專利名稱：N－(1,1－二甲基乙基)－4－[[(5′－乙氧基－4－順－[2－(4－嗎啉代)乙氧基]－2 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I所示的具有后葉加壓素V2拮抗效應的N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5′-乙氧基-4-順-[2-(4-嗎啉代)乙氧基]-2′-氧代螺[環己烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺(SR121463)及其鹽的制備方法。
根據WO9715556，使用叔丁醇鉀，通過式II的螺/順-4-(β-嗎啉代-乙氧基)環己烷-1，3′-(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]酮與式III的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯在四氫呋喃中反應，可制得式I化合物(參見
圖1)。
考慮到所使用的溶劑(四氫呋喃)和反應溫度(-60-40℃)，上述方法在工業條件下不易進行，收率低，產物被污染，提純產物需反復結晶。
令人吃驚的是，我們發現，如果在室溫下在二甲亞砜中進行攪拌，則上述反應能以極高的收率(85-92％)進行。收集產物的操作簡單，在已有方法中是通過萃取得到產物，在本發明方法中，通過用水稀釋反應混合物沉淀出堿，并將其濾出。所得堿的純度為93-96％，由所得堿形成的鹽也相當純。
如上所述，本發明的目的是提供一種通過式II化合物與式III化合物反應制備式I化合物及其鹽的方法，所述方法包括在二甲亞砜中，在10-40℃，優選在室溫下進行反應，并用本身已知的方法將所得的式I堿轉化成其鹽。
通過下述實施例詳細說明本發明方法。
將26.7g叔丁醇鉀溶解在180ml二甲亞砜中。攪拌10分鐘后，在20-25℃，將74.9g式II化合物加入到混合物中，攪拌混合物，直至完全溶解。然后，保持溫度低于25℃，將式III化合物快速加入到混合物中。在25℃攪拌所得淺褐色懸浮液1.5小時，然后用700ml冰水分解。攪拌1小時后，濾出沉淀，并用2×500ml水進行懸浮和洗滌，充分抽吸，并用2×100ml 96％乙醇洗滌。得到117g式I化合物，分析(HPLC)95.2％。收率90.8％。
權利要求
1.一種通過式II化合物與式III化合物反應制備式I化合物及其鹽的方法，所述方法包括在二甲亞砜中，在10-40℃，優選在室溫下進行反應，并且，如果需要的話，用本身已知的方法將所得的式I堿轉化成其鹽。
全文摘要
本發明涉及一種通過式II化合物與式III化合物反應制備式I化合物及其鹽的方法，所述方法包括在二甲亞砜中，在10－40℃，優選在室溫下進行反應，并且，如果需要的話，用本身已知的方法將所得的式I堿轉化成其鹽。
文檔編號C07D209/96GK1420868SQ0081031
公開日2003年5月28日 申請日期2000年7月13日 優先權日1999年7月15日
發明者G·海加, E·克希考斯, T·埃羅斯尼塔卡科斯, C·岡克茲, J·哈拉斯茲, I·赫梅克茲, zC·瑪拉斯, L·納吉, A·桑塔尼科蘇托, P·薩洛斯, K·西蒙, T·斯佐默, G·斯茲沃伯達 申請人:薩諾費合成實驗室