專利名稱：富含(s)－對映體的氟蟲腈組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含具有手性中心的殺蟲劑化合物的新穎組合物，其手性中心與鄰近的氨基和諧地配合。
雖然由于與碳原子相連的四個不同的原子或基團存在會產生手性，但其它原子，包括硫也會有手性中心。
特別是歐洲專利申請EP-A-0 295 117揭示了某些N-苯基吡唑化合物可用來防治節肢動物、植物線蟲、軟體動物和原生動物蟲害。這些化合物包括與5-位連接的任選取代的氨基N-苯基吡唑。這類取代的氨基包括被一個或兩個選自烷基或烷醇基基團取代的氨基。感興趣的化合物包括3-位處有氰基，4-位處有R-S(O)n，R選自烷基或鹵代烷基的化合物。當基團RS(O)n代表亞砜RS(O)時，所得的化合物一般是手性化合物，它是兩個對映體(也稱為對映異構體)的混合物。
在公開物中列出的化合物是如式(A)所示的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑。 該化合物商業上用來防治農業、公共衛生和動物衛生中的害蟲。
式(A)化合物，雖然不含任何手性碳原子，但由于-S(O)CF3基團是對映體的混合物。以前沒有揭示過對映體的存在。該化合物使動物口服而嘔吐。
防治動物上的節肢動物害蟲需要的化合物經口服給藥。對具有與吡唑環5-位連接的任選取代的氨基的N-苯基吡唑類化合物研究顯示，這類口服給予的嘔吐作用受下列參量的組合所影響5-位上取代基的存在與否；取代基的性質；和4-位上亞砜基團的手性。
式(A)中5-氨基上的乙酰基使毒性和嘔吐明顯增加。對狗以10mg/kg劑量給予兩種對映體引起2/3的動物嘔吐。但是，(S)對映體的致死率是100％，而(R)對映體的致死率是33％。雖然被乙酰基單取代會增加催吐活性和致死率，業已發現，在氨基上加成以甲基取代基，且乙酰基被乙氧乙酰基或四氫糠酰-2-基代替的化合物會降低催吐活性和致死率。
但是，對5-氨基處的化學改性可通過將化合物A分離成組分(R)和(S)對映體來避免。與5-乙酰氨基對映體相反(其中5-乙酰氨基化合物的(S)對映體引起100％死亡率)，5-氨基化合物的(S)對映體是具有較低催吐活性的兩種對映體中較好的。5-氨基化合物的(S)對映體也具有第二個優秀的性質。通過其使用能得到改善的長期防治。例如，以10mg/kg劑量給狗口服時，(S)對映體tj出85％的死亡率，而(R)對映體只有71％(相應于蜱只剩下15％，而不是29％)。
本發明的一個目的是提供包含對映體明顯多的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑的組合物。
本發明的另一個目的是提供對用于獸藥或農業或公共衛生一般較安全的組合物。
本發明的另一個目的是提供口服給予動物的組合物，它實際上不催吐，最好情況下約70％或更多的這樣處理的動物沒有嘔吐。
這些目的可全部或部分地為本發明所滿足。本發明提供了一種組合物，它包含(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑，其中組合物富含(S)對映體。術語“富含”表示S對映體/R對映體的重量比至少為1.05或更高。
優選的是，本發明組合物明顯地富含S對映體。“明顯地富含”一詞表示其中S/R的重量比至少約1.5或更高。
本發明的在一個方面，S/R的重量比為至少2左右或更大，優選的是至少5左右或更大，最好是至少約10或更大。
為了更清楚起見，(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑依次表示為式(B)和(C)。采用Advanced OrganicChemistry，J.March，第3版，96-97頁(Wiley Interscience，NY，1985)提出的Cahn-Ingold-Prelog系統來命名式(B)和(C)的光學構型。這類描述一般可為本技術領域人員所理解。 本發明組合物可進一步包括用于獸藥、動物健康、農業或公共衛生領域的載體。這類組合物在EP-A-0 295 117中已作了一般描述。
本發明也提供了在現場防治害蟲的方法，該方法包括將農藥有效量的本發明組合物施用于現場。
化合物A可根據EP-A-0 295 117揭示的方法來制備。
本發明的一個方面是通過柱層析或反相柱層析，用本技術領域公知的基本旋光活性(或“手性”)固定相來完全或部分分離對映體。
本發明的另一方面，通過下列方法分離對映體，該方法包括(a)使化合物(A)與化合物(EF)反應，得到式(III-A)和式(III-B)化合物(它們是新穎的，因此構成了本發明的特征)，其中E是富含對映體，如基本上對映體純的有機基團，F是與氨基反應的基團，如羧酸、羧酸酐、酰鹵或本技術領域已知的適合在反應中使用的羧酸衍生物； (b)分離式(III-A)和(III-B)化合物；和(c)除去式(III-A)和/或(III-B)化合物的基團EC(O)，分別提供了(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑和/或(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑。
步驟(a)的產品是式(III-A)和(III-B)化合物，是兩個非對映異構體，可通過使用，如本技術領域已知的柱層析或反相柱層析來分離。
當基團E包含伯胺、仲胺或叔胺時，步驟(a)的產品(式(III-A)和(III-B)化合物)是兩個非對映異構體，可通過轉化為相應的酸加成鹽，然后通過，如使用本技術領域已知的部分結晶來分離。
當基團E包括羧酸、磺酸或其它這類酸性部分時，步驟(a)的產品(式(III-A)和(III-B)化合物)是兩個非對映異構體，可通過轉化為相應的酸加成鹽，然后通過，如使用本技術領域已知的部分結晶來分離。
步驟(c)中，除去酰胺通常包括本技術領域已知的化學水解。
本發明的另一方面提供了分離的化合物(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑。
本發明的另一方面里，組合物可通過使5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺酰基吡唑氧化來優先提供(S)對映體。這類氧化方法是有機合成領域公知的。也可以使用前述的分離方法來回收氟蟲腈(fipronil)的R-對映體，并通過還原/氧化流程來產生S-對映體。
業已出乎意料地發現，(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑在動物身上防治某些節肢動物中明顯優異。另一個出乎意料的優點是(S)對映體給動物口服時減少了對動物的嘔吐作用。一般來說，催吐物質在給予后少于24小時里，進一步的是少于8小時里，更特定的是少于2小時里產生所述的嘔吐。
本發明也涉及上文所限定的獸醫組合物的制造，以用于防治牲畜身上的節肢動物寄生蟲。
本發明也涉及清潔身體健康的動物的方法，包括對動物施加上述的組合物。
清潔動物的方法不是通過治療動物身體本身來治療，因為，(a)動物處于結實健康狀態，不需要治療來校正健康缺陷；(b)清潔動物不是獸醫的行為，而是意欲清潔動物的任何人；和(c)這類清潔的目的是避免對人體和人類居住的環境的令人不愉快的情形，從而不會使動物攜帶的節肢動物侵害所述的人體。
本發明也提供了上述組合物作為活性獸藥物質的應用。
可用于本發明的組合物通常包含約0.001到99％活性組分。構成100％組合物的剩余部分是載體以及通常的各種添加劑。在說明書和權利要求書中，百分數是重量百分數。
稀釋的液體配方通常包含約0.001-20％活性組分，優選的是約0.1-3％。固體配方通常包含約10％到99％活性組分，優選的是約40-70％。
口服用組合物包含活性組分及藥學上可接受的載體或包衣，包括，如片劑、丸劑、膠囊、畜用藥水、藥用飼料、藥用飲水、藥用飲食的補充、緩釋大丸藥或其它在意在胃腸道保留的緩釋設施。這些均可摻入包含在微膠囊里或被酸不穩定或堿不穩定或其它藥學上可接受的腸包衣所包衣的活性組分。也可用于藥用食品配制、飲用水或其它被動物消耗的含本發明化合物的飼料預混物或濃縮物。
根據本發明，活性組分以0.1-500mg活性組分/kg動物體重的劑量給動物口服，優選的劑量是1-100mg/kg，更優選的是1-50mg/kg，最好是1-20mg/kg。
用活性組分防治有害生物的例子如歐洲專利申請EP-A-0 295 117所述。本發明可防治的各種宿主動物上的特定寄生蟲包括節肢動物，如螨(如中氣門亞目mesostigmatids、疥螨、癩疥螨、癢螨、恙螨)，蜱(如軟蜱和硬蜱)，虱(如虱目，食毛目)，跳蚤(如狗蚤、貓蚤、東方大鼠蚤、人體蚤)，半翅目(如，臭蟲、錐獵蝽)，吸血成蠅(如，角蠅、馬蠅、螯蠅、墨蚊、虻科、虱蠅、刺舌蠅、蚊科)，和寄生蠅蛆(fly maggots)(如狂蠅、麗蠅、普通錐蠅、牛皮蠅、羊毛蟲(fleeceworm)；蠕蟲，如線蟲(例如蟯蟲(threadworm)、肺寄生蠕蟲、鉤蟲、鞭蟲、結節蟲、胃蟲、蛔蟲、蟯蟲(pinworm)、犬惡絲蟲)，絳蟲(如tapeworm)和吸蟲(如肝吸蟲、血吸蟲)；諸如球蟲、錐體蟲、毛滴蟲、變形蟲和瘧原蟲的原生動物；諸如刺頭蟲(thorny-headed worm)的棘頭蟲(如lingulatulida)；和諸如舌形蟲(tongueworm)的舌形蟲類。本發明特別能防治的節肢動物害蟲是蚤目和蜱總科。
應當明白，術語動物表示哺乳動物，優選的是家養動物，如寵物，或形成商品(如毛皮或羊毛)的供售動物，如牛和馬；和關著的哺乳動物，如斑馬、獅子或熊。應當明白，術語寵物表示如狗或貓。
本發明的另一方面是使用化合物R-氟蟲腈作為催吐物質用于需要催吐效應的蟲害防治領域，如作為保護措施來增加使用的安全性。一般以與使用S-氟蟲腈相同的使用比率使用R-氟蟲腈(R-Fipronil)，含R-氟蟲腈的組合物與上述S-氟蟲腈揭示的組合物具有相同的形式、比率和組分；也可以調節使用比率，以形成最大的催吐效應。
下列的實施例提供了非限制性方法來實施本發明。
實施例1通過HPLC(高壓液相層析)，使用Chiralcel OD 21mm×250mm柱、粒徑為20微米作為靜止相，異辛烷異丙醇96∶6v/v的流動相來分離約120毫克1∶1重量比的S-5-氨基-3-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯基亞硫酰基吡唑和R-5-氨基-3-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯基亞硫酰基吡唑，得到各為60毫克的每個對映體。流出速率為約6毫升/分鐘。在約20分鐘后化合物C離開層析柱，在約40分鐘后化合物B離開層析柱。
從兩個樣品中除去溶劑，得到白色粉末。
化合物B的熔點是約204℃，化合物C的熔點是約201℃。
用異丙醇重結晶兩種物質，接著通過單晶X-射線衍射分析測定表明為式B和C的對映體的絕對構型。
實施例2將實施例1的化合物B和C配制成膠囊，給10個混合喂養的狗以口服20毫克化合物/kg動物的體重用藥。
在喂給化合物前1天，所有的動物以貓蚤(Ctenocephalides felis)和血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)感染。處理后1天(1 DAT)數出節肢動物數。在處理后的第8、15、22和30天，動物再用節肢動物感染，在處理后的第9、16、23和31天作測定。
在節肢動物的死亡率試驗中得到下列作用結果，單位百分數(％)
在給予化合物后5天里，用S-對映體處理的50％的狗出現嘔吐，而用R-對映體處理的90％的狗出現嘔吐。
實施例3以指定的水平重復實施例2的試驗，得到下列結果
以1mg/kg處理水平，沒有化合物使動物嘔吐。
3mg/kg的處理水平使用化合物C處理的動物的20％在2小時后出現嘔吐癥狀。
以10mg/kg處理水平，用化合物C處理的40％的動物在1小時后出現嘔吐癥狀。3小時后，20％的被處理動物顯示出嘔吐癥狀。
用任何用量的化合物B處理動物沒有嘔吐癥狀。
權利要求
1.一種組合物，包含(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑，其中組合物富含(S)對映體。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中組合物實質上富含(S)對映體。
3.根據權利要求1或2所述的組合物，其中S/R的重量比至少為約2或更大，優選的是至少約5或更大，更好的是至少約10或更大。
4.根據前述權利要求任一所述的組合物，它帶有農藥上可接受的載體。
5.根據前述權利要求任一所述的組合物，它可用作獸藥
6，根據權利要求1-4任一所述的組合物，它可用于農業。
7.根據權利要求1-4任一所述的組合物，它可用于公共衛生。
8.一種在現場處理防治蟲害的方法，該方法包括施用農藥有效量的前述權利要求任一所述的組合物。
9.根據權利要求8所述的方法，其中現場處理的是動物。
10.根據權利要求9所述的方法，其中給動物口服組合物。
11.已分離的化合物(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑。
12.一種在現場處理防治蟲害的方法，該方法包括在現場以農藥有效量施加如權利要求11所述的化合物。
13.根據權利要求12所述的方法，其中處理現場是動物。
14.根據權利要求13所述的方法，其中給動物口服化合物。
15.一種下列通式化合物 其中E是富含對映體的有機基團。
16.一種組合物，包括(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑，其中組合物富含(R)對映體。
17.一種已分離的化合物(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑。
18，一種組合物，包括(S)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑和(R)-5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞硫酰基吡唑，其中組合物實質上富含(R)對映體，結果R/S重量比至少約2或更大，優選的是至少約5或更大，最好是至少約10或更大。
全文摘要
一種組合物,包括(S)－5－氨基－3－氰基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基苯基)－4－三氟甲基亞硫酰基吡唑和(R)－5－氨基－3－氰基－1－(2,6－二氯－4－三氟甲基苯基)－4－三氟甲基亞硫酰基吡唑,其中組合物富含S－對映體。
文檔編號C07D231/44GK1351468SQ00807789
公開日2002年5月29日 申請日期2000年4月12日 優先權日1999年4月15日
發明者S·K·休伯 申請人:梅里厄爾公司