉及一種兩親性高分子聚合物及其 制備方法、應用。
【背景技術】
[0002] 兩親性高分子由于其獨特的分子，可以自行組裝形成多種形式的巨集體，如膠束、 微球，液晶、囊泡等。這些結構聚集體具有包覆藥物分子的能力，同時具有優良的膜滲透性， 在藥物載體的研究領域引起越來越多的關注。隨著結構可控聚合物合成技術的應用，極大 地豐富了兩親高分子的結構，也賦予了高分子聚集體包括靶向性、溫度、pH敏感性等多種功 能性，進一步豐富其在藥物傳遞領域的應用范圍。
[0003] 兩親性可降解高分子兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，這類分子在具有兩親 高分子自組裝特性的同時又擁有可降解高分子低生理毒性，可控速率降解的性能，因而在 生物醫學領域展現良好的前景。
[0004] 目前現有技術中，改善聚合物親水性的方法主要是采用共聚、接枝等化學改性的 方法，比如"兩親性聚乳酸嵌段共聚物的制備及性能研究，劉健等，北京化工大學學報（自然 科學版），2006,33(3)，53"，這篇文獻中是需要采用大分子引發劑的原子轉移自由基聚合反 應，要先合成大分子引發劑，而且原子轉移自由基聚合需在無水無氧環境中進行，類似的技 術還有"Cai Q，Bei J Z，wang S G.Synthesis and properties of ABA-type triblock copolymers of p〇ly(glycolide-c〇-caprolactone)(A)and poly(ethylene glycol)(B) [J].P〇lymer，2002,43:3585"W&"KorhonenH，HelminenA，SeppalaJV.Synthesisof polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups.Polymer,2001,42:7541"。"兩親性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成、表 征及膠束化行為，陳永霞等，高等學校化學學報，2013,34(4)，1014"以及"PEGylat edPLGA nanoparticles as protein carriers: synthesis preparation and biodistribution in rats.Li YP，Pei YY，Zhang XY，et al.J.Control.Release，2001，71，203"這兩篇報道 中，均需要采用親水高分子端基改性，制備具有氨基或羥基端基，并通過亞胺類化學試劑活 化聚乳酸羧基，再偶聯反應獲得。
[0005] 可見現有技術中的改性方法絕大多數采用開環聚合、陰離子聚合、原子轉移自由 基聚合以及酸酐類縮合聚合等方法合成。這些活性聚合體系一般需要在苛刻的條件下實 現，比如低溫，無氧氣，無水或反應活性物質，使得產物分子很難有良好的可反應官能基團， 催化劑還會選擇一些具有一定生理毒性的重金屬化合物，常見的比如辛酸亞錫。另外操作 步驟普遍比較復雜，反應路線長，所需化學試劑種類多用量大，操作不方便，成本高。
[0006] 有鑒于此，特提出本發明。
【發明內容】
[0007] 本發明的第一目的在于提供一種兩親性高分子聚合物的制備方法，該制備方法采 用一步法即可對聚合物分子進行改性，無需使用具有毒性的重金屬化合物作為催化劑，方 法簡單，操作方便，反應條件溫和，所用化學試劑少，成本低廉。
[0008] 本發明的第二目的在于提供一種采用上述兩親性高分子聚合物的制備方法制備 得到的兩親性高分子聚合物，該兩親性高分子聚合物具有非常低的細胞毒性、良好的生物 相容性，兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，應用范圍廣。
[0009] 本發明的第三目的在于提供一種該兩親性高分子聚合物的應用，其在制備細胞毒 性較低的納米微球方面、生物材料表面改性以及生物載藥方面的應用均有很好的應用。
[0010] 為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：
[0011] 本發明實施例提供了一種兩親性高分子聚合物的制備方法，包括如下步驟：
[0012] 將待改性聚合物基體溶解于有機溶劑中，添加親水改性材料的醇溶液，40-80°C的 條件下恒溫反應5-60min，得到聚合物溶液在水中透析后，冷凍干燥即可；
[0013] 其中，待改性聚合物基體包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羥基羧酸類聚合物、聚酯 類聚合物中的其中一種；
[0014] 親水改性材料包括聚乙二醇、聚多肽、聚乙烯亞胺、殼聚糖以及多胺類聚合物中的 其中一種。。
[0015] 現有技術中，對兩親性高分子聚合物的制備方法研究頗為廣泛，主要采用化學偶 聯以及大分子引發劑的方法進行改性合成，但是這兩種方法均存在諸多缺陷，比如反應條 件苛刻，不僅要低溫還要隔絕空氣、氧氣，另外需要采用具有一定生理毒性的重金屬化合物 作為催化劑催化反應的進行，對人類以及環境均有一定的危害。還有就是反應路線長，所需 化學試劑種類多用量大，無形之中提高了操作成本。為了解決以上出現的各種技術問題，本 發明提供了一種兩親性高分子聚合物的制備方法，只需簡單的一步法即可改性合成目的產 物，不僅方法簡單易操作，而且操作過程中所需的化學試劑種類少，也無需采用重金屬化合 物作為催化劑，綠色環保。最重要的在于，反應條件比較溫和，制備得到的兩親性高分子聚 合物具有非常低的細胞毒性、良好的生物相容性，兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，應 用范圍廣。
[0016] 在本發明中，首先需要將待改性聚合物基體溶解于有機溶劑中，這樣溶解后充分 分散有利于后續改性的順利進行，待改性聚合物基體包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羥基羧 酸類聚合物、聚酯類聚合物中的其中一種，優選聚乳酸或聚乳酸共聚物，親水改性材料包括 聚乙二醇、聚多肽、聚乙烯亞胺、殼聚糖以及多胺類聚合物中的其中一種。
[0017] 當待改性聚合物基體選擇聚乳酸或聚乳酸共聚物時，分子量上聚乳酸的重均分子 量最好小于50000,聚乳酸共聚物的重均分子量最好小于80000,這樣待改性聚合物的各方 面性能均有了質量的保證。也就相應的提高了改性后的兩親高分子聚合物的性能，因為如 果最終產物分子量過大，會影響其使用性能，作為生物載藥材料時緩釋速度比較慢，降解的 時間會拖長。
[0018] 另外，親水改性材料為聚乙烯亞胺時，則聚乳酸共聚物與聚乙烯亞胺兩者按照重 復單元乳酸與乙烯亞胺的摩爾比10-30:1的比例反應，優選20:1，聚乳酸與聚乙烯亞胺兩者 按照重復單元乳酸與乙烯亞胺的摩爾比10-30:1的比例反應，優選20:1，在這樣的原料配比 控制下，可以達到很好的的改性效果。
[0019] 反應條件的工藝參數控制上，反應溫度為40-80°C，反應時間為5-60min，優選的反 應溫度控制在50-60°C，反應時間控制在20-40min，反應溫度不能太高，否則會影響改性后 的兩親高分子聚合物的性能，反應溫度太低則達不到改善親水性的效果，同樣反應時間也 是需要控制在適宜的范圍內。
[0020] 最后，反應結束獲得聚合物溶液在水中透析，最好采用透析膜截留重均分子量在 10000以下的未反應的小分子物質后，再進行冷凍干燥，因為在反應過程中會產生小分子乳 酸或低分子聚乳酸，如果含量過大會影響產物的親水性能。
[0021] 制作得到的兩親性高分子聚合物可以進一步制作成納米微球，比如聚乳酸-聚乙 烯亞胺納米微球的制備方法主要過程為：
[0022] 將聚乳酸-聚乙烯亞胺聚合物溶解在丙酮中，然后將去離子水逐滴滴加入上述溶 液中，通過減壓去除溶劑丙酮，獲得定量濃度的聚合物粒子分散液，在不加乳化劑或分散劑 情況下，可直接獲得窄粒徑分布、粒徑約150nm左右，表面富含氨基(正電荷)的聚合物微球。
[0023] 本發明通過上述方法制得的兩親性高分子聚合物具有非常低的細胞毒性、良好的 生物相容性，兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，為低成本制備出高質量的產品提供了 可靠的途徑，具有一定的借鑒意義。所得到的兩親性高分子聚合物在制備細胞毒性較低的 納米微球方面、生物材料表面改性以及生物載藥方面具有很好的應用。
[0024] 現有技術相比，本發明的有益效果為：
[0025] (1)本發明實施例提供了兩親性高分子聚合物的一步合成方法，實現了能在溫和 條件下合成兩親高分子，比如常溫常壓，使得可降解兩親高分子的低成本產業化生產成為 了可能，值得后續借鑒應用，提供了可參考的工藝路徑；
[0026] (2)本發明的改性的合成方法無需使用具有毒性的重金屬化合物作為催化劑、方 法簡單、操作方便、反應條件溫和，所用化學試劑少，成本低廉，而且雖然步驟簡單，但是從 原料到具體工藝條件均有嚴格的要求，原料之間的摩爾比以及具體的操作溫度、操作時間 需要在適宜的范圍內，才能使得制備出的兩親性高分子聚合物具有很好的性能，本發明的 這種工藝方法尚屬首創，現有技術中沒有任何記載；
[0027] (3)本發明的一步合成兩親性高分子聚合物的方法非常值得后續借鑒，為兩親性 高分子聚合物合成領域提供了一種新的快速簡單的合成方法，關鍵成本低投資少，適于工 業化批量生產應用。
【附圖說明】
[0028] 為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，以下將對實施例或現 有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。
[0029] 圖1為本發明實施例一的PEI-PLGA和PLGA的XPS譜圖；
[0030]圖2為本發明實施例不同反應時間制備得到的PEI-PLGA溶液的表面電位圖；
[0031]圖3為本發明實施例二的PEI-PLGA粒子不同濃度的細胞毒性圖；